何 萌，李云霄，李 宏，林昌海，王亞麗，吳立翔（重慶市腫瘤研究所臨床檢驗(yàn)中心，重慶 400030）

人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）屬逆轉(zhuǎn)錄病科慢病毒亞科，侵入人體后，可破壞人體的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體失去免疫防御和免疫監(jiān)視能力，從而引起各種機(jī)會(huì)性感染和惡性腫瘤［1］。HIV感染機(jī)體后，首先攻擊CD4＋T淋巴細(xì)胞，造成CD4＋T淋巴細(xì)胞進(jìn)行性喪失，細(xì)胞免疫監(jiān)視功能顯著降低，從而導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高。隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（t－HAART）的療效逐步提高，HIV／AIDS患者病死率有所降低，病程有所延長(zhǎng)，合并惡性腫瘤則成為此類(lèi)患者死亡的重要原因［2］?，F(xiàn)將2003年1月至2013年8月于本院確診的HIV／AIDS患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以探討HIV感染與腫瘤發(fā)生的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2003年1月至2013年8月于本院HIV抗體初篩陽(yáng)性、并經(jīng)重慶市沙坪壩區(qū)疾病預(yù)防與控制中心確認(rèn)的HIV感染者143例，其中75例合并惡性腫瘤。惡性腫瘤均經(jīng)患者臨床癥狀與體征，以及X線片、CT、鼻咽鏡、纖維結(jié)腸鏡、胃鏡、組織病理等檢查而確診。75例HIV感染合并惡性腫瘤患者中，男54例、女21例，年齡10～82歲。

1.2 方法 對(duì)143例HIV感染患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 單純HIV感染患者與合并惡性腫瘤患者年齡分布HIV感染合并惡性腫瘤患者與單純HIV感染患者年齡分布見(jiàn)表1。

表1 單純HIV感染患者與合并惡性腫瘤患者年齡分布［n（%）］

2.2 HIV感染合并惡性腫瘤患者腫瘤類(lèi)型比較 HIV感染合并惡性腫瘤患者惡性腫瘤共計(jì)17種，包括：非霍杰金淋巴瘤（NHL）19例（25.33%）、宮頸癌14例（18.67%）、顱內(nèi)腫瘤9例（12.00%）、HD 4例（5.33%）、甲狀腺癌4例（5.33%）、直腸癌5例（6.67%）、肝癌3例（4.00%）、肺癌7例（9.33%）、胰頭癌1例（1.33%）、陰莖癌1例（1.33%）、鼻癌2例（2.67%）、乳腺癌1例（1.33%）、舌癌1例（1.33%）、胃癌1例（1.33%）、子宮內(nèi)膜癌1例（1.33%）、腮腺惡性腫瘤1例（1.33%）、膽管癌1例（1.33%）。

2.3 單純HIV感染患者與合并惡性腫瘤患者免疫細(xì)胞水平比較 HIV感染合并惡性腫瘤患者CD4＋T淋巴細(xì)胞水平、CD4＋／CD8＋比值及自然殺傷（NK）細(xì)胞水平均低于單純HIV感染患者（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 單純HIV感染患者與合并惡性腫瘤患者免疫細(xì)胞水平比較（）

表2 單純HIV感染患者與合并惡性腫瘤患者免疫細(xì)胞水平比較（）

患者類(lèi)型 n CD4＋T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×106／L）CD4＋／CD8＋比值NK細(xì)胞計(jì)數(shù)（×106／L）75 52.3±10.38 0.195±0.026 59.8±8.03單純HIV感染合并惡性腫瘤68 225 .4±81.32 0.499±0.380 189 .7±63.20

3 討 論

HIV感染患者極易合并惡性腫瘤，而這可能與HIV感染導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)［3－4］。HIV感染患者繼發(fā)惡性腫瘤可能涉及啟動(dòng)、促進(jìn)、轉(zhuǎn)化三個(gè)過(guò)程。許多因素可以通過(guò)干擾免疫系統(tǒng)及免疫器官而啟動(dòng)惡性腫瘤的發(fā)生過(guò)程。病毒感染后，可通過(guò)免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)細(xì)胞因子（或激素）的產(chǎn)生，促進(jìn)靶細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞、B細(xì)胞或上皮細(xì)胞）的增殖，進(jìn)而啟動(dòng)惡性腫瘤的發(fā)生。最終，染色體斷裂則導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化及自主生長(zhǎng)。有些情況下，病毒本身也可能是直接轉(zhuǎn)化因子，對(duì)腫瘤的發(fā)生有促進(jìn)作用［5］。HIV感染導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的機(jī)制，可能是由于HIV感染患者處于免疫抑制狀態(tài)，阻止了正常的免疫監(jiān)視功能和對(duì)病毒復(fù)制或轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制能力。某些細(xì)胞因子的異常高水平分泌可導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生，也說(shuō)明免疫系統(tǒng)功能紊亂與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。此類(lèi)細(xì)胞因子可能由免疫系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的超應(yīng)答細(xì)胞所產(chǎn)生，能夠誘發(fā)細(xì)胞增殖，也可能導(dǎo)致病毒活化。HIV感染繼發(fā)惡性腫瘤也有可能源于免疫系統(tǒng)的抑制或增強(qiáng)。與機(jī)會(huì)性感染一樣，HIV感染所誘發(fā)的腫瘤通常伴隨著免疫系統(tǒng)功能的紊亂。而且，HIV感染繼發(fā)的腫瘤組織比非HIV感染患者體內(nèi)的腫瘤組織具有更強(qiáng)的侵襲性，因而，免疫應(yīng)答對(duì)于抑制腫瘤進(jìn)展十分必要［6］。

本研究分析了HIV感染合并惡性腫瘤患者和單純HIV感染患者年齡，發(fā)現(xiàn)HIV感染合并惡性腫瘤患者以50歲以上的人群為主，年齡明顯大于單純HIV感染患者。由此可見(jiàn)，隨著HIV感染患者生存期的延長(zhǎng)，惡性腫瘤發(fā)病率呈增加的趨勢(shì)。因此，可以認(rèn)為與機(jī)會(huì)性感染相比，AIDS合并腫瘤的發(fā)生率，具有更強(qiáng)的隨患者年齡增長(zhǎng)而升高的趨勢(shì)［7］。

本研究結(jié)果顯示，HIV感染合并惡性腫瘤中，以NHL最為多見(jiàn)，占25.33%；其次是宮頸癌，占18.67%。在HIV感染患者中，卡氏肉瘤、NHL及宮頸癌的發(fā)生率均較高［8］。NHL為AIDS相關(guān)惡性腫瘤中的一種，本質(zhì)上為免疫細(xì)胞的惡變，與AIDS具有共同的發(fā)病基礎(chǔ)，即免疫功能缺陷，且兩者也有相似的非特異性的臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、體質(zhì)量減輕等。加之AIDS的臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，而且在其治療過(guò)程中可能導(dǎo)致非HIV感染所致繼發(fā)性免疫缺陷，進(jìn)一步加快了NHL的進(jìn)程［9］。

非AIDS相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)生除了與前文所提到的HIV感染導(dǎo)致免疫功能紊亂，免疫抵抗力和免疫監(jiān)視能力降低有關(guān)外，可能也與其他因素有關(guān)，例如細(xì)胞基因組不穩(wěn)定而導(dǎo)致基因突變［10］、宮頸癌與人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染有關(guān)［8］、吸煙而引發(fā)的肺癌［11］、多次 HPV感染導(dǎo)致陰莖癌等［12］。

HIV侵入人體后，首先與CD4＋T淋巴細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞后進(jìn)行復(fù)制，部分病毒染色體整合于細(xì)胞染色體DNA中成為潛伏型，從而導(dǎo)致CD4＋T淋巴細(xì)胞數(shù)量的明顯減少和CD4＋／CD8＋比值的降低［13］。本研究結(jié)果顯示，HIV感染合并惡性腫瘤患者CD4＋T淋巴細(xì)胞數(shù)量和CD4＋／CD8＋比值均明顯低于單純HIV感染患者（P＜0.05），說(shuō)明CD4＋T淋巴細(xì)胞減少與HIV感染患者繼發(fā)惡性腫瘤關(guān)系密切。有研究表明，外周血CD4＋T淋巴細(xì)胞水平超過(guò)500×106／L的患者，非AIDS相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)生率較CD4＋T淋巴細(xì)胞水平小于50×106／L的患者升高10倍［14］。

NK細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞之一，其殺傷作用既不依賴于特異性抗體，也不需要抗原的預(yù)刺激，是免疫防御的第一道防線，在抗病毒、抗腫瘤方面起著重要的作用［15］。NK細(xì)胞可通過(guò)以下兩種途徑發(fā)揮作用：（1）與靶細(xì)胞直接結(jié)合或者通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)發(fā)揮細(xì)胞殺傷功能；（2）通過(guò)分泌干擾素γ（IFN－γ）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素2（IL－2）等細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能［16］。本研究結(jié)果顯示，HIV感染合并惡性腫瘤患者NK細(xì)胞水平明顯低于單純HIV感染患者（P＜0.05）。HIV可以感染并潛伏于NK細(xì)胞，并直接導(dǎo)致細(xì)胞死亡，嚴(yán)重影響機(jī)體免疫監(jiān)視功能，進(jìn)而導(dǎo)致某些細(xì)胞惡性增殖，增加惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［17－18］。

HIV感染合并惡性腫瘤屬于AIDS的晚期階段，二者具有相同的發(fā)病基礎(chǔ)和某些相似的臨床表現(xiàn)，但治療方案確有所不同，因此對(duì)疾病的臨床診治造成了一定的難度［19］。本研究結(jié)果證實(shí)，年齡和免疫功能紊亂均增加了HIV感染患者繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。因此，如果對(duì)年齡超過(guò)50歲、存在免疫功能紊亂的HIV感染患者盡早進(jìn)行干預(yù)，逆轉(zhuǎn)HIV造成的免疫功能紊亂，保護(hù)和重建免疫功能，清除病毒及各種致病微生物，能有效延長(zhǎng)患者的生命，提高其生活質(zhì)量。

［1］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部，聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署，世界衛(wèi)生組織.2011年中國(guó)艾滋病評(píng)估報(bào)告［EB／OL］.2011－12－20［2014－04－13］，http：／／www.moh.gov.cn／cmsresources／mohyzs／cmsrsdocument／doc13944.pdf.

［2］Bonnet F，Lewden C，May T，et al.Malignancy－related causes of death in human immunodeficiency virus－infected patients in the era of high active antiretroviral therapy［J］.Cancer，2004，101（2）：317－324.

［3］Allardice GM，Hole DJ，Brewster DH，et al.Incidence of malignant neoplasms among HIV－infected persons in Scotland［J］.Br J Cancer，2003，89（3）：505－507.

［4］Cottrill CP，Bottomley DM，Phillips RH，et al.Cancer and HIV infection［J］.Clin Oncol（R Coll Radiol），1997，9（6）：365－380.

［5］Robertson P，Seadden DT.Immune reconstitution in HIV injection and its relationship to cancer［J］.Hematol Oncol Clin North Am，2003，14（17）：703－716.

［6］Karl W，Ryan T，Jacqueline CD，et al.Cutaneous malignancy and human immunodeficiency virus disease［J］.J Am Acad Dermatol，2006，24（51）：189－206.

［7］Cockerell CJ.Mucocutaneous neoplasms in patients with human immunodeficiency virus infection［J］.Semin Diagn Pathol，1996，13（1）：19－39.

［8］Baillargeon J，Pollock BH，Leach CT，et al.The neoplasms and HIV infection in the correctional setting［J］.Int J STD AIDS，2004，15（5）：348－351.

［9］Bonnet F，Morlat P.Cancer and HIV infection：any association［J］.Rev Med Interne，2006，27（3）：227－229.

［10］Fristh M，Robert J，Eric A，et al.Association of cancer with AIDS－related immnosuppression in adults［J］.JAMA，2001，285（13）：1736－1740.

［11］Mani D，Haigentz M Jr，Aboulafia DM，et al.Lung cancer in HIV Infection［J］.Clin Lung Cancer，2012，13（1）：6－13.

［12］Stebbing J，Duru O，Bower M.Non－AIDS－defining cancers［J］.Curr Opin Infect Dis，2009，22（1）：7－10.

［13］Lau B，Gange SJ，Phair JP，et al.Use of total lymphocyte count and hemoglobin concentration for monitoring progression of HIV infection［J］.J Acquir Immune Defic Syndr，2005，39（5）：620－625.

［14］Clifford GM，F(xiàn)ranceschi S.Cancer risk in HIV－infected persons：influence of CD4（＋）count［J］.Future Oncol，2009，5（5）：669－678.

［15］Papamiehail M，Perez SA，Gritzapis AD，et al.Natural killer lymphocytes：biology，development，and function［J］.Cancer Immunol Immunother，2004，53（3）：176－186.

［16］Oliva A，Kinter AL，Vaccarezza M，et al.Natural killer cells from human immunodeficiency virus（HIV）－infected individuals are an important source of CC－chemokines and suppress HIV－1entry and replication in vitro［J］.Clin Invest，1998，102（1）：223－225.

［17］Valentin A，Rosati M，Patenaude DJ，et al.Persistent HIV－1 infection of natural killer cells in patients receiving highly active antiretroviral therapy［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2002，99（10）：7015－7020.

［18］Chehimi J，Bandyopadhyay S，Prakash K，et al.In vitro infection of natural killer cells with different human immunodeficiency virus type 1isolates［J］.Virol，1991，65（4）：1812－1822.

［19］劉明恒，陳旭.艾滋病相關(guān)性惡性腫瘤8例臨床特點(diǎn)分析［J］.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2008，15（3）：930－931.