施海風(fēng)，黃龍江

（青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島266042）

二氮雜螺[5，5］十一烷衍生物具有諸如神經(jīng)激肽拮抗劑[1］、食欲肽受體拮抗劑[2－3］等多方面的生物作用。其中的1－氧－4，9－二氮雜螺[5，5］十一烷類化合物對(duì)毒蕈堿M3受體具有拮抗作用[4］，近些年在藥物化學(xué)領(lǐng)域引起了極大關(guān)注，由于其母核結(jié)構(gòu)上存在著可以衍生的2個(gè)氨基基團(tuán)，所以以其為母核的化合物庫(kù)的設(shè)計(jì)與合成具有重要意義。有關(guān)9－Boc－1－氧－4，9－二氮雜螺[5，5］十一烷（化合物Ⅵ）的合成，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了一條非常類似的合成路線[5－7］（圖1）。該路線中化合物Ⅱ的制備需要用到無(wú)水DMSO和氫化鈉，反應(yīng)條件較苛刻且DMSO在反應(yīng)過(guò)程中生成的二甲硫醚具有強(qiáng)烈的臭味；由化合物Ⅱ制備化合物Ⅲ時(shí)，使用氨的甲醇溶液對(duì)環(huán)氧乙烷進(jìn)行開(kāi)環(huán)，需要高溫高壓，反應(yīng)過(guò)程中氨氣易發(fā)生泄漏，具有一定的危險(xiǎn)性。針對(duì)以上不足，作者對(duì)其中化合物Ⅲ的合成路線進(jìn)行了改進(jìn)（圖2）。仍然采用哌啶酮為原料，先和硝基甲烷發(fā)生親核加成反應(yīng)，再經(jīng)氫化還原得化合物Ⅲ，化合物Ⅲ與氯乙酰氯反應(yīng)后環(huán)化得化合物Ⅴ，化合物Ⅴ經(jīng)硼烷還原后得目標(biāo)產(chǎn)物Ⅵ。改進(jìn)后的路線反應(yīng)條件溫和、操作方便、收率高且無(wú)廢物排放，為以其為母核化合物庫(kù)的設(shè)計(jì)、合成以及活性研究奠定了基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

N－Boc－4－哌啶酮、硝基甲烷、氯乙酰氯、65%氫化

圖1 文獻(xiàn)報(bào)道的9－Boc－1－氧－4，9－二氮雜螺[5，5］十一烷合成路線Fig.1 The synthetic route of 9－Boc－1－oxo－4，9－diazaspiro[5，5］undecane reported in literatures

圖2 改進(jìn)的化合物Ⅲ合成路線Fig.2 The improved synthetic route of compoundⅢ

鈉、硼烷、甲醇鈉、醋酸、甲醇、乙酸乙酯、石油醚、四氫呋喃（無(wú)水THF）、二氯甲烷，除特殊說(shuō)明外，所用試劑均為化學(xué)純。

YP－3002型電子天平，上海越平科學(xué)儀器有限公司；RE－2000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；ZF－20C型暗箱式紫外分析儀，上海寶山顧村電光儀器廠；SHB－Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司；Bruker 500MHz型核磁共振儀，德國(guó)布魯克公司。

1.2 方法

1.2.1 化合物Ⅶ的合成

在2L的三口圓底燒瓶中加入100g（0.5mol）NBoc－4－哌啶酮、36.6g（0.6mol）硝基甲烷和1L甲醇，混合均勻后冷卻至0℃，緩慢滴加含有32.4g（0.6 mol）甲醇鈉的甲醇溶液200mL，維持溫度不超過(guò)5℃，滴加完畢后，升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。TLC檢測(cè)原料完全消失，加入57mL（0.6mol）醋酸，旋蒸除去溶劑，加入500mL二氯甲烷和200mL水，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷再次萃?。?00mL）；合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液旋干，得淺黃色固體，用石油醚洗滌后得化合物Ⅶ105g，收率80.5%。

1.2.2 化合物Ⅲ的合成

在1L的圓底燒瓶中加入50g（0.19mol）化合物Ⅶ、5g Pd／C、5mL冰醋酸和400mL甲醇，混合后在常溫常壓下氫化24h。TLC檢測(cè)原料完全消失，蒸干溶劑，加入氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH值大于12，二氯甲烷萃取（300mL×2）；合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干后用石油醚洗滌，得白色固體即化合物Ⅲ39.8g，收率90%。

1.2.3 化合物Ⅴ的合成

在500mL圓底燒瓶中加入30g（0.13mol）化合物Ⅲ、300mL乙酸乙酯、300mL水以及27g（0.2 mol）碳酸鉀，攪拌均勻并冷卻至0℃，劇烈攪拌下滴加氯乙酰氯12mL（0.15mol），滴加過(guò)程中保持溫度為0℃，滴加完畢后，在0℃下繼續(xù)劇烈攪拌0.5h。TLC檢測(cè)原料完全消失，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯再次萃??；合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，加入300mL石油醚，析出白色固體即化合物Ⅳ35g，收率87.5%。

在500mL圓底燒瓶中，加入250mL無(wú)水THF、7.2g（0.19mol）65%氫化鈉，將所得懸浮液加熱至回流，并在該回流溫度下滴加30g（0.1mol）化合物Ⅳ的THF溶液，滴加完畢后，繼續(xù)回流30min。TLC檢測(cè)原料完全消失，冷卻至室溫，將反應(yīng)溶液緩慢倒入攪拌的乙酸乙酯和冰水的混合溶液中，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯再次萃??；合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸去溶劑，加入乙醚，析出大量固體，得化合物Ⅴ22.5g，收率83.3%。

1.2.4 化合物Ⅵ的合成

在干燥的圓底燒瓶中加入20g（0.074mol）化合物Ⅴ和200mL干燥的THF，冷卻至0℃，滴加1mol·L－1硼烷的THF溶液140mL，滴加完畢后，緩慢升溫至回流溫度下反應(yīng)12h。TLC檢測(cè)原料完全消失，將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢滴加甲醇分解過(guò)量的硼烷后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，加入乙醇回流過(guò)夜分解所形成的硼烷絡(luò)合物，再蒸去溶劑，柱層析分離得白色固體即化合物Ⅵ18g，收率95%，總收率50%。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體及目標(biāo)化合物的表征

化合 物 Ⅶ，1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：4.43（s，2H），3.93（m，2H），3.19（m，2H），1.66（m，2H），1.58（m，2H），1.49（s，9H）。

化合 物 Ⅲ，1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：3.81（s，2H），3.39（m，2H），3.32（m，2H），2.62（s，2H），1.52（m，2H），1.42（s，9H），1.41（m，2H）。

化合 物 Ⅴ，1HNMR（500MHz，DMSO－d6），δ：7.95（s，1H），3.97（s，2H），3.72～3.62（m，2H），3.10（d，2H），3.05～2.93（m，2H），1.77～1.69（m，2H），1.53～1.43（m，2H），1.40（s，9H）。

化合 物 Ⅵ，1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：3.72（s，2H），3.68～3.64（m，2H），3.14（t，J＝20Hz，2H），2.87～2.81（m，2H），2.68（s，2H），1.97～1.88（m，2H），1.46（s，9H），1.44～1.36（m，2H）。

2.2 化合物Ⅲ合成方法的選擇

用Raney鎳作還原劑時(shí)，反應(yīng)收率低；采用Pd／C氫化時(shí)，操作容易且收率高。因此，最終選擇以Pd／C作催化劑，以甲醇和醋酸為混合溶劑進(jìn)行硝基的氫化還原。

2.3 化合物Ⅴ合成過(guò)程中關(guān)環(huán)條件的選擇

由化合物Ⅳ制備化合物Ⅴ的過(guò)程中，所涉及的反應(yīng)是分子內(nèi)的Williamson醚化反應(yīng)，反應(yīng)中可能會(huì)有分子間的醚化、酰胺氮上的烷基化等副反應(yīng)發(fā)生。為避免這些副反應(yīng)的發(fā)生，反應(yīng)物的濃度要盡可能地小，因此操作時(shí)采用向懸浮有氫化鈉且處于回流溫度下的四氫呋喃溶液中滴加化合物Ⅳ的四氫呋喃溶液，這樣可很大程度地減少副反應(yīng)的發(fā)生，從而提高環(huán)化產(chǎn)率。

3 結(jié)論

以N－Boc－4－哌啶酮為原料，經(jīng)親核加成、氫化還原、氯乙?；?、環(huán)化及還原等反應(yīng)合成了目標(biāo)產(chǎn)物9－Boc－1－氧－4，9－二氮雜螺[5，5］十一烷，并對(duì)其中影響收率的關(guān)鍵步驟進(jìn)行了優(yōu)化，優(yōu)化后的合成路線反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率高，總收率達(dá)50%。

[1]詹森斯 F E，庫(kù)帕S，龐塞勒特 A P，等.取代的氧雜－二氮雜螺－[5，5］十一烷酮衍生物及其作為神經(jīng)激肽拮抗劑的應(yīng)用：中國(guó)，1005843[P］.2010－01－27.

[2]CLAREMON D A，LIVERTON N，BALDWIN J.Fibrinogen receptor antagonists：US，5451578[P］.1995－09－19.

[3]HARRISON T，SPAREY T J，TEALL M R.Triazolo－pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors：US，6291460[P］.2001－09－18.

[4]STOCKS M J，ALCARAZ L，BAILEY A，et al.The discovery of new spirocyclic muscarinic M3antagonists[J］.Biological ＆ Medicinal Chemistry Letters，2010，20（24）：7458－7461.

[5]CONNORS R V，DAI K，EKSTEROWICZ J，et al.Fused pyridine pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors：WO，2009085185[P］.2009－07－09.

[6]CLARK R D.9－（1，4－Benzodioxan－2－ylalkyl and hydroxyalkyl）－1－oxa－4，9－diazaspiro[5.5］undecan－3－ones：US，4353901[P］.1982－10－12.

[7]ALCARAZ，LILIAN.Preparation of spirocyclic amide derivatives as muscarinic receptor antagonists andβ－adrenoceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders：WO，2009098448[P］.2009－08－13.