韓晶晶+高鴻云

摘 要 心境穩(wěn)定劑在兒童和青少年心理和行為障礙治療中的應(yīng)用廣泛，適用于治療雙相情感障礙、破壞性行為障礙和注意力缺陷-多動(dòng)障礙等行為障礙患者出現(xiàn)的沖動(dòng)和攻擊行為以及情緒不穩(wěn)定和易激惹等表現(xiàn)，同時(shí)對(duì)發(fā)育遲緩兒童如精神發(fā)育遲滯和孤獨(dú)癥等患者出現(xiàn)的傷害他人或自傷行為治療也有效果。在經(jīng)典的心境穩(wěn)定劑中，鋰鹽是唯一獲準(zhǔn)可一線用于兒童和青少年雙相情感障礙患者躁狂發(fā)作和維持治療的藥物，而丙戊酸鹽、卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪在治療兒童攻擊性或破壞性行為中也有一定的臨床應(yīng)用。選用心境穩(wěn)定劑治療兒童精神障礙時(shí)應(yīng)考慮藥物的療效證據(jù)、安全性和不良反應(yīng)以及患者的靶癥狀、疾病史、用藥史和家族史等，以確保兒童用藥安全、有效。

關(guān)鍵詞 心境穩(wěn)定劑 精神障礙 兒童

中圖分類號(hào)：R971.4； R749.94 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）19-0005-05

The application of mood stabilizers in childrens mental disorders

HAN Jingjing*， GAO Hongyun**

（Department of Psychology， Childrens Hospital， Fudan University， Shanghai 201102， China）

ABSTRACT Mood stabilizers have been widely used in psychological and behavioral disorders in children and adolescents， including bipolar disorder， disruptive behavior disorders， attention deficit hyperactivity disorder and other behavioral disorders that appear in aggressive behavior， and emotional instability， irritability and other symptoms and they can be applied in the treatment of the delay of development such as mental retardation， and autism appeared to harm others or have the self-injurious behavior in children. Among classic mood stabilizers， lithium is the only approved first-line therapy for the treatment of manic episodes and maintenance in children and adolescents with bipolar disorder， and valproate and carbamazepine， oxcarbazepine and lamotrigine can also be applied in the certain treatment of children with aggressive or disruptive behavior. The evidence of drug efficacy， safety and adverse reactions， target symptoms， disease， medication and even family history should be considered when a mood stabilizer is going to use so as to ensure the safe and effective medication in children and adolescents.

KEY WORDS mood stabilizers； mental disorders； children

心境穩(wěn)定劑是幾類具有相同治療作用的藥物的統(tǒng)稱，能夠抗躁狂發(fā)作、抗抑郁發(fā)作、預(yù)防自殺和穩(wěn)定情緒，包括以鋰鹽、丙戊酸鹽和卡馬西平等抗驚厥藥物為代表的傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑，同時(shí)第二代抗精神病藥物如奧氮平、喹硫平和利培酮等也因具有不同程度的抗躁狂發(fā)作、抗抑郁發(fā)作和穩(wěn)定心境的作用而被認(rèn)為是新一代的心境穩(wěn)定劑。盡管心境穩(wěn)定劑這一術(shù)語已在精神科領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，但對(duì)其標(biāo)準(zhǔn)定義迄今尚未達(dá)成一致共識(shí)[1]。就臨床應(yīng)用角度而言，理想的心境穩(wěn)定劑應(yīng)對(duì)急性躁狂和抑郁發(fā)作都有效且具有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，這才可成為治療成人雙相情感障礙患者的一線用藥[2]。而對(duì)兒童和青少年這一特殊患者人群，因各種精神障礙之間存在著很高的共患現(xiàn)象，故心境穩(wěn)定劑的應(yīng)用并不限于雙相情感障礙，還包括兒童和青少年時(shí)期常見的行為障礙如破壞性行為障礙（disruptive behavior disorder， DBD）和注意力缺陷-多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder， ADHD）患者的沖動(dòng)、攻擊和破壞行為以及情緒不穩(wěn)定或易激惹等表現(xiàn)，精神發(fā)育遲緩（mental retardation， MR）和孤獨(dú)譜系障礙（autism spectrum disorder， ASD）等發(fā)育障礙患者伴有傷害他人或自傷行為時(shí)也可使用心境穩(wěn)定劑治療[3]。本文就鋰鹽、丙戊酸鹽和卡馬西平等傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑在治療兒童精神障礙中的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)等作一概要介紹。

鋰鹽

作用機(jī)制

鋰鹽最早在20世紀(jì)中葉由澳大利亞醫(yī)生Jone Cade發(fā)現(xiàn)并率先用于治療躁狂發(fā)作[4]，之后經(jīng)大量對(duì)成人患者進(jìn)行的臨床研究，包括前瞻性的安慰劑對(duì)照的雙盲研究和開放性研究等，都證實(shí)了鋰鹽治療急性躁狂發(fā)作以及雙相情感障礙維持期的有效性[5-7]。令人欣喜的是，也有不少以兒童和青少年患者為對(duì)象的研究得出了相似結(jié)論[8-9]。臨床前研究表明，鋰離子可作用于神經(jīng)和肌肉細(xì)胞中的鈉通道，由此抑制神經(jīng)突觸前的去甲腎上腺素（norepinephrine， NE）的釋放。臨床研究還提示，鋰鹽發(fā)揮作用與5-羥色胺系統(tǒng)和NE能有關(guān)。鋰鹽的抗躁狂作用機(jī)制尚未完全了解，但這并不妨礙其之臨床應(yīng)用[9]。

臨床應(yīng)用

美國(guó)FDA已批準(zhǔn)碳酸鋰可用于12歲以上青少年雙相情感障礙躁狂發(fā)作急性期以及維持治療[10]，美國(guó)兒童和青少年精神病學(xué)學(xué)會(huì)（American Academy of Child and Adolescent Psychiatry， AACAP）在其發(fā)表的雙相情感障礙治療指南中也推薦鋰鹽為躁狂發(fā)作和維持治療的一線用藥[11]。需注意的是，鋰鹽在臨床上亦常用于雙相情感障礙抑郁發(fā)作相的治療，但療效不如丙戊酸鹽和卡馬西平等。

鋰鹽在治療雙相情感障礙時(shí)可單藥使用，也可再聯(lián)用其他心境穩(wěn)定劑或抗精神病藥物。兒童期即發(fā)病的雙相情感障礙與典型的成人雙相情感障礙不同，其表現(xiàn)常不典型、不穩(wěn)定和不規(guī)則，多伴有行為問題如多動(dòng)、注意力不集中或好冒險(xiǎn)等，也常伴有一些精神病性表現(xiàn)，病程常表現(xiàn)為慢性非發(fā)作性、快速循環(huán)或混合性躁狂發(fā)作，故首選聯(lián)合用藥治療。在一項(xiàng)受美國(guó)FDA資助的名為“低齡躁狂治療”（Treatment of Early Age Mania）的多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究中，兒童和青少年患者分別接受鋰鹽、丙戊酸鹽或利培酮治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這3種藥物控制躁狂發(fā)作的療效無明顯差異，但鋰鹽治療組的停藥率較高，而利培酮治療組的不良反應(yīng)最多[12]。

除具有穩(wěn)定情緒的作用外，臨床研究也發(fā)現(xiàn)碳酸鋰可能還有預(yù)防自殺的作用。一項(xiàng)薈萃分析顯示，鋰鹽可能是預(yù)防自殺最有效的心境穩(wěn)定劑[13]，能有效控制各種兒童和青少年發(fā)育障礙患者出現(xiàn)的易激惹、攻擊行為和自傷行為。當(dāng)使用其他藥物治療療效不顯著時(shí)，碳酸鋰也可用于難治性抑郁和神經(jīng)性厭食治療[14]。

用藥方法和不良反應(yīng)

鋰鹽治療躁狂發(fā)作的血藥濃度應(yīng)個(gè)體化。由于鋰鹽的治療劑量和中毒劑量非常接近，治療窗狹窄、不良反應(yīng)較多，用藥時(shí)應(yīng)從小劑量開始、逐漸加量，直至達(dá)到理想的治療療效?；颊咴谑褂娩圎}前需接受血細(xì)胞計(jì)數(shù)、甲狀腺功能、尿常規(guī)、腎功能、血清鈣水平和心功能測(cè)評(píng)，育齡婦女還須進(jìn)行妊娠試驗(yàn)測(cè)定，懷孕者禁用鋰鹽。用藥過程中必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鋰濃度，即使在血鋰濃度穩(wěn)定后仍需定期監(jiān)測(cè)血、尿常規(guī)和腎、甲狀腺功能等。有關(guān)鋰鹽在兒童和青少年患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)非常少，但目前發(fā)現(xiàn)鋰鹽的清除率不會(huì)隨年齡、性別或肌酐清除率等改變，故實(shí)際用藥劑量主要參考成人患者用藥劑量，急性期治療的血鋰濃度控制在0.6 ～ 1.2 mmol/L，維持期治療的血鋰濃度控制在0.4 ～ 0.8 mmol/L[10-11]。

鋰鹽的不良反應(yīng)主要有口干、煩渴、胃腸道反應(yīng)、手顫、視物模糊、腱反射亢進(jìn)、甲狀腺功能減退和腎功能減退等，其中在兒童患者中的頭痛和腹痛等的發(fā)生率較高。當(dāng)血鋰濃度>1.5 mmol/L時(shí)，患者可能出現(xiàn)中毒癥狀，上述不良反應(yīng)會(huì)加重，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)意識(shí)模糊、共濟(jì)失調(diào)、驚厥、昏迷和休克等。因此，在臨床上使用鋰鹽時(shí)需注意用藥的個(gè)體化并予于嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)有中毒癥狀就應(yīng)立即停藥。

丙戊酸鹽

作用機(jī)制

丙戊酸鹽是傳統(tǒng)抗驚厥藥物，1963年由法國(guó)醫(yī)生Meunier及其同事首先用于治療癲癇患者。丙戊酸鹽包括丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、雙丙戊酸鈉、雙丙戊酸鎂和丙戊酰胺等，以丙戊酸鈉的耐受性最好，臨床應(yīng)用也最廣泛。與鋰鹽相似，丙戊酸鹽穩(wěn)定心境的作用機(jī)制亦未完全為人了解，目前認(rèn)為可能包括以下兩條途徑：一是作用于γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid， GABA）能通路，增加GABA對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用；另一可能是作用于N-甲基-D-天冬氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺和NE等。

臨床應(yīng)用

1995年美國(guó)FDA批準(zhǔn)丙戊酸鹽為成人雙相情感障礙患者的一線治療藥物，可用于治療急性躁狂發(fā)作、特別是快速循環(huán)型及混合型發(fā)作，也可用于預(yù)防雙相情感障礙復(fù)發(fā)。但對(duì)兒童和青少年人群，丙戊酸鹽僅獲得了治療癲癇的適應(yīng)證而未被批準(zhǔn)可用于雙相情感障礙治療。不過，AACAP在其2007年發(fā)表的雙相情感障礙治療指南中卻建議，兒童和青少年患者可使用已獲得了成人適應(yīng)證的藥物治療。此外，與鋰鹽相比，丙戊酸鹽的安全性更高，來自臨床研究的療效證據(jù)也更充分。因此，丙戊酸鹽也廣泛用于兒童和青少年雙相情感障礙以及破壞性和攻擊性行為等治療[10-11]。

除用于治療急性躁狂發(fā)作外，丙戊酸鹽還用于雙相情感障礙抑郁發(fā)作、混合型發(fā)作以及維持治療，其療效已得到一些開放性研究的支持，同時(shí)也有丙戊酸鹽、卡馬西平和鋰鹽的對(duì)照研究顯示丙戊酸鹽治療雙相情感障礙的臨床應(yīng)答率最高（丙戊酸鈉治療組為58%，鋰鹽治療組和卡馬西平治療組均為38%）[15]。另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月的雙相情感障礙維持治療研究顯示，丙戊酸鹽治療快速循環(huán)型患者的應(yīng)答率高達(dá)61%[16]。該研究還顯示，當(dāng)單用鋰鹽或丙戊酸鹽治療療效不佳時(shí)，也可聯(lián)合使用這兩個(gè)藥物[16]。

對(duì)兒童DBD患者表現(xiàn)出的沖動(dòng)、易激惹和攻擊行為，使用丙戊酸鹽治療也能有效控制[17]。一些研究還顯示，丙戊酸鹽治療對(duì)減少人格障礙患者的沖動(dòng)和攻擊行為也有效。當(dāng)各種兒童和青少年精神障礙患者共患癲癇如MR、ASD患者伴有癲癇或者腦電波出現(xiàn)棘波、尖波等提示有異常放電活動(dòng)時(shí)，也常常需要再聯(lián)合使用丙戊酸鹽等抗驚厥藥物治療。

用藥方法和不良反應(yīng)

丙戊酸鹽為口服制劑，服藥后被迅速和完全吸收，主要經(jīng)肝臟代謝，清除率受年齡的影響，其中在<10歲兒童中的清除率較在成人中高約50%。丙戊酸鹽治療雙相情感障礙的有效血藥濃度為50 ～ 100 μg/L，臨床用藥時(shí)也需進(jìn)行滴定。丙戊酸鹽有短效和長(zhǎng)效制劑之分，長(zhǎng)效制劑因可提高患者的依從性、減少藥物快速釋出導(dǎo)致的不良反應(yīng)，故更受臨床歡迎。患者用藥前應(yīng)接受肝功能、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查和妊娠試驗(yàn)測(cè)定，用藥期間也需予于定期隨訪血藥濃度以及肝臟和血液學(xué)指標(biāo)[10-11]。

丙戊酸鹽治療的耐受性通常良好，不良反應(yīng)較少，主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，常在用藥初期出現(xiàn)，從小劑量開始用藥可減輕此不良反應(yīng)。丙戊酸鹽治療也可能導(dǎo)致嗜睡、震顫、共濟(jì)失調(diào)、脫發(fā)和精神狀態(tài)改變，皮疹和肝功能損害則少見，嚴(yán)重肝功能損害的發(fā)生率很低且其風(fēng)險(xiǎn)隨患者年齡增長(zhǎng)而下降，但在多藥聯(lián)用時(shí)需予警惕。丙戊酸鹽有一定的致畸性，可導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管發(fā)育缺陷，美國(guó)FDA和相關(guān)治療指南均嚴(yán)禁用于孕婦。

卡馬西平和奧卡西平

卡馬西平和奧卡西平都是傳統(tǒng)的抗驚厥藥物，在臨床上常被用作心境穩(wěn)定劑治療雙相情感障礙，對(duì)兒童和青少年患者的攻擊和沖動(dòng)行為治療也有療效[18]。但這兩藥均未獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)可用于雙相情感障礙治療，AACAP發(fā)表的雙相情感障礙治療指南中也未推薦使用這兩個(gè)藥物。

卡馬西平治療成人急性躁狂發(fā)作的研究數(shù)不如鋰鹽和丙戊酸鹽多，療效也不如鋰鹽和丙戊酸鹽那么突出。在治療兒童和青少年患者的躁狂表現(xiàn)和攻擊行為方面，卡馬西平和奧卡西平治療的療效雖都顯著優(yōu)于安慰劑[19-20]，但對(duì)照研究顯示卡馬西平治療躁狂發(fā)作的療效不如丙戊酸鹽[21]。此外，卡馬西平和奧卡西平治療的不良反應(yīng)也較顯著，如血象異常、鎮(zhèn)靜作用、頭暈、頭痛、共濟(jì)失調(diào)、體液潴留和惡心等，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致心、肝功能損害和皮疹等。奧卡西平和卡馬西平間有25% ～ 30%的交叉過敏反應(yīng)率，兩藥聯(lián)用的不良反應(yīng)會(huì)增多，臨床應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎。當(dāng)使用鋰鹽和丙戊酸鹽治療躁狂發(fā)作療效不佳時(shí)，可以考慮選用卡馬西平或奧卡西平[10]。

拉莫三嗪和托吡酯

拉莫三嗪和托吡酯為新型廣譜抗驚厥藥物，臨床研究已證實(shí)這兩藥均有心境穩(wěn)定作用，臨床應(yīng)用也越來越多。以兒童患者為對(duì)象的開放性研究發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪對(duì)抑郁和躁狂癥狀均有改善作用，而且不良反應(yīng)較少[22]。拉莫三嗪主要用于雙相情感障礙抑郁發(fā)作期相及其維持期治療，其中對(duì)抑郁發(fā)作的治療療效更加突出，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)其用作成人雙相情感障礙患者抑郁發(fā)作的一線治療藥物，也可與其他藥物聯(lián)用用于躁狂發(fā)作及其維持治療。AACAP發(fā)表的雙相情感障礙治療指南推薦，拉莫三嗪也可用于青少年雙相情感障礙患者的抑郁發(fā)作治療。拉莫三嗪治療的不良反應(yīng)較少，常見的有頭暈、頭痛和胃腸道不適，可能導(dǎo)致皮疹、尤其是在用藥初期導(dǎo)致皮疹，故需從小劑量開始用藥且緩慢加量。

托吡酯可用于治療兒童癲癇患者，而其穩(wěn)定心境的作用主要體現(xiàn)在能改善沖動(dòng)和攻擊行為以及控制躁狂發(fā)作上，對(duì)雙相情感障礙抑郁發(fā)作的療效尚未獲得肯定。

結(jié)語

上述引用的研究結(jié)論都來自國(guó)外研究，而國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究迄今僅見有郭敬華等[23-24]對(duì)碳酸鋰與丙戊酸鎂以及碳酸鋰與奧卡西平治療躁狂發(fā)作的臨床對(duì)照研究。為保障兒童精神障礙患者用藥更加安全，國(guó)內(nèi)需在不違背倫理的原則下開展更多的以兒童和青少年患者為對(duì)象的藥物治療臨床研究。心境穩(wěn)定劑在兒童精神障礙治療中的應(yīng)用非常廣泛，適用于治療雙相情感障礙、破壞性行為、沖動(dòng)行為、攻擊行為和易激惹等表現(xiàn)，而選用藥物時(shí)需考慮藥物的療效證據(jù)、安全性、不良反應(yīng)以及患者的靶癥狀、疾病史、家族史和用藥史，從而使兒童用藥更加安全、有效。

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（收稿日期：2014-03-24）