吳國(guó)林等

[摘要] 目的 探討不同化療方案對(duì)外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）患者的近期臨床療效及預(yù)后因素。 方法 回顧性分析安徽省腫瘤醫(yī)院2009年1月～2012年12月收治的45例PTCL-NOS患者的臨床資料。根據(jù)患者腫瘤負(fù)荷情況、體能狀況評(píng)分（ECOG）、疾病臨床分期情況，采用CHOP及高強(qiáng)度方案[EPOCH、HyperCVAD（A、B方案）及硼替佐米聯(lián)合化療]治療，評(píng)價(jià)治療效果及分析預(yù)后因素。 結(jié)果 45例PTCL-NOS患者經(jīng)治療后10例完全緩解（22.2%），25例部分緩解（55.6%），總有效率為77.8%，第1、2、3年的總生存率分別為84.4%、60.0%、33.3%。45例患者中Ki-67表達(dá)>80%的患者2年生存率小于Ki-67表達(dá)≤80%的患者2年生存率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。中位生存時(shí)間25.5個(gè)月，單因素分析β2微球蛋白水平、外周T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)（PIT）、骨髓侵犯、臨床分期、乳酸脫氫酶水平、體能狀況評(píng)分與預(yù)后生存有關(guān)。PIT是PTCL-NOS患者的預(yù)后的影響因素，臨床分期是影響患者近期療效的重要因素。 結(jié)論 PTCL-NOS目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，對(duì)常用的一線方案近期療效較好，但多數(shù)患者很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)、耐藥、疾病進(jìn)展。對(duì)于年齡較輕，體能狀況評(píng)分較好、腫瘤負(fù)荷較大的患者建議采用高強(qiáng)度方案組方案和新藥的運(yùn)用爭(zhēng)取盡早達(dá)到CR，延長(zhǎng)總生存時(shí)間。

[關(guān)鍵詞] 外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型；臨床療效；預(yù)后因素分析

[中圖分類號(hào)] R733.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）09（a）-0026-06

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of CHOP and high strength chemotherapy scheme EPOCH， HyperCVAD， Bortezomib combination chemotherapy treating patients with peripheral T cell lymphoma unspecified （PTCL-NOS） and prognosis factors. Methods From January 2009 to December 2012， in Tumor Hospital of Anhui Province， the data of 45 patiens with PTCL-NOS were analyzed retrospectively. According to the tumor burden of patients， physical status score （ECOG）， clinical stage of disease conditions， these patients were treated with chemotherapy regimens including CHOP and strength chemotherapy scheme [EPOCH， HyperCVAD （A， B program）， Bortezomib combination chemotherapy]. The treament effect and prognostic factors were analyze. Results Among the 45 patiens， complete remisson were 10 cases （22.2%）， partial remission were 25 cases （55.6%） and overall response rate was 77.8%. The 1-year， 2-years， and 3-years overall survival rates were 84.4%， 60.0%， 33.3% respectively. The 2-years overall survival rate of patiens with Ki-67 expression >80% was lower than that of patiens with Ki-67 expression≤80%， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Median survival time was 25.5 months. β2-MG， prognosis of peripheral T cell lymphoma index （PIT）， bone marrow infiltration， clinical stage， level of lactate dehydrogenase， ECOG scores were assocoated with prognostic survival. PIT was a influence factor of PTCL-NOS prognosis， the clinical stage was an important factor of influence in the near future effect. Conclusion Because PTCL-NOS has no unified standard regimens， the commonly used a line curative effect is good in the short-term curative effect， but most of the patients appeares soon relapse， drug resistance and disease progression. For the yonger patients， it recommend to use the high strength chemotherapy regimens and the use of new drugs to chieve CR as soon as possible， in order to extend overall survival.

[Key words] Peripheral T cell lymphoma unspecified； Clinical treatment response； Prognostic factors

外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）是指淋巴瘤REAL分類中，PTCL中除了各個(gè)“特指”的成熟T細(xì)胞淋巴瘤和NK細(xì)胞淋巴瘤亞型，缺乏可靠的免疫表型，未能獨(dú)立分型的一類T細(xì)胞來源的惡性淋巴瘤。資料顯示PTCL-NOS是PTCL中最常見的亞型，以中老年為主[1]；中位發(fā)病年齡為55歲；且存在地域性差異；發(fā)病時(shí)多為Ⅲ～Ⅳ期；呈侵襲性、惡性程度高、預(yù)后差。臨床表現(xiàn)最常見的是廣泛的淋巴結(jié)腫大伴或不伴結(jié)外受累，與B細(xì)胞淋巴瘤相比，PTCL-NOS對(duì)化療的療效不佳、病情遷延、容易復(fù)發(fā)、進(jìn)展快、預(yù)后不良、遠(yuǎn)期生存率低。由于PTCL-NOS異質(zhì)性大，目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]。文獻(xiàn)報(bào)道以CHOP為主的方案治療的療效及預(yù)后差異較大[3]，3年的總生存（OS）率為15%～25%。本研究對(duì)安徽省腫瘤醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的45例PTCL-NOS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討其臨床療效及影響預(yù)后因素進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2009年1月～2012年12月我院收治的45例初治PTCL-NOS患者，根據(jù)REAL分類，經(jīng)病理組織學(xué)及免疫組化確診，其中男25例，女20例，年齡12～75歲，中位年齡51歲，無(wú)化療禁忌證，臨床分期采用Ann Arbor分期。根據(jù)是否有全身癥狀（發(fā)熱、消瘦、盜汗）分為B和A癥狀。根據(jù)目前應(yīng)用最廣泛的淋巴瘤預(yù)后分析模式國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI），將PTCL-NOS分為低危組（IPI 0～1分）和高危組（IPI≥2分），NCCN推薦PTCL-NOS預(yù)后指數(shù)（PIT）包括4個(gè)預(yù)后危險(xiǎn)因素：年齡、體能狀況ECOG、乳酸脫氫酶（LDH）水平、骨髓浸潤(rùn)。本研究采用NCCN推薦的PIT評(píng)分，以0～2分為低危組，以3～4分為高危組。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

免疫組化常規(guī)標(biāo)記：CD2、CD3、CD7、CD45Ro、CD20、CD79、CD30、CD56、TdT、ALK、Ki67表達(dá)。初診的患者常規(guī)檢查包括：血常規(guī)、血生化（肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、LDH）、骨髓檢查、β2微球蛋白、腹部B超、淺表淋巴結(jié)B超、肺部CT，治療前有PET-CT檢查結(jié)果的患者治療后需評(píng)價(jià)療效時(shí)根據(jù)病情再次復(fù)查PET-CT。

1.3 治療方法

45例患者中，單純化療35例，10例局部侵犯采用化療聯(lián)合局部侵犯野放療。治療原則根據(jù)臨床分期決定，Ⅰ/Ⅱ期以化療為主，對(duì)巨塊或殘存病變局部野放療；Ⅲ/Ⅳ期以放化療綜合治療為主。化療周期3～9個(gè)，中位周期為6個(gè)?；煼桨父鶕?jù)患者腫瘤負(fù)荷情況、全身體能狀況評(píng)分、疾病臨床分期情況，采用的不同化療方案治療，包括CHOP和高強(qiáng)度方案[EPOCH、HyperCVAD（A、B方案）及硼替佐米聯(lián)合化療]。

1.3.1 CHOP方案

環(huán)磷酰胺（CTX）750 mg/m2，靜脈滴注，第1天；多柔比星（ADM）50 mg/m2靜脈滴注，第1天；長(zhǎng)春新堿（VCR）1.4 mg/m2，靜脈滴注，第1天；潑尼松100 mg/d，口服，第1～5天。

1.3.2 高強(qiáng)度方案方案

1.3.2.1 EPOCH方案 依托泊苷50mg/m2，靜脈滴注，第1～4天； ADM 100 mg/m2，靜脈滴注，第1～4天； VCR 0.4 mg/m2，靜脈滴注，第1～4天；潑尼松60 mg/m2，口服，第1～5天； CTX 750 mg/m2，靜脈滴注，第5天。

1.3.2.2 HyperCVAD方案 A方案：CTX 300 mg/m2，每12小時(shí)1次；等量美司鈉解救，持續(xù)靜脈滴注，在CTX開始前1 h至CTX結(jié)束后12 h，第1～3天；VCR 2 mg，靜脈滴注，第4、11天；ADM 50 mg/m2，靜脈滴注，第4天；地塞米松（DXM）40 mg/d，口服，第1～4、11～14天。B方案：甲氨蝶呤（MTX）200 mg/m2，靜脈滴注2 h，之后800 mg/m2，靜脈滴注22 h，第1天；阿糖胞苷（Ara-C）3 g/m2，每12小時(shí)1次，第2～3天。

1.3.3.3 硼替佐米聯(lián)合化療方案 硼替佐米1.6 mg/m2，每周1次，共3次。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按照NHL國(guó)際療效判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）[4-5]。CR定義為所有病灶證據(jù)均消失，肝脾不能觸及，結(jié)節(jié)消失，骨髓活檢結(jié)果陰性，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)需免疫組化結(jié)果陰性，治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性，但治療后FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小。PR定義為可測(cè)量的病灶縮小，沒有新的病灶，肝脾沒有增大，結(jié)節(jié)最大垂直徑乘積之和（SPD）縮小≥50%，6個(gè)最大病灶SPD縮小≥50%，其他結(jié)節(jié)大小未增加，治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性，原受累部位有1個(gè)或多個(gè)PET陽(yáng)性病灶，或FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小。SD定義為未達(dá)CR或PR或PD，治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性，治療后原病灶仍為PET陽(yáng)性，CT或PET顯示沒有新的病灶，或FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示原病灶大小沒有改變。PD或疾病復(fù)發(fā)定義為任何新增加的病灶或原病灶直徑增大≥50%，出現(xiàn)任何徑線>1.5 cm的新病灶，多個(gè)病灶SPD增大≥50%或治療前短徑>1 cm的單病灶的最大徑增大≥50%，肝脾中任何病灶SPD增大>50%，骨髓中新發(fā)或復(fù)發(fā)?？傆行剩∣R）=[（CR+PR）/總例數(shù)]×100%。

OS時(shí)間定義為從開始到該患者死于任何疾病時(shí)間或隨訪終止日期。無(wú)病生存（PES）是指治療開始時(shí)間到疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展或截止隨訪日期。

1.5 隨訪

患者隨訪時(shí)間為1～48個(gè)月，時(shí)間截至2013年12月，中位隨訪時(shí)間29個(gè)月。所有隨訪的患者每次住院檢查的結(jié)果均需進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。每例患者再次治療前均需做的檢查包括：血常規(guī)、血生化（肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、LDH）、β2微球蛋白、腹部B超、淺表淋巴結(jié)B超、初診時(shí)有PET-CT檢查結(jié)果的患者治療后需根據(jù)化療的療程及療效決定何時(shí)復(fù)查PET-CT。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（M）及四分位數(shù)（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。預(yù)后影響因素的單因素分析，采用Kaplan-Meier法；生存率比較采用Log-rank檢驗(yàn)。多因素分析采用COX回歸模型，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

45例患者中，Ⅰ/Ⅱ期4例，Ⅲ/Ⅳ期41例。采用CHOP方案或EPOCH、HyperCVAD、硼替佐米聯(lián)合化療的標(biāo)準(zhǔn)方案化療后，達(dá)CR 10例（22.2%），達(dá)PR 25例（55.6%），總有效率為77.8%，SD 4例（8.9%），PD 6例（13.3%）。4種化療方案的總有效率分別為CHOP：75%、EPOCH：76.9%、HyperCVAD：83.3%、硼替佐米聯(lián)合化療：75%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。使用CHOP化療達(dá)CR需要的療程數(shù)及時(shí)間較使用其他化療方案的療程數(shù)多且時(shí)間長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.015）。見表1。

2.2 隨訪結(jié)果及生存資料分析

采用用Log-rank進(jìn)行治療相關(guān)因素分析，CHOP方案與高強(qiáng)度方案的2年總生存率分別為20%、40%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），CHOP與高強(qiáng)度方案的中位生存時(shí)間分別為19.5個(gè)月和22.4個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見圖1。

至隨訪截止日期，30例死于疾病進(jìn)展及相關(guān)并發(fā)癥（隨訪時(shí)間12～36個(gè)月），中位隨訪時(shí)間29個(gè)月，其余15例目前仍然在隨訪中。第1、2、3年的OS率分別為84.4%，60.0%，33.3%。中位生存時(shí)間為25.5個(gè)月。見圖2。不同PIT評(píng)分患者生存曲線圖顯示，PIT評(píng)分為0～2分的患者與PIT評(píng)分為3～4分的患者2年OS率分別為87.5%和34.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見圖3。

2.3 Ki-67表達(dá)與患者2年生存情況

免疫組化結(jié)果顯示：45例患者中Ki-67表達(dá)>80%的患者2年生存率小于Ki-67表達(dá)≤80%的患者2年生存率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。提示Ki-67%表達(dá)率高與惡性腫瘤增殖活性有關(guān)。見表2。

2.4 預(yù)后因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：β2微球蛋白、B癥狀、臨床分期、LDH、ECOG、PIT與PTCL-NOS患者預(yù)后有關(guān)。見表3。多因素COX回歸分析結(jié)果顯示：PIT是PTCL-NOS患者預(yù)后的影響因素，臨床分期是影響患者近期療效的重要因素。見表4。

3 討論

PTCL-NOS屬于侵襲性淋巴瘤，是外周T細(xì)胞淋巴瘤中最常見的類型，在西方國(guó)家文獻(xiàn)資料顯示：PTCL-NOS占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%左右，該型淋巴瘤在亞洲國(guó)家發(fā)病率高于歐美，占所有NHL的20%左右，發(fā)病年齡多在50～65歲，發(fā)病時(shí)多伴有結(jié)外器官侵犯，結(jié)外發(fā)病部多見肝臟、脾臟、骨髓、皮膚等[6-8]。本研究中45例PTCL-NOS患者中發(fā)病的中位年齡為53歲，初診時(shí)結(jié)外器官侵犯占51.5%。以脾臟、骨髓侵犯為多見。

由于PTCL-NOS的組織病理類型、免疫表型、臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大導(dǎo)致該疾病的診斷及治療方面進(jìn)展慢[9-10]，迄今為止，PTCL-NOS無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。常規(guī)化療方案有一定的療效，但容易復(fù)發(fā)、進(jìn)展快、預(yù)后不良。NCCN指南推薦對(duì)于年齡調(diào)整的IPI（aaIPI）低?；虻椭形５蘑?、Ⅱ期患者首選或聯(lián)合化療6-8個(gè)周期加受累區(qū)局部放療，對(duì)于aaIPI高?；蛑懈呶５蘑?、Ⅱ期及Ⅲ、Ⅳ期的患者推薦臨床試驗(yàn)或聯(lián)合化療6～8個(gè)周期加或不加局部放療，對(duì)于復(fù)發(fā)難治的患者，則推薦臨床試驗(yàn)或二線治療方案或姑息性治療。常用的藥物有免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺，蛋白酶體抑制劑硼替佐米具有多種抗腫瘤的活性，其抗增殖活性與抑制NF-κB通路，該通路在PTCL（包括PTCL-NOS）發(fā)病機(jī)制中都存在，這正是硼替佐米治療PTCL患者的理論基礎(chǔ)。近些年，核苷酸類似物、CD52單抗（阿倫單抗、免疫毒素、抗VEGF單抗等幾種新藥在復(fù)發(fā)難治性PTCL患者的治療中顯示與自體造血干細(xì)胞移植療效相當(dāng)[11]。本研究的化療方案中，根據(jù)患者的體能狀況評(píng)分、腫瘤負(fù)荷大（特別是有大包塊型）、年齡<60歲，選用EPOCH、HyperCVAD或用硼替佐米聯(lián)合化療方案治療，該類患者通過強(qiáng)方案組化療方案治療后緩解率高，但化療后毒副作用大，骨髓抑制嚴(yán)重，出現(xiàn)不同程度的粒細(xì)胞缺乏伴感染，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。故選擇強(qiáng)化療方案時(shí)需考慮患者體能狀況能否耐受，腫瘤負(fù)荷大的患者使用強(qiáng)的化療方案需預(yù)防腫瘤溶解綜合征的發(fā)生，化療的同時(shí)需加強(qiáng)水化、堿化。其次現(xiàn)有的T細(xì)胞淋巴瘤的化療方案多沿用B細(xì)胞淋巴瘤的化療方案模式，只能有限地延長(zhǎng)PTCL-NOS患者的生存期，通過高強(qiáng)度的化療方案與傳統(tǒng)CHOP方案比較，高強(qiáng)度方案中EPOCH、HyperCVAD或用硼替佐米聯(lián)合化療方案在初診患者腫瘤負(fù)荷大時(shí)（特別是大包塊型患者），其化療后患者的反應(yīng)率較CHOP組高，大包塊消退明顯，但高強(qiáng)度方案方案組與CHOP在OR和OS方面無(wú)明顯獲益[11]。研究資料顯示PTCL-NOS與B細(xì)胞NHL相比，無(wú)論是化療的緩解率還是遠(yuǎn)期的生存率都偏低[12]。本研究中45例PTCL-NOS患者3年的生存率僅31.3%，如何提高PTCL-NOS患者的總生存率，有待新的藥物研發(fā)及疾病的預(yù)后分層治療模式，對(duì)于年齡較輕、體能狀況評(píng)分較好、腫瘤負(fù)荷較大的患者建議采用高強(qiáng)度方案和新藥的運(yùn)用爭(zhēng)取盡早達(dá)到CR，有條件的患者可選擇造血干細(xì)胞移植，延長(zhǎng)總生存甚至治愈。本研究中因病例數(shù)較少，需多中心研究資料進(jìn)一步證實(shí)。

國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）是目前應(yīng)用評(píng)價(jià)侵襲性PTCL的預(yù)后分析模式，IPI包括5個(gè)危險(xiǎn)因素，包括年齡、分期、LDH、體能狀況、結(jié)外侵犯。Lee等[13]報(bào)道IPI和體能狀況與PTCL的預(yù)后關(guān)系密切的LDH水平、年齡、分期、結(jié)外侵犯并非獨(dú)立的預(yù)后因素，根據(jù)這5個(gè)臨床因素將患者分為低危、低中危、中高危和高危4個(gè)危險(xiǎn)組，危險(xiǎn)因素越多，預(yù)后越差，臨床上根據(jù)危險(xiǎn)組選擇不同強(qiáng)度的化療方案，因此根據(jù)IPI危險(xiǎn)因素評(píng)分簡(jiǎn)單預(yù)測(cè)侵襲性NHL的臨床預(yù)后，對(duì)治療方案的選擇有很大的指導(dǎo)意義。特別是在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中有很大的指導(dǎo)意義，而在PTCL中的價(jià)值不明顯。Gallamini等[14]在多變量研究中發(fā)現(xiàn)年齡、體能狀況、LDH及骨髓浸潤(rùn)4個(gè)預(yù)后因素有評(píng)價(jià)意義，提出新的PTCL-NOS預(yù)后指數(shù)（PIT）包括這4個(gè)預(yù)后因素，該預(yù)后價(jià)值優(yōu)于IPI。該研究采用PIT對(duì)385例PTCL-NOS進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果顯示這4個(gè)指標(biāo)是PTCL-NOS生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本研究結(jié)果對(duì)45例PTCL-NOS患者進(jìn)行了PIT評(píng)分，多因素統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析顯示PIT是PTCL-NOS預(yù)后的影響因素（P < 0.05）。

PTCL-NOS為一組高度異質(zhì)性的T細(xì)胞淋巴瘤，影響預(yù)后因素多，Went等[15]研究發(fā)現(xiàn)Ki-67高表達(dá)的PTCL-NOS患者預(yù)后不良，并以Ki-67≥80%替代PIT中骨髓浸潤(rùn)而組成新的預(yù)后指數(shù)（mPIT）。本研究中45例患者病理免疫組化結(jié)果提示有26例Ki-67 > 80%，這些患者2年的生存率偏低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。近些年來，隨著分子遺傳學(xué)、基因表達(dá)譜的研究進(jìn)展[16-17]，已發(fā)現(xiàn)多數(shù)PTCL-NOS病例伴有TCR基因克隆性重排，通過基因表達(dá)譜分析幫助更好地認(rèn)識(shí)PTCL-NOS的生物學(xué)行為，為將來從基因表達(dá)產(chǎn)物方面指導(dǎo)和提示具有臨床治療方面的意義。有望發(fā)現(xiàn)PTCL-NOS新的特異性腫瘤標(biāo)志物和分子靶向治療，進(jìn)而制訂個(gè)體化的治療方案，提高患者早期診斷率和延長(zhǎng)患者的生存期。通過從分子遺傳學(xué)水平和腫瘤基因組學(xué)等方面更深入的研究，最終從本質(zhì)上治愈這一高度侵襲性的外周T細(xì)胞淋巴瘤。今后對(duì)PTCL-NOS的患者應(yīng)逐漸納入反映疾病生物學(xué)特征的預(yù)后因素，根據(jù)預(yù)后分層進(jìn)行選擇個(gè)體化的治療。

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（收稿日期：2014-05-15 本文編輯：蘇 暢）

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（收稿日期：2014-05-15 本文編輯：蘇 暢）