劉俊保，王存豐

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003)

原發(fā)性肝癌病死率高，治療手段有限，療效不甚理想。我院于2002年3月－2013年1月采用安替可膠囊聯(lián)合冷循環(huán)射頻消融(CRFA)治療肝細(xì)胞肝癌患者264例，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

河南省人民醫(yī)院于2002年3月－2006年6月收治原發(fā)性肝癌患者528例，將其隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，均為非手術(shù)適應(yīng)證或術(shù)后復(fù)發(fā)患者。治療組患者264例，男169例，腫塊202個(gè)，女95例，腫塊105個(gè);平均年齡61.62歲;腫塊平均直徑4.4cm，最小直徑1.1cm，最大直徑約16cm。對(duì)照組患者264例，男168例，腫塊201個(gè)，女96例，腫塊106個(gè);平均年齡62.62歲;腫塊平均直徑4.2cm，最小直徑1.1cm，最大直徑約15cm，兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析無(wú)顯著性差異，具有可比性(P＞0.05)。

1.2 診斷和辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照全國(guó)高等醫(yī)藥院校教材(內(nèi)科學(xué))的診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)內(nèi)科學(xué)第7版教材的辨證標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。

1.3 儀器

本研究采用RADIONICS射頻發(fā)生器(附帶冷卻泵)，電極長(zhǎng)約15～20cm，裸端長(zhǎng)約3cm，電極采用單極或多極，單極為一根針，集束針為三根針并列平行，腫瘤＜3cm時(shí)采用單針治療，腫瘤＞3cm時(shí)采用集束針治療，冷卻液為0℃冰純水，探頭分別為CA431和CA430E，探頭頻率為2～5MHz。由于集束針無(wú)法采用穿刺探頭引導(dǎo)，因而采用三點(diǎn)一線定位法進(jìn)針。

1.4 治療方法

兩組均先用彩超在腫瘤周?chē)磸?fù)掃查，確定肝內(nèi)腫瘤的數(shù)目、部位、大小、形狀、有無(wú)包膜以及與周?chē)M織及血管的關(guān)系，對(duì)周?chē)M織及器官血管的壓迫情況。檢查周?chē)欠裼信R近臟器轉(zhuǎn)移，重點(diǎn)檢查腫瘤周?chē)懝芗把茏咝?，?yīng)特別注意膈肌及腸道等易損傷的組織，這是預(yù)防并發(fā)癥的根本和關(guān)鍵。仔細(xì)觀察腫瘤體內(nèi)血液供應(yīng)情況，供血豐富的組織是射頻消融的重點(diǎn)，因?yàn)楣┭截S富腫瘤組織生長(zhǎng)越快。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的門(mén)脈及膽管內(nèi)栓塊和繼發(fā)性肝癌為本法禁忌證。單針穿刺采用穿刺探頭引導(dǎo)，集束針由三個(gè)單針并行排列組成，無(wú)法采用穿刺探頭引導(dǎo)，因此采用一種特殊的辦法，稱為“三點(diǎn)一線定位法”。三點(diǎn)即穿刺定位點(diǎn)、靶目標(biāo)的中心點(diǎn)以及兩點(diǎn)的延長(zhǎng)線到體外的某一點(diǎn)，通過(guò)此點(diǎn)體外穿刺者可看到任何地方。兩點(diǎn)的延長(zhǎng)線上，我們把定位點(diǎn)稱為A點(diǎn)，靶目標(biāo)的中心為B點(diǎn)，延長(zhǎng)線至體外的部分為C點(diǎn)。當(dāng)進(jìn)針時(shí)，穿刺者可以看見(jiàn)A點(diǎn)和C點(diǎn)，這兩點(diǎn)的連線正好經(jīng)過(guò)靶目標(biāo)的中心點(diǎn)即B點(diǎn)，因此，從A點(diǎn)進(jìn)針，向C點(diǎn)方向刺入，A、B、C三點(diǎn)位于一條線上，故能準(zhǔn)確經(jīng)過(guò)靶目標(biāo)的中心部位即B點(diǎn)，此時(shí)再做超聲實(shí)時(shí)掃查，調(diào)整針尖至B點(diǎn)。為了保證針尖準(zhǔn)確刺中靶目標(biāo)，還需采用分散注意力法和二步進(jìn)針?lè)?。分散注意力法是指進(jìn)針時(shí)消除患者對(duì)穿刺的恐懼，將其注意力轉(zhuǎn)移到其他方面，減少疼痛感。分散注意力的方法很多，根據(jù)不同的病人，采用不同的方法，原則是談?wù)摶颊咦罡信d趣的話題，效果最好，此時(shí)患者精神和肌肉呈放松狀態(tài)，便于進(jìn)針。二步進(jìn)針?lè)ㄊ侵羔樇膺M(jìn)入皮下后停針，待患者平靜呼吸后進(jìn)入體內(nèi)，因?yàn)榇┐虝r(shí)每位患者都有一個(gè)深吸氣動(dòng)作，深吸氣造成肝位置下移，最多時(shí)可有6～7cm，此時(shí)無(wú)法定位準(zhǔn)確，即呼吸造成肝位置移動(dòng)，待患者平靜呼吸后再按三點(diǎn)一線法進(jìn)針可達(dá)到良好效果。穿刺針進(jìn)入人體后在體內(nèi)改變不了方向，所以進(jìn)針?biāo)查g的方向、角度是刺中靶目標(biāo)的關(guān)鍵。

集束針射頻消融治療肝癌的方法包括三點(diǎn)一線定位法、分散患者注意力法和二步進(jìn)針?lè)āＴ谂R床實(shí)踐中可將三種方法結(jié)合，熟練應(yīng)用，直徑1cm的腫瘤，命中率可達(dá)90%以上。治療組術(shù)后加服安替可膠囊{長(zhǎng)春國(guó)奧藥業(yè)有限公司(長(zhǎng)春遠(yuǎn)大國(guó)奧制藥有限公司前身)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10960071}，每次2粒，每日3次。

1.5 療效判定[3]

完全緩解(CR):腫瘤完全消失持續(xù)1個(gè)月以上;部分緩解(PR):腫瘤兩個(gè)最大相互垂直徑乘積減少50%以上并持續(xù)1個(gè)月以上;穩(wěn)定(SD):腫瘤兩個(gè)最大相互垂直徑乘積減少不足50%并持續(xù)1個(gè)月以上;無(wú)效:沒(méi)達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)及腫瘤增大者。

1.6 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用卡氏Karnofsky評(píng)分對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)定。治療后卡氏評(píng)分提高≥10分為上升，減低＞10分為下降，上、下波動(dòng)在10分以內(nèi)為穩(wěn)定，治療后較治療前下降10分以上為無(wú)效。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS10.0軟件包對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。有效率比較采用Ridit分析，兩組間差值比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

(1)兩組實(shí)體瘤治療效果比較見(jiàn)表1，治療組有效率為95.0%，對(duì)照組為50.0%，兩組有效率比較有顯著性差異(P ＜0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后療效比較 (n)

表2 兩組患者生活質(zhì)量比較 (n)

(3)兩組患者腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白AFP、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)、癌胚抗原(CEA)治療前后改善程度見(jiàn)表3、表4和表5。

表3 兩組AFP改善程度比較 (，ng/mL)

表3 兩組AFP改善程度比較 (，ng/mL)

注:★表示觀察組對(duì)AFP降低程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，P＜0.01。

組別 例數(shù)(n)治療前 治療后 差值觀察組 264 1218.57 ±21 124 ±1.8 1112.02 ±23★264 1207.04±17 934±20 310±52對(duì)照組

表4 兩組AFU改善程度比較 (，U/L)

表4 兩組AFU改善程度比較 (，U/L)

注:★表示觀察組對(duì)AFU降低程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，P＜0.01。

治療前 治療后 差值組別 例數(shù)(n)觀察組 264 18.57 ±2.1 2.4 ±1.8 12.02 ±0.3★264 17.04 ±0.17 13.05 ±0.2 3.1 ±0.05對(duì)照組

表5 兩組CEA改善程度比較 (，ng/mL)

表5 兩組CEA改善程度比較 (，ng/mL)

注:★表示觀察組對(duì)bFGF降低程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，P＜0.01。

組別 例數(shù)(n)治療前 治療后 差值觀察組 264 19.57 ±2.1 2.4 ±1.3 13.12 ±0.2★264 18.02 ±0.27 14.01 ±0.1 3.3 ±0.04對(duì)照組

3 討論

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，非手術(shù)治療肝癌的方法非常重要。射頻消融因安全、療效確切而成為治療肝細(xì)胞肝癌的常用方法[4]，但常因電極周?chē)M織迅速碳化，影響射頻向周?chē)M織進(jìn)一步傳導(dǎo)。冷循環(huán)射頻消融(CRFA)能降低射頻電極臨近組織的溫度，減少周?chē)M織碳化，獲得更大的消融范圍[5]。然而如何更合理地應(yīng)用CRFA治療肝細(xì)胞肝癌，提高療效，減少轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是一個(gè)非常重要的課題[6]。

本研究表明，無(wú)論患者病灶大小及術(shù)前肝功能好壞，尖端冷卻射頻消融均不損害肝功能或加重肝功能損害，但前提是如何進(jìn)行針型的選擇和消融范圍的確定。＞3cm的腫瘤選擇集束針治療，＜3cm的腫瘤選擇單針治療，以病灶的大小、形狀確定進(jìn)針的路線和消融的范圍。CRFA治療原發(fā)性肝癌安全可靠，其療效主要取決于射頻消融的部位和范圍精確，可使病灶完全滅活又不傷及周?chē)嗾５母谓M織。

超聲引導(dǎo)CRFA治療原發(fā)性肝癌取得了顯著療效，日益受到臨床的廣泛重視。本研究采用三點(diǎn)一線定位法以準(zhǔn)確引導(dǎo)，分散患者的注意力，放松肌肉和神經(jīng)，以二步進(jìn)針?lè)ㄏ颊呱詈粑鼘?duì)穿刺造成的影響。在仿體實(shí)驗(yàn)中，直徑1cm的靶目標(biāo)穿刺成功率為96%。筆者采用以上三種方法，45例直徑1cm左右的肝腫瘤全部一次性穿刺成功，該方法簡(jiǎn)便實(shí)用，具有臨床推廣意義。

抗腫瘤中藥安替可膠囊[7]由蟾皮和當(dāng)歸配伍組成，是按照軟堅(jiān)散結(jié)、解毒定痛和養(yǎng)血活血的基本準(zhǔn)則，經(jīng)大量藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)篩選及臨床驗(yàn)證后科學(xué)組方。其水溶性成分主要為甾族強(qiáng)心甙元及吲哚類(lèi)生物堿[8]，脂溶性成分為配基類(lèi)化合物[9]。蟾毒靈抗腫瘤機(jī)制為誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、分化，抑制腫瘤血管形成并對(duì)腫瘤細(xì)胞放射有增敏作用[10]。唐加明[11-13]分子生物學(xué)研究表明蟾皮有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。安替可膠囊中的當(dāng)歸具有增強(qiáng)免疫的作用[14]，蟾酥具有副作用少、對(duì)骨髓無(wú)抑制、增加白細(xì)胞等優(yōu)勢(shì)[15]，有廣闊的臨床應(yīng)用前景。綜上所述，安替可膠囊聯(lián)合冷循環(huán)射頻消融(CRFA)治療原發(fā)性肝癌療效顯著，值得推廣應(yīng)用。

[1]葉任高，陸再英.內(nèi)科學(xué)[M].第6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:123.

[2]周仲英.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].第7版.北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2007:456.

[3]DIETZ，RUDATV，CONRADT C，et al.Influence of intratumoral basic fibroblost growth factor concentration on survival in ovarian cancer patients[J].Cancer lett，1998，130(1-2):69-764.

[4]張智堅(jiān)，吳孟超.射頻熱凝固治療在肝癌中的應(yīng)用[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)·外科學(xué)分冊(cè)，2000，2(4):194-196.

[5]SOLBIATI G，GOLDBERG SN，IERACE T，et al.Hepatic metastases:percutaneous radio-frequeucy ablation with cooled-tip electrodes[J].Radiology，1997(205):367-373.

[6]FRANCICA G.Ultrasound-quided percutaneous treatment of Hepatocellular carcianoma by radiofrequency hyperthermia with a"cooled-tip needle":a preliminary clinical experience[J].Eur J uitrasound，1999(9):145-153.

[7]李瑛，曹蔚，王四旺，等.安替可膠囊物效基礎(chǔ)研究進(jìn)展[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012，8(2):117.

[8]曹徐濤，崔征.蟾皮的水溶性成分研究[J].中國(guó)天然藥物，2009，7(3):181.

[9]曹徐濤，崔征，王東，等.蟾皮中蟾毒配基類(lèi)成分的分離與鑒定[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，26(10):778.

[10]王旭，殷佩浩，陳騰.蟾毒靈抗腫瘤作用及研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2008，6(17):55.

[11]唐加明，陳安蕊，祁開(kāi)平.蟾酥作用后HL-60細(xì)胞基因表達(dá)譜的變化[J].中國(guó)醫(yī)師雜志，2005，7(2):19.

[12]孫凌飛，孫穎，李亞剛，等.蟾皮當(dāng)歸合劑對(duì)腎癌細(xì)胞的放射敏感性的影響及作用機(jī)制探討[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2000，7(4):1-3.

[13]徐瑞成，陳小儀，陳莉.蟾酥靈誘導(dǎo)白血病HL-60細(xì)胞分化及相關(guān)基因表達(dá)[J].中草藥，2002，33(2):151-153.

[14]韓非，陳玉華.蒙藥當(dāng)歸對(duì)免疫系統(tǒng)的藥理作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)民族醫(yī)藥雜志，2010(5):59.

[15]薛志科.蟾酥制劑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展[J].廣西中醫(yī)雜志，2003，6(3):72.