吳黎靂，宦宏波，吳 林，鄧 翔，溫旭東，夏 鋒

(重慶市第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍肝膽外科研究所，重慶，400038)

目前，肝臟腫瘤占全球癌癥病死原因的第三位［1－2］。關(guān)于影響肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生發(fā)展因素的研究已經(jīng)開(kāi)展了數(shù)十年。各種原因引起的肝臟慢性炎癥、HBV、HCV感染等是HCC發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素［3］。近年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤研究的不斷深入，很多研究［4］發(fā)現(xiàn)，腫瘤發(fā)展不僅僅需要腫瘤組織中血管生成為腫瘤生長(zhǎng)提供足夠的養(yǎng)分，同時(shí)腫瘤微環(huán)境中神經(jīng)末梢生成，形成腫瘤的神經(jīng)支配［5－6］，也是腫瘤發(fā)展不可或缺的條件之一。這一觀點(diǎn)的提出，使得神經(jīng)因素成為HCC研究的新方向。

支配肝臟的神經(jīng)主要包括交感神經(jīng)肝支和迷走神經(jīng)肝支。交感神經(jīng)末梢所釋放的遞質(zhì)主要為去甲腎上腺素，是應(yīng)激反應(yīng)的主要遞質(zhì)。已有研究［7－9］證明，肝臟中交感神經(jīng)的存在對(duì)于肝臟損傷過(guò)程中的炎癥反應(yīng)有促進(jìn)作用，進(jìn)而加重肝臟損傷。近年來(lái)的研究［10－11］已經(jīng)表明迷走神經(jīng)通過(guò)“膽堿能抗炎通路”對(duì)炎癥反應(yīng)有明確的抑制作用。迷走神經(jīng)是否能通過(guò)抑制肝臟炎癥反應(yīng)進(jìn)而抑制肝細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展，抑或通過(guò)其他途徑直接或間接對(duì)肝細(xì)胞癌的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)產(chǎn)生影響，還有待進(jìn)一步的研究予以證明。本文將就近年來(lái)對(duì)迷走神經(jīng)調(diào)控肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展的研究成果做一綜述，為下一步的研究理清思路，提出研究方向。

1 肝臟迷走神經(jīng)支配

迷走神經(jīng)為第10對(duì)腦神經(jīng)，是腦神經(jīng)中最長(zhǎng)，分布最廣的一對(duì)，含有感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和副交感神經(jīng)纖維。支配呼吸、消化兩個(gè)系統(tǒng)的絕大部分器官以及心臟的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)以及腺體的分泌。迷走神經(jīng)含有4種纖維成分:①特殊內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)纖維;②一般內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)纖維;③一般內(nèi)臟感覺(jué)纖維;④一般軀體感覺(jué)纖維。

迷走神經(jīng)于舌咽神經(jīng)根絲的下方自延髓橄欖的后方出入腦，經(jīng)頸靜脈孔出顱腔，之后下行于頸內(nèi)、頸總動(dòng)脈與頸內(nèi)靜脈之間的后方，經(jīng)胸廓上口入胸腔。左、右迷走神經(jīng)在胸腔內(nèi)分別延續(xù)為迷走神經(jīng)前、后干，并向下與食管一起穿過(guò)膈的食管裂孔進(jìn)入腹腔。迷走神經(jīng)前、后干于賁門(mén)附近分別發(fā)出胃前支、胃后支、肝支和腹腔支。

迷走神經(jīng)肝支包含一般內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)纖維和一般內(nèi)臟感覺(jué)纖維，行于小網(wǎng)膜內(nèi)，隨肝固有動(dòng)脈走行，參與形成肝叢，分布至膽道和肝，與肝的分泌活動(dòng)有關(guān)。一般內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)纖維末梢釋放的遞質(zhì)是乙酰膽堿，其受體是膽堿能受體;而一般內(nèi)臟感覺(jué)纖維末梢釋放的遞質(zhì)包括P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽和血管活性腸肽［12－13］。目前對(duì)迷走神經(jīng)與肝細(xì)胞癌的關(guān)系研究也分別主要集中在上述兩種神經(jīng)纖維末梢所釋放的遞質(zhì)及其受體上。

2 迷走神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)及相應(yīng)受體

2.1 迷走神經(jīng)傳出纖維遞質(zhì)－乙酰膽堿

在神經(jīng)細(xì)胞中，乙酰膽堿是由膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰移位酶(膽堿乙酰化酶)的催化作用下合成的。由于該酶存在于胞漿中，因此乙酰膽堿在胞漿中合成，合成后由小泡攝取并貯存起來(lái)。隨著迷走神經(jīng)興奮，含有乙酰膽堿的囊泡在迷走神經(jīng)傳出纖維末梢被釋放入突觸間隙。作用于突觸后膜的膽堿能受體而發(fā)揮相應(yīng)的病理生理作用。

乙酰膽堿受體包括毒蕈堿型受體(M受體)和煙堿型受體(N受體)2種。近年來(lái)對(duì)上述2大類(lèi)膽堿能受體的研究，更進(jìn)一步揭示了其分子結(jié)構(gòu)及病理生理功能。為研究乙酰膽堿及其受體對(duì)肝細(xì)胞癌的影響奠定了基礎(chǔ)。

2.1.1 毒蕈堿型膽堿能受體(mAChR)及其作用機(jī)制:毒蕈堿型膽堿能受體是一種典型的7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，定位在細(xì)胞膜上，可分為M1-M5，共5種亞型。根據(jù)他們與各個(gè)G蛋白家族偶聯(lián)傾向性的不同，又可分為2個(gè)主要的功能類(lèi)別。M1、M3、M5與 Gq/G11 相偶聯(lián)，而 M2、M4 與 Gi/Go相偶聯(lián)。這5種mAChRs在分布模式上也有不同特征。M1、M4、M5主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，而M2、M3廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織中。中樞神經(jīng)內(nèi)的mAChRs參與調(diào)節(jié)諸如認(rèn)知、行為、感覺(jué)、活動(dòng)和自主節(jié)律等重要的中樞功能［14－16］。分布于外周的 mAChRs既可以發(fā)揮諸如減慢心律、增加胃腸蠕動(dòng)和腺體分泌等副交感作用，也可以與許多細(xì)胞膜內(nèi)不同亞型G蛋白偶聯(lián)，激活下游的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，如 Ca2+、MAPK、cAMP等，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移和凋亡(如圖1如示)。

圖1 M型膽堿能受體結(jié)構(gòu)示意圖

2.1.2 煙堿型膽堿能受體(nAChR)及其作用機(jī)制:nAChRs由于其分布的不同可分為神經(jīng)性nAChRs及肌肉性nAChRs 2大類(lèi)。目前的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)性nAChRs共有12個(gè)不同亞基(α2-α10 and β2-β4)［17］。5 個(gè) α7、α8、α9 亞基構(gòu)成同型五聚體，α2-α6、α10 亞基與 β2-β4 亞基，以不同的數(shù)量配比構(gòu)成異型五聚體。肌肉性nAChRs則主要由 α1 亞基與 β1、γ、δ、ε 組成［18］。上述這些不同的五聚體定位在胞膜上，圍成一個(gè)穿膜的離子通道(如圖2所示)。nAChRs與其相應(yīng)的配體結(jié)合后，離子通道開(kāi)放，陽(yáng)離子(Na+、K+、Ca2+)進(jìn)入胞內(nèi)。陽(yáng)離子的進(jìn)入使細(xì)胞膜去極化，去極化又使膜上的電壓門(mén)控鈣離子通道開(kāi)放，導(dǎo)致胞外Ca2+內(nèi)流使細(xì)胞膜進(jìn)一步去極化。nAChRs和鈣離子通道的共同作用，激活一系列不同的反應(yīng)，包括神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子、血管生成因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放等。胞內(nèi)的陽(yáng)離子濃度增加也可以直接激活胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡和轉(zhuǎn)移［19－20］。

圖2 N型膽堿能受體示意圖

2.2 迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)纖維遞質(zhì)-P物質(zhì)

P物質(zhì)(SP)是一種十一肽，屬速激肽家族的一員，可被迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)纖維表達(dá)、合成并釋放，與神經(jīng)源性炎癥、痛覺(jué)和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)。SP與速激肽受體(包括NK-1、NK-2、NK-3受體)中的NK-1受體(NK-1R)具有高親和力，所以NK-1R又稱(chēng)為P物質(zhì)受體(SPR)。SP與NK-1R結(jié)合而發(fā)揮相應(yīng)病理生理學(xué)作用。SP對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)長(zhǎng)具有雙向作用。具體表現(xiàn)為:完整的SP促進(jìn)成瘤和炎癥反應(yīng)，而以腦啡肽酶(NEP)為代表的肽酶水解SP所產(chǎn)生的片段卻起著抗炎和抗腫瘤的作用。迷走神經(jīng)中的C纖維所含有的神經(jīng)肽可使肽酶表達(dá)升高，降解SP以產(chǎn)生SP水解片段，從而發(fā)揮抗癌作用。迷走神經(jīng)切斷后，C纖維所含神經(jīng)肽釋放減少使周?chē)?xì)胞組織不能表達(dá)肽酶，導(dǎo)致SP水解片段減少。所以這種情況下雖然在腫瘤周?chē)捎谧陨砻獍Y反應(yīng)而聚集了大量可產(chǎn)生SP和腦啡肽酶的中性粒細(xì)胞，但切斷迷走神經(jīng)后，肽酶表達(dá)減少，即使SP含量大大增加，也發(fā)揮不了抗癌作用，相反還促進(jìn)了腫瘤生長(zhǎng)［21］。

3 迷走神經(jīng)對(duì)臟器實(shí)體腫瘤的影響

由于迷走神經(jīng)分布十分廣泛，包括心、肺、乳腺、肝臟、膽囊、胰腺、胃、腸、前列腺等器官在內(nèi)，均接受迷走神經(jīng)的支配。所以近年來(lái)對(duì)相關(guān)臟器腫瘤的研究，也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。

Magnon，C.等［22］發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌腫瘤組織中有新生的迷走神經(jīng)纖維長(zhǎng)入，如果抑制腫瘤中迷走神經(jīng)的生長(zhǎng)，那么前列腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移能力就會(huì)明顯下降。表明迷走神經(jīng)對(duì)前列腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移具有明顯的促進(jìn)作用。另外，在對(duì)乳腺癌的研究中，Nuray Erin 等［21－23］應(yīng)用塞馬莫德腹腔注射和迷走神經(jīng)切除術(shù)，分別興奮和抑制迷走神經(jīng)，驗(yàn)證了塞馬莫德通過(guò)增加迷走神經(jīng)傳入纖維興奮性，改變腫瘤及其周?chē)腜物質(zhì)和腦啡肽酶活性水平抑制了腫瘤的轉(zhuǎn)移。Li，X.等［24］還在體外證實(shí)了釋放P物質(zhì)的感覺(jué)神經(jīng)纖維為胰腺癌提供了神經(jīng)侵噬的轉(zhuǎn)移途徑。

在很多臨床實(shí)踐中也逐漸發(fā)現(xiàn)，社會(huì)心理因素對(duì)臟器實(shí)體腫瘤的發(fā)生發(fā)展有明顯的影響。長(zhǎng)期處于精神抑郁或應(yīng)激狀態(tài)下的患者，腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的幾率明顯高于心理調(diào)適能力強(qiáng)的患者。曾有學(xué)者提出這種神經(jīng)精神因素對(duì)腫瘤的調(diào)控作用是通過(guò)影響免疫系統(tǒng)功能而實(shí)現(xiàn)的，但就上述研究成果來(lái)看，神經(jīng)因素也可能直接作用于腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞或改變腫瘤微環(huán)境中的某些因子而調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展。所以今后對(duì)臟器實(shí)體腫瘤的研究應(yīng)注意神經(jīng)調(diào)控的影響，這也是與當(dāng)前生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式相適應(yīng)的。迷走神經(jīng)在臟器神經(jīng)支配中的主要地位，決定了迷走神經(jīng)調(diào)控應(yīng)成為研究各臟器腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要內(nèi)容。

4 迷走神經(jīng)對(duì)肝細(xì)胞癌的影響

由于迷走神經(jīng)是支配肝臟的主要神經(jīng)之一，而且迷走神經(jīng)傳出、傳入神經(jīng)纖維具有上文所敘述到的特性。那么，迷走神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)及其相應(yīng)的受體對(duì)HCC會(huì)產(chǎn)生怎樣的影響?目前有一些學(xué)者對(duì)這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行了初步的探討。

4.1 乙酰膽堿及相應(yīng)受體促進(jìn)HCC發(fā)生

Yingjun Zhao等［25］通過(guò)對(duì)臨床 HCC患者術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染色、RT-PCR發(fā)現(xiàn)HCC細(xì)胞、癌旁肝組織、正常肝組織和人類(lèi)肝癌細(xì)胞系均表達(dá)包括膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(CHAT)、乙酰膽堿脂酶(ACHE)、囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體(VAChT)、nAChRs、mAChRs在內(nèi)的膽堿能系統(tǒng)主要組分。

同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)在 HCC中乙酰膽堿脂酶(ACHE)表達(dá)明顯下降，而其余膽堿能系統(tǒng)組分與其他肝臟組織中的表達(dá)相比無(wú)明顯差異。分別用攜帶ACHE基因及 ACHE-short hairpin RNA(shRNA)的 lentivirus轉(zhuǎn)染到SMMC-7721及其他HCC細(xì)胞系中，分別構(gòu)建出Lenti-ACHE和 LentishACHE細(xì)胞后檢測(cè)細(xì)胞的增殖能力，最終說(shuō)明了ACHE通過(guò)降低胞外ACh水平抑制HCC細(xì)胞增殖。同時(shí)也就說(shuō)明了 ACh能夠通過(guò)激活MAPK/ERK和 PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路，介導(dǎo)ERK1/2和Akt磷酸化而促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖。但由于“膽堿能抗炎通路”的存在，單憑上述這一發(fā)現(xiàn)還不能斷定迷走神經(jīng)傳出纖維的總體效應(yīng)促進(jìn)了HCC的生長(zhǎng)，所以尚需進(jìn)一步的研究予以證實(shí)。

4.2 乙酰膽堿通過(guò)雄激素受體促進(jìn)肝細(xì)胞癌襲轉(zhuǎn)移

Nie，H.等［26］利用 RT-PCR 在 19個(gè) HCC 細(xì)胞系中檢測(cè)到α7nAChR、M3mAChR表達(dá)。研究還發(fā)現(xiàn)ACh可以使SNU-449細(xì)胞中的雄激素受體(AR)表達(dá)上調(diào)，并用MMTV-luc reporter質(zhì)粒對(duì)AR轉(zhuǎn)錄活性進(jìn)行熒光素酶分析，表明ACh激活了AR的轉(zhuǎn)錄。在表達(dá)AR的細(xì)胞中通過(guò)lentiviral系統(tǒng)導(dǎo)入抗AR的shRNA以下調(diào)AR表達(dá)，而在不表達(dá)AR的細(xì)胞中用lentiviral過(guò)表達(dá)系統(tǒng)使ARneg細(xì)胞變?yōu)锳Rpos細(xì)胞，并分別用ACh及其拮抗劑處理細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，ACh能明顯增強(qiáng)ARposHCC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲能力。

這一發(fā)現(xiàn)初步解釋了HCC發(fā)生率男性明顯高于女性的現(xiàn)象。但是在對(duì)膽堿能受體的研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)α4β2nAChR和α7nAChR分別可以促進(jìn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺釋放，GABA與多巴胺分別具有抑制和促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能，而雌激素可以通過(guò)某種尚不清楚的機(jī)制使α4β2nAChR脫敏失活而導(dǎo)致GABA釋放減少，不能抑制女性患者腫瘤的發(fā)生發(fā)展［6］。所以迷走神經(jīng)對(duì)HCC侵襲轉(zhuǎn)移和性別發(fā)生差異的影響也尚不能下定論。

4.3 P物質(zhì)與NK-1受體結(jié)合促進(jìn)HCC血管生成

J C Reubi等［27］利用核素示蹤技術(shù)在大樣本HCC病例標(biāo)本中檢測(cè)到P物質(zhì)主要分布在大于100μm的腫瘤血管上。所以認(rèn)為P物質(zhì)對(duì)腫瘤中血管生成起作用，而對(duì)于HCC的發(fā)生和發(fā)展并沒(méi)有直接效應(yīng)。NK-1受體在腫瘤大血管中的上調(diào)，促進(jìn)了腫瘤血管生成，并且通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤中的血流調(diào)控腫瘤的病理生理過(guò)程。

綜上所述，目前的體外實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，無(wú)論是迷走神經(jīng)傳出纖維末梢釋放的乙酰膽堿，還是迷走神經(jīng)傳入纖維末梢釋放的P物質(zhì)，均可以與相應(yīng)受體結(jié)合產(chǎn)生促進(jìn)HCC發(fā)生發(fā)展的作用。而針對(duì)這些遞質(zhì)和受體的拮抗劑均具有抑制HCC的效果。所以很多學(xué)者提出以迷走神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)及相應(yīng)受體作為HCC治療的靶點(diǎn)。

5 展望

對(duì)于HCC而言，腫瘤組織中新生的迷走神經(jīng)纖維是否是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的主要影響因素?乙酰膽堿通過(guò)與哪種類(lèi)型的膽堿能受體作用促進(jìn)HCC的生長(zhǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移?P物質(zhì)是否只有通過(guò)促進(jìn)血管生成等改變腫瘤微環(huán)境而促進(jìn)HCC生長(zhǎng)的作用?利用膽堿能系統(tǒng)和P物質(zhì)的抗拮劑是否能有效抑制HCC的發(fā)生和發(fā)展?對(duì)這些問(wèn)題的研究和解答將會(huì)為腫瘤發(fā)生發(fā)展的多因素理論提供新的證據(jù)，也將會(huì)為HCC的臨床診療提供新的思路與方法。

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