葉霈智

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100029

中藥治療化療相關(guān)性血小板減少的體會

葉霈智

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100029

化療相關(guān)血小板減少十分常見，輕中度減少多屬中醫(yī)“虛勞”范疇，重度減少則以“血證”論治。血小板減少者臨床常出現(xiàn)神疲乏力、潮熱盜汗、面白無華、口干心悸、脈細數(shù)等癥，屬脾腎虧虛、陰血不足之證，治療宜補益脾腎、滋陰養(yǎng)血為法，應(yīng)選擇女貞子、石斛、生地等藥物，或者少佐知、柏以清虛熱；用藥宜涼潤、忌溫燥，以免誘發(fā)出血；處方中宜適當(dāng)以參、芪配伍升麻、桔梗等藥物升舉陽氣、載藥力上行，利于血小板回升，應(yīng)注意避免升麻用量過大有動血之弊；按照“母子相生”理論配伍補益藥物。雞血藤、仙鶴草、阿膠、虎杖、花生衣、旱蓮草等藥物對于升高血小板有一定作用，宜靈活配伍使用。

血小板減少；化療；中醫(yī)藥

化療作為惡性腫瘤的常用治療手段，在綜合治療模式中占有重要地位。骨髓抑制是化療最常見的不良反應(yīng)之一，會造成患者近期血小板及白細胞數(shù)目的減少和遠期三系細胞的減少，不僅嚴重影響患者的治療進程和生活質(zhì)量，更有部分患者的生存因此受到感染、出血等威脅?；熛嚓P(guān)血小板減少十分常見，病情嚴重者可導(dǎo)致出血傾向或自發(fā)性出血，被迫減少化療藥物劑量，甚至中止化療。提升化療強度，力求化療療程順利、足量完成，相應(yīng)提高患者的生存質(zhì)量是目前治療努力的方向。骨髓抑制造成的外周血血小板減少，臨床可見皮膚紫癜、鼻出血、齒衄、便血等，嚴重者可因消化道大出血或顱內(nèi)出血而危及生命。白介素-11、血小板生成素（TPO）等常規(guī)治療藥物的不良反應(yīng)較大、療效不穩(wěn)固。血小板輸注作為重度血小板減少癥的標準治療方法，對一過性血小板減少的療效肯定，但存在供血來源不足、費用昂貴且可能發(fā)生感染、同種異體免疫反應(yīng)等缺點，特別對于頑固性血小板減少的效果不佳。血小板＜100×109/L時即為血小板減少，＜50×109/L時易表現(xiàn)為出血傾向，主要癥狀是皮膚、黏膜出血，＜20×109/L時可引起消化道、顱內(nèi)等部位的自發(fā)性出血?；煂?dǎo)致的血小板減少多數(shù)為輕中度，很少為重度［1］，常伴有神疲倦怠、面色萎黃、四肢酸軟、頭暈、口干、納呆等癥狀，當(dāng)以“虛勞”為辨證綱目，若出血傾向明顯，伴有皮下瘀斑、黏膜出血時，應(yīng)急則治其標，又當(dāng)屬“血證”范疇。

1 以補益脾腎、滋陰養(yǎng)血為法

腫瘤患者因癌毒耗傷正氣，臟氣受損，加之抗癌藥物攻伐力強，邪實正虛是各類患者的共同病機。中醫(yī)認為脾為后天之本，為氣血生化之源?！鹅`樞·決氣篇》：“中焦受氣取汁，變化而赤是謂血”。脾胃運化水谷精微是人體氣血生化的物質(zhì)基礎(chǔ)，脾胃健運則氣血生化有源；腎為先天之本，主骨、生髓、藏精，精血同源。化療后血小板減少的患者常表現(xiàn)為神疲乏力、倦怠懶言、面色少華、氣短心慌、腰膝酸軟等癥狀，均為邪毒傷及脾腎，兼有陰血虧虛所致，故治療當(dāng)以益氣健脾、養(yǎng)血補腎為主。脾、腎為先后天之本，兩者相互資滋，在氣血化生方面有重要協(xié)同作用。脾胃為水谷之海，主運化，又主統(tǒng)血，脾虛運化失司，氣血生化乏源，氣失固攝、血溢脈外。腎虛精不能生，血無以化［2-5］?；熕幬餅楣シブ罚鄬贌岫局?，易耗氣傷陰、損傷臟腑功能，導(dǎo)致肝腎虧損、脾胃虛弱、氣血不足等證。消化道反應(yīng)和骨髓抑制是化療藥物最常見的不良反應(yīng)，即是脾腎受損的表現(xiàn)。陰血乃有形之物，“陰在內(nèi)，陽之守也”，脾腎虧虛既包括脾氣、腎氣之不足，更伴隨體內(nèi)精血的損耗?！秲?nèi)經(jīng)》云：“精氣奪則虛”“精不足者補之以味”“損者益之，勞者溫之”，因此，在治療血小板減少時宜補益脾腎，先后天同調(diào)，同時應(yīng)注重滋陰養(yǎng)血。調(diào)補中焦，脾胃健運，則飲食得下、藥力得化，后續(xù)的中藥治療和化療才有可能繼續(xù)進行。否則，脾失運化、胃納無權(quán)，常見納呆、腹脹、惡嘔頻作，若諸癥漸重而頑固不愈，則治療難度明顯加大，血小板等各項指標及患者的生活質(zhì)量均難以改善。陰血有形之物難以速生，一方面需要患者改善飲食，在個人消化能力所能接受的程度內(nèi)，適當(dāng)多補充高蛋白飲食，另一方面需要處方中加強滋補肝腎陰血的藥味。常選擇左歸丸、左歸飲、六味地黃丸、一貫煎等方加減，藥宏力專，同時應(yīng)酌情配合血肉有情之品，如龜板、鱉甲、阿膠、紫河車等，增強滋補之功，方能使陰血生化有源。

補益之藥物性味多偏溫補，在溫補之中特別須注意以下幾方面。①用藥宜涼潤、忌溫燥：血小板減少者常伴有一些出血傾向，而溫補藥物過多或較長時間服用，易助生內(nèi)熱，熱盛則易傷絡(luò)動血、迫血妄行，加之患者血小板減少、凝血功能異常，易誘發(fā)或加重出血，因而化療后骨髓抑制患者，若以血小板減少為主，則應(yīng)注意補益脾腎藥物不可過于溫燥，宜涼潤、平補，滋補陰血，常選用白芍、首烏、桑葚、石斛、女貞子、旱蓮草等藥物。②血小板減少之證總屬“虛勞”范疇，處方中宜以生黃芪、黨參等補氣藥物大補肺脾之氣，取法張錫純所擬“升陷湯”之意，適當(dāng)配伍升麻、桔梗、柴胡等藥味，升提胸中大氣，肺脾之氣充足則化源有靠。特別要提出的是升麻一味，升陷湯用量基礎(chǔ)上適當(dāng)增大劑量（6～15 g）有助于升提中氣以助生發(fā)之意，在補益中氣、滋補肝腎陰血的大隊藥物基礎(chǔ)上，能促進血象恢復(fù)，迅速提高血小板水平。需要注意，上部出血傾向明顯者慎用大量升麻。筆者曾遇到1例患者，鼻咽癌同步放化療后，骨髓抑制血小板明顯減少，處方中升麻劑量由小漸大，血小板水平已逐步上升至安全水平（PLT＞5×109/L）。因當(dāng)時忽略了患者放療后鼻咽局部血管受損、易破裂出血的因素，升麻用至15 g時，患者突發(fā)鼻腔、口腔少量出血，局部對癥止血處理，停用升麻后緩解。該病例足以警示我輩在升麻使用過程中，留意患者既往治療經(jīng)過、詳細詢問病史的重要性。③注重中醫(yī)整體觀念：根據(jù)臟腑間生克乘侮的密切關(guān)系，化療過程中往往同時伴隨多個臟腑的氣血陰陽虧虛。組方時可以按“母子相生”理論配伍藥物，例如配用天冬、麥冬、百合、沙參等藥物滋肺陰以補腎水。④尤須注重調(diào)護胃氣：滋補肝腎陰血的藥物常易導(dǎo)致滋膩礙胃，加之患者化療期間多數(shù)化療藥物常伴有消化道反應(yīng)，易損傷脾胃之氣，導(dǎo)致脾胃氣弱、氣機逆亂、胃失受納、腑氣不降等病機變化［6-7］，因此在組方遣藥時，必須顧及患者脾胃功能調(diào)護，視患者的體質(zhì)和病情給予健脾和胃、開胃消食藥物，必要時配以降逆止嘔、通腑導(dǎo)滯之品，以免化療過程中胃氣內(nèi)傷，飲食難進，影響化療如期順利完成。常效仿六君子、加味保和、六和湯之意，適當(dāng)選擇藥物。六和湯出自《奇效良方》，由砂仁、半夏、杏仁、人參、茯苓、藿香、白扁豆、香薷、厚樸、木瓜、炙甘草組成，方中藥物主入足太陰、足陽明兩經(jīng)，功能醒脾化濕、行氣消食，主治風(fēng)寒暑濕邪氣損傷脾胃所致寒熱交作、霍亂吐瀉及倦怠嗜臥、口渴、便赤等癥。引申該方之意，用治化療后脾胃失和、惡心嘔吐、胃納欠佳、大便不調(diào)等癥，頗為合拍。

此外，化療后血小板減少者，常伴有外周血白細胞、血紅蛋白等明顯減少，癥見乏力氣短、心悸頭暈，失眠多夢、記憶力下降等癥狀，在病機方面氣血虧虛程度更甚，可以嘗試配合中醫(yī)外治方法，如艾灸、貼敷以改善病情。艾灸法可溫經(jīng)散寒通絡(luò)、扶陽固脫舉陷。因艾葉具有純陽之性，且火性屬陽，兩陽相得，往往可以起到大補元氣、回陽固脫之功效，常用穴位有氣海、關(guān)元、神闕、足三里、脾俞、腎俞等。需要強調(diào)的是，使用艾灸法同樣須警惕助熱動血的可能性，需要事先對患者的體質(zhì)進行準確分析，內(nèi)熱過盛者不宜使用。貼敷法屬于中醫(yī)常用外治方法，具有適應(yīng)證廣、療效確切、用藥安全、簡便易行等特點。常用藥物有女貞子、熟地、肉桂、山萸肉、紫河車、枸杞、菟絲子、鹿角霜等。既往沒有明顯皮膚過敏傾向者都可以試用。

2 升高血小板常用藥物

雞血藤性溫，味甘、苦，主入心、脾、肝經(jīng)。《本草綱目拾遺》謂其“能生血、和血、補血、破血，又能通氣孔，走五臟，宣筋絡(luò)”。《飲片新參》稱其“去瘀血、生新血，流利經(jīng)脈”。雞血藤功專養(yǎng)血補血，兼能行血、舒筋通絡(luò)，善治腰膝酸痛、月經(jīng)不調(diào)、麻木癱瘓等癥。氣味平和，潤而不燥，補而不滯，避免了過多使用補益藥物易致氣血壅滯之弊，為治療化療后血小板減少的要藥，兼能強壯筋骨，對于升高白細胞、血紅蛋白均有一定功效。雞血藤常用量為30 g，必要時可重用60 g。筆者體會單獨使用雞血藤這類補血藥物效果有限，需借助參、芪等藥物益氣扶正，氣運健旺、根本得固，方能促進心血化生。

仙鶴草又名“脫力草”，味苦、澀，性稍涼，入肝、脾、肺經(jīng)。味澀而收斂，功專涼血、止血，兼有一定的強壯作用，又可消腫。《滇南本草》：“治婦人月經(jīng)或前或后，赤白帶下，赤白血痢”。仙鶴草是常用止血要藥，各部位出血均可使用，對咯血、吐血、便血、紫癜、子宮出血均有療效，不論寒熱虛實皆可應(yīng)用。當(dāng)代著名醫(yī)家朱良春先生認為仙鶴草味辛而能行［8］，兼有行血、和血兩種作用，收斂止血之中又兼有宣通之意，止血不留瘀，行血而不破血。常用劑量為15～30 g，大劑量（60 g以上）對于兼有出血傾向的血小板減少癥尤為適宜，常配合黃芪、白芍、女貞子、阿膠、生地等益氣、滋陰、補血藥物同用，以促進血小板升高?，F(xiàn)代藥理研究表明，仙鶴草可使外周血中血小板數(shù)量明顯增加，促進血液凝固［9］。

阿膠味甘、平，入肺、肝、腎經(jīng)，功能補血、滋陰、潤燥，兼可止血，各種虛證皆可應(yīng)用，常配合四物湯同用。阿膠用治化療所致血小板減少，常規(guī)劑量3～9 g往往難以奏效，須重用至20 g以上方能奏效。阿膠炒珠后可入煎劑，服用方便，雖補血之力稍遜，但長于止血潤肺，更適于血小板減少同時伴出血傾向者。大量服用阿膠，宜滋膩礙胃，癥見食欲不振，苔厚膩，宜配合陳皮、砂仁、澤瀉等同用，健脾和胃祛濕以助運化。研究表明，阿膠能使外周血中血小板數(shù)量增多，凝血時間明顯縮短［10］。

虎杖味苦微寒，主入肝膽經(jīng)，功能活血散瘀、祛風(fēng)通絡(luò)、清熱利濕解毒?！端幮哉摗分^其“治大熱煩躁，止渴，利小便，壓一切熱毒”?！夺t(yī)林纂要》謂其“堅腎，強陽益精，壯筋骨，增氣力”。筆者臨床實踐多例熱毒內(nèi)盛的血小板減少患者，以虎杖12～20 g加入處方中，可涼血解毒、通便，能有效促進血小板升高。需要注意的是，若血小板明顯降低或者出血傾向明顯時慎用虎杖?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究提示，虎杖的主要提取物虎杖苷能夠顯著抑制血小板聚集、進而具有抗血栓形成作用［11］。

花生衣為豆科植物落花生的種皮，別名長果衣、落花生衣、紅薄皮、紅衣，味甘澀、性平，入肺、脾、肝經(jīng)，有健脾和胃、養(yǎng)血止血、散瘀消腫之功，恰合化療誘導(dǎo)血小板減少癥的病機。民間常以花生衣20～30 g水煎服作為放化療期間血小板降低的食療方。動物實驗提示，花生衣具有防治環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠血小板降低的作用［12］，臨床研究表明花生衣水煎提取液能夠減輕化療引起的血小板降低的作用［13］?；ㄉ屡R床使用安全，無明顯不良反應(yīng)，亦可單獨水煎代茶飲頻服。

旱蓮草味酸、甘，性平，主入肝腎經(jīng)，功能滋陰補腎、涼血止血，又可烏須黑發(fā)，善治肝腎陰虛、虛火內(nèi)盛引起的各種血癥，如吐血、咯血、尿血、便血、崩漏等?！侗静菡x》謂其“入腎補陰而生長毛發(fā)，又能入血，為涼血止血之品”。旱蓮草常與女貞子相須為用，為二至丸，善補肝腎之陰。旱蓮草常用量為15～30 g，若陰虛火旺明顯者，則可加大用量至60 g左右?，F(xiàn)代藥理研究表明，旱蓮草能促進血小板生成，增加外周血小板數(shù)目，通過促凝血達到止血作用，同時還能夠改善機體微循環(huán)，調(diào)節(jié)非特異性和特異性免疫功能［14］，具有止血不留瘀的特點。

3 視標本緩急，分而治之

化療導(dǎo)致患者血小板明顯較少（PLT＜2×109/L），則易發(fā)生皮膚、黏膜、消化道，甚至顱內(nèi)等部位的自發(fā)性出血，“急則治其標”，需要依據(jù)“血證”辨證施治。出血部位、出血性狀、病勢緩急、伴隨癥狀等不同，證候特點各異，治療亦需隨證而變。一般而言，化療相關(guān)血小板減少所致的出血，以陰虛內(nèi)熱、內(nèi)熱熾盛為主，加之腫瘤病程相對較長，又經(jīng)過化療藥物損傷，患者常常兼有正氣大虧、氣虛不攝的癥狀。具體在治療方面，強調(diào)重視“寧血”之法，因勢利導(dǎo)，而不是單單堆砌涼血、收斂、止血藥物。寧血是指出血得止后，需要針對出血的根本病因針對性治療，或清熱、或潤燥、或熄風(fēng)、或降氣，重點是“寧氣以安血”。對癥使用止血藥物的同時，須輔以化瘀止血藥物，方能使離經(jīng)之血得散，止血而不留瘀，且“瘀血得祛、新血得生”，有利于血小板恢復(fù)。常用化瘀止血藥物有三七粉、蒲黃炭、茜草等藥味，可隨證加用。施今墨先生習(xí)以三七、白芨相須為用，研末沖服。三七善于散瘀止血止痛；白芨苦甘澀、微寒，既能收斂止血，又可消腫生肌，守而不走，以收為要。兩者等分，研細粉沖服，善治咯血、吐血等病位偏上的出血癥，常用量為每日3 g左右，臨床使用每獲良效。

4 典型病例

陳某，女，65歲，2011年9月確診為卵巢癌Ⅲ期，行子宮雙附件切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后2011 年10月～2012年3月共行紫杉醇+卡鉑方案化療7周期。其中第5、6周期化療時PLT均降至57×109/L，第7周期為24×109/L，經(jīng)重組人血小板生成素注射液治療后改善。2012年5月PLT進一步下降至6×109/L，開始對癥輸注血小板治療，配合使用重組人血小板生成素注射液、丙種球蛋白等藥物血小板未見回升，需要每6～9天輸注血小板以維持在20×109/L左右。曾先后兩次行骨髓穿刺，未見明顯異常，主管醫(yī)生遂建議患者嘗試中藥治療。2012年6月18日初診 （第6次輸注血小板后第4天），患者乏力，胃部畏寒喜暖，進食后胃脘稍脹、不易消化，時有咳嗽，便溏，無明顯出血傾向，舌淡紅苔薄黃，脈弦細數(shù)，PLT 33×109/L。辨證屬氣血虧虛，肝腎不足，兼有中陽不運，處方如下：生黃芪30 g、仙鶴草30 g、生山藥20 g、茜草12 g、桑葚30 g、女貞子12 g、旱蓮草12 g、雞血藤30 g、丹皮12 g、赤白芍（各）12 g、生熟地（各）15 g、血余炭12 g、三七粉（沖）3 g、陳皮12 g、蘇梗12 g、桔梗4 g、枸杞9 g、龜板膠（烊化）12 g、焦三仙30 g、雞內(nèi)金20 g，14劑，水煎服。方中生黃芪配仙鶴草益氣扶正固本，桑葚、女貞子、旱蓮草、山藥、枸杞、生熟地等藥養(yǎng)肝腎兼可補脾，雞血藤、白芍、龜板膠養(yǎng)血，丹皮、三七粉、血余炭止血化瘀，使補而不滯，又能祛瘀生新，桔梗舟楫之力上浮以升清，另配陳皮、蘇梗、雞內(nèi)金等健脾和胃。2012年7月3日二診，服藥后患者輸注血小板間隔時間延長至12 d，乏力仍明顯，偶感心慌，舌淡質(zhì)暗，脈沉細數(shù)。患者平素胃寒，脈沉主陽虛于內(nèi)，宜增強溫陽之力。雖其氣血虧虛、肝腎不足為本，為實證無疑，但血小板水平過低，全方不宜大用溫補，減去旱蓮草、赤白芍，生黃芪改為50 g，加用升麻2 g、桑寄生30 g、沙苑子12 g、小茴香6 g、山萸肉15 g。此后原方中稍予增減，入秋天氣轉(zhuǎn)涼后生黃芪逐漸增至100 g，再選用炙鱉甲、黃精、石斛、菟絲子、骨碎補、制首烏、黑豆、紫河車等藥物或滋補肝腎、或益精填髓、或健脾養(yǎng)陰，配以佛手、荷葉等藥物和胃，還間斷配合水牛角、知母等藥以清虛熱，防溫補太過。2012年10月30日輸注血小板間隔延長至18 d，2012年11月17日最后一次輸注血小板，此后PLT未再降至20×109/L以下。2013年1月20日 復(fù)查PLT 50×109/L，此后逐漸減少滋補肝腎藥物，適當(dāng)增加調(diào)理脾胃之品，稍佐以疏肝泄?jié)嶂?。?013年4月3日復(fù)查PLT 107× 109/L，患者服用中藥10個月有余，期間共計輸血小板14次。隨訪至今血象正常，病情穩(wěn)定。

中藥治療化療相關(guān)性血小板減少的效果較為穩(wěn)固，極少出現(xiàn)反彈，但起效相對較慢，如果僅在化療藥物使用過程中出現(xiàn)血小板數(shù)值下降后才開始服用中藥，很可能難以保證化療的如期進行，因此，最好在化療開始之前就積極輔以中藥治療，不僅對血小板單項指標有益，對整體造血功能（包括白細胞、血紅蛋白在內(nèi)）均有輔助作用［15］，而且最好在化療過程中堅持服用，不宜在化驗指標回升后即停用中藥。中藥治療與輸注血小板對癥治療相比，性價比優(yōu)勢突出，更具有作用全面的特點，能夠明顯改善生活質(zhì)量，在一定程度上有助于患者順利完成化療。

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Experience of traditional Chinese medicine treating thrombocytopenia associated with chemotherapy

YE Pei-zhi
Department of Traditional Chinese Medicine,Tumor Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100029, China

Thrombocytopenia associated with chemotherapy is common,mild to moderate decrease often belongs to "Xulao"category in Chinese medicine,severe decrease is treated on the basis of"blood syndrome".The clinical manifestation in patients with thrombocytopenia are usually general lassitude,hectic fever and night sweat,dull and sallow complexion,dry mouth and palpitation,thready rapid pulse and so on,the above-mentioned belongs to the syndrome of spleen and kidney deficiency,deficiency of yin-blood,and the treatment method should be invigorating spleen and kidney,nourishing yin,Ligustrum lucidum Ait.,Dendrobium,Rehmannia glutinosa and so on are selected,or Anemarrhena asphodeloides and Cortex phellodendri Chinensis are applied slightly and auxiliarily to clear deficient heat;drugs should be cool to avoid warm dryness so as not to induce bleeding;the prescription should be properly Ginseng Leguminosae matching with Rhizoma cimicifugae and Platycodon grandiflorus and other drugs to lift yang qi and load force upward, and it is in favor of platelet recovery,excessive dosage of Rhizoma cimicifugae should be avoided to prevent disturbing blood;the tonifying drugs areused coordinately according to the theory of"interpromoting relation in five elements of mother and son".Millettia reticuiata,Agrimonia pilosa,Donkey-hide gelatin,Reynoutria japonica,Arachis hypogaea,Eclipta prostrate and so on have certain effect to increase platelet,and they are used with compatibility of medicines neatly.

Thrombocytopenia;Chemotherapy;Traditional Chinese medicine

R281.6

A

1674-4721（2014）10（c）-0099-04

2014-08-17本文編輯：許俊琴）

葉霈智（1978-），男，中西醫(yī)結(jié)合臨床博士，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院中醫(yī)科副主任醫(yī)師，從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤治療和研究