姚舜杰??朱宗華

[摘要] 利尿藥在治療心力衰竭具有顯著的療效，是臨床治療心力衰竭的基礎(chǔ)藥物。目前臨床上關(guān)于利尿藥在抗心衰治療中的制劑類(lèi)型選擇、劑量控制、給藥方法等合理用藥方法存在許多問(wèn)題。本研究對(duì)近年來(lái)利尿劑在抗心衰治療中的作用機(jī)制、劑型選擇、劑量控制以及藥物不良反應(yīng)等研究狀況進(jìn)行綜述，以期為利尿藥在抗心衰治療中更加安全有效提供參考。

[關(guān)鍵詞] 利尿藥；心力衰竭；臨床治療；合理用藥

[中圖分類(lèi)號(hào)] R541.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）21-36-03

在治療心力衰竭的藥物中，利尿藥是唯一一類(lèi)能夠解除心力衰竭水鈉潴留的藥物，其改善心力衰竭臨床癥狀見(jiàn)效最快，在臨床治療心力衰竭具有重要的地位，常被用作抗心衰治療中的基礎(chǔ)藥物。目前臨床上關(guān)于利尿藥的制劑類(lèi)型、劑量、用法以及聯(lián)合用藥的應(yīng)用還缺少統(tǒng)一性的指南，醫(yī)師大多憑借經(jīng)驗(yàn)選擇用藥，此外利尿藥在治療心力衰竭的預(yù)后影響仍然有待深入研究。采用利尿藥治療心力衰竭是一把雙刃劍，科學(xué)合理的用藥能夠起到治療疾病，促進(jìn)患者的康復(fù)，而錯(cuò)誤不當(dāng)?shù)挠盟帟?huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)電解質(zhì)嚴(yán)重失衡，致使病情惡化，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。本研究就利尿類(lèi)藥物治療心力衰竭的臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 利尿藥與心力衰竭

1.1 利尿藥分類(lèi)及作用機(jī)制

臨床利尿藥按照作用機(jī)制[1]主要可分為：滲透性利尿藥、碳酸酐酶抑制、袢利尿藥、噻嗪類(lèi)利尿藥、保鉀利尿藥。其中以袢利尿藥、噻嗪類(lèi)利尿藥、保鉀利尿藥作為常用。袢利尿藥又稱(chēng)為高效利尿藥，利尿效果最強(qiáng)，其作用強(qiáng)度與劑量有關(guān)，劑量越大，利尿強(qiáng)度越明顯。此類(lèi)藥物作用與腎臟襻上升支的粗段，通過(guò)抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)，影響尿的稀釋和濃縮，排Na+量可達(dá)原尿Na+量的15%，作用迅速且強(qiáng)度較大，能增加腎臟血流量，對(duì)水電解質(zhì)的影響較大。噻嗪類(lèi)利尿藥是一類(lèi)Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑類(lèi)藥物，抑制髓襻上升支粗段皮質(zhì)和遠(yuǎn)曲小管的Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)，通過(guò)減少原尿Na+重吸收而發(fā)揮利尿作用，具有中等強(qiáng)度的利尿作用。保鉀利尿藥按照作用機(jī)制可分為鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑類(lèi)和阻斷腎小管上皮Na+通道類(lèi)藥物。鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑類(lèi)藥物，其結(jié)構(gòu)與醛固酮具有相似性，競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合，從而發(fā)揮利尿作用，其代表藥物為螺內(nèi)酯。阻斷腎小管上皮Na+通道類(lèi)藥物主要作用與腎小管遠(yuǎn)端及集合管，阻斷管腔側(cè)Na+通道而發(fā)揮利尿作用，利尿強(qiáng)度較弱，其代表藥物主要有阿米洛利和氨苯蝶啶。

1.2 常用抗心衰利尿藥

目前臨床使用利尿藥治療心力衰竭大多憑借醫(yī)師的用藥經(jīng)驗(yàn)，雖然一些國(guó)家有關(guān)于利尿藥治療心力衰竭的用藥指南，但大多是基于專(zhuān)家意見(jiàn)或臨床經(jīng)驗(yàn)推薦，缺乏有效的科學(xué)證據(jù)支持和臨床可操作性。一般情況下，常根據(jù)心衰患者的病情狀況選擇適當(dāng)?shù)睦蛩幬镞M(jìn)行相應(yīng)的治療。對(duì)于輕-中度慢性穩(wěn)定型心力衰竭患者，一般選用利尿效果一般的藥物進(jìn)行治療，輕度液體潴留、伴高血壓心衰患者常采用噻嗪類(lèi)藥物治療[2]，通常給予氫氯噻嗪或吲噠帕胺，當(dāng)噻嗪類(lèi)藥物治療無(wú)效后，可選用利尿強(qiáng)度更高的袢利尿藥[3]。對(duì)于急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）等病情進(jìn)展迅速的心衰，應(yīng)立即選用利尿強(qiáng)度大的袢利尿藥給予搶救治療，據(jù)美國(guó)ADHF 注冊(cè)登記（ADHERE）統(tǒng)計(jì)[4]，90%的患者采用利尿藥進(jìn)行搶救治療。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)將呋塞米、托拉塞米、布美他尼作為治療心力衰竭的推薦用藥，螺內(nèi)酯利尿強(qiáng)度較小，在治療心衰時(shí)常作為一種保鉀利尿劑治療心力衰竭引起的水腫及其他水腫性疾病[5]。

2 臨床合理用藥

利尿藥是目前臨床唯一能夠控制心力衰竭液體潴留的藥物，常作為治療心力衰竭的基礎(chǔ)藥物。我國(guó)心力衰竭的診治建議標(biāo)準(zhǔn)為：利尿藥為治療基礎(chǔ)，ACEI/ARB和β受體阻滯藥（BB）為治療核心，地高辛為重要輔助的治療藥物。因此，合理使用利尿藥物是其他治療心力衰竭藥物取得成功的關(guān)鍵因素之一。如果利尿藥用量不足，導(dǎo)致利尿效果較差，患者體內(nèi)存在液體潴留，降低ACEI的療效，同時(shí)還增加BB用藥風(fēng)險(xiǎn)。反之，利尿藥用量過(guò)大，導(dǎo)致患者血容量不足，增加ACEI/ARB產(chǎn)生低血壓和腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 劑量的控制

利尿藥用藥通常從小劑量開(kāi)始，例如呋塞米起始用量20mg/d，氫氯噻嗪起始用量25mg/d，逐漸增加用藥劑量，待尿量明顯增加，臨床病情（肺部啰音消失，水腫消退，體質(zhì)量穩(wěn)定）得到有效控制后降低用藥劑量，以最小有效量為用藥劑量，維持長(zhǎng)期用藥[6]。用藥時(shí)間可1d一次或2d一次，甚至1～2次/周，劑量每次半片[7]。通過(guò)監(jiān)控患者每日的液體出入量、體重變化及其他相應(yīng)臨床癥狀，掌握利尿藥的療效。若患者出現(xiàn)體重3d內(nèi)增加量突然>2kg，可增加利尿劑用量[8]，若患者無(wú)液體潴留而出現(xiàn)低血壓、氮質(zhì)血癥，則降低用藥劑量。

2.2 藥物的選擇

根據(jù)患者臨床癥狀的評(píng)估情況選擇合適的藥物進(jìn)行治療，患者未出現(xiàn)臨床癥狀（NYHAⅠ級(jí)）無(wú)需用藥；對(duì)呈現(xiàn)臨床癥狀的Ⅱ、Ⅲ級(jí)患者給予噻嗪類(lèi)利尿藥；對(duì)呈現(xiàn)臨床癥狀的Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者可考慮使用袢利尿藥；對(duì)腎功能不全患者（Cr>180μmol/L）在噻嗪類(lèi)用藥無(wú)效后，可考慮使用袢利尿藥，劑量加倍；對(duì)水腫嚴(yán)重的患者，可采用聯(lián)合用藥方式，給予噻嗪類(lèi)和袢利尿藥[9]。美國(guó)利尿藥優(yōu)化策略治療急性心力衰竭評(píng)價(jià)（the diuretic optimization strategies evaluation，DOSE）研究結(jié)果表明[10]，大劑量呋塞米治療方案對(duì)患者臨床癥狀的改善效果更加明顯。最新關(guān)于呋塞米治療急性心力衰竭的DOSE研究表明[11]，大劑量和小劑量呋塞米藥物治療的主要終點(diǎn)（72h內(nèi)患者對(duì)癥狀的總體自評(píng)）和次要終點(diǎn)（72h內(nèi)患者的呼吸困難、體質(zhì)量變化、體液凈損失、受充血影響的患者比例、腎功能惡化、心力衰竭惡化等發(fā)生情況）無(wú)顯著性差異（P>0.05），且大劑量可明顯改變患者的臨床癥狀，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），此研究結(jié)果可能會(huì)對(duì)目前的臨床用藥產(chǎn)生一定的影響，采用起效迅速的大劑量治療方案可能更受臨床青睞[12]。另外，推注與靜脈滴注療效相當(dāng)?shù)难芯拷Y(jié)果，可能會(huì)給臨床給藥方式產(chǎn)生一定的影響，簡(jiǎn)單方便的推注可能會(huì)作為臨床給藥方式的首選。endprint

2.3 利尿藥抵抗

患者在使用利尿藥物一段時(shí)間后，當(dāng)出現(xiàn)利尿后效應(yīng)以及利尿藥“剎車(chē)現(xiàn)象”等利尿藥抵抗現(xiàn)象后，應(yīng)限制限制鈉鹽攝入[13]，停用非甾體藥物，排除相關(guān)干擾因素，通過(guò)靜脈應(yīng)用袢利尿藥，持續(xù)靜脈用藥以及聯(lián)合用藥等方式，改善腎功能及腎灌注。目前的研究表明利尿藥抵抗是一種體內(nèi)多機(jī)制對(duì)抗血容量和鈉丟失自我保護(hù)的結(jié)果[14]。

3 用藥安全性

長(zhǎng)期使用利尿藥易引起電解質(zhì)紊亂[15-16]，神經(jīng)-激素激活[17]，低血壓和氮質(zhì)血癥、耳毒性以及腎功能不全等[18-19]不良發(fā)應(yīng)。在長(zhǎng)期用藥，用藥劑量較大以及采用聯(lián)合用藥方式等易引發(fā)利尿藥藥物不良反應(yīng)時(shí)，需嚴(yán)格檢測(cè)藥物不良反應(yīng)。此外，在使用利尿藥進(jìn)行治療的同時(shí)應(yīng)限制日常鈉鹽的攝入量，防止停藥后水鈉潴留的發(fā)生反彈[20]。

4 小結(jié)

目前臨床關(guān)于利尿藥治療心力衰竭仍缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，關(guān)于其制劑的選擇、劑量的選擇、用法的選擇、藥物聯(lián)合選擇等都存在許多的隨意性，臨床尚無(wú)規(guī)范統(tǒng)一的用藥指南，其預(yù)后效果還有待繼續(xù)深入。在臨床使用利尿藥治療心力衰竭時(shí)，如何依據(jù)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)以及臨床研究試驗(yàn)，選擇合理用藥的方案促進(jìn)患者早日康復(fù)，并避免出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂等藥物不良反應(yīng)，是每一名醫(yī)生在臨床用藥應(yīng)當(dāng)慎重考慮的問(wèn)題。在使用利尿藥治療心力衰竭時(shí)，應(yīng)在充分考慮臨床研究的基礎(chǔ)上參考臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，勿盲目依靠臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)患者的病情進(jìn)展，制定詳細(xì)合理的治療方案，合理有效的選擇利尿藥的劑型、劑量以及治療方法等，以提高臨床療效，降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，保證利尿藥在抗心衰治療中更加安全有效。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 李端，殷明.藥理學(xué)[M].第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：225.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).慢性心力衰竭診斷治療建議[J].中華心血管病雜志，2007，35（12）：1076-1095.

[3] Nieminen MS，Bohm M，Cowie MR，et al.Executivesummary of the guidelines on the diagnosis and treatment ofacute heart failure：the Task Force on Acute Heart Failure ofthe European Society of Cardiology[M].Eur Heart J，2005：26.

[4] Fonarow GC，ADHERE Scientific Advisory Committee.TheAcute Decompensated Heart Failure National Registry（ADHERE）：opportunities to improve care of patientshospitalized with acute decompensated heart failure [J].Rev Cardiovasc Med， 2003，（4 Suppl 7）： S21-S30.

[5] 黃俊.心血管疾病診斷流程與治療策略[M].北京：科學(xué)出版社，2007：81-82.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).慢性收縮性心力衰竭治療建議[J].中華心血管病雜志，2002，30（1）：7-23.

[7] 吳學(xué)思，胡大一.重視對(duì)慢性心力衰竭的藥物規(guī)范治療[J].中華心血管病雜志，2011，39：24-25.

[8] Hunt SA， Abraham WT，Chin MH，et al.2009Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the diagnosis and management of heart failurein adults a report of the American college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines developed in collaboration with the International society for heart and lung transplantation[J].J Am Coll Cardiol，2009，53（15）：e1-e90.

[9] 許鐘燁，丁峰.利尿劑臨床應(yīng)用的新進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥，2009，30：293-295.

[10] Felker GW.Diuretic strategies in acute decompensated heartfailure： the Diuretic Optimization Strategies Evaluation study（DOSE）[R].Atlanta：ACC，2010.

[11] Felker GM，Lee KL， Bull DA，et al.Diuretic strategiesin patients with acute decompensated heart failure [J].N EnglJ Med，2011，364（9）：797-805.

[12] Shah SU，Anjum S，Littler WA.Use of diuretics in cardiovascular diseases： （1） heart failure[J].Postgrad Med J，2004，80（942）：201-205.

[13] Paterna S，Gaspare P，F(xiàn)asullo S，et al.Normal-sodium diet comparedwith low-sodium diet in compensated congestive heart failure：is sodium an old enemy or a new friend[J].Clin Sci（Lond），2008，114（3）：221-230.endprint

[14] Asare K.Management ofLoop Diuretic Resistance in the IntensiveCare Unit[J]. Am J Health Syst Pharm，2009，66： 1635-1640.

[15] Chow KM，Szeto CC，Wong TY，et al.Risk factors for thiazide-induced hypona traemia[J]. QJM，2003， 96 （12）：911-917.

[16] Sica DA.Diuretic- related side effects： development and treatment[J] . J Clin Hypertens（Greenw ich）， 2004，6 （9）：532-540.

[17] Goldsmith SR，Gheorghiade M.Vasopress in antagonism in heart failure[J].J Am Coll Cardio，2005，46（10）：1785-1791.

[18] Hawkins RG，Houston MC.Is population- w ide diuretic use directly associated with the incidence of end-stagerenal disease in the United States A hypothesis[J].Am J Hypertens，2005，18（6）：744-749.

[19] Akram M，Reddan D.Diuretic use and ESRD，precipitating factor or epiphenomenon[J].Am J Hypertens，2005，18（6）：739-740.

[20] Paterna S，Parrinello G，Cannizzaro S，et al. Medium term effects of different dosage of diuretic， sodium，and fluid administration on neurohormonal and clinical outcome in patients with recently compensated heart failure[J].Am J Cardiol，2009，103（1）：93-102.

（收稿日期：2014-08-21）endprint