杜得平 譚亞亞 喬蓉霞 陜西摩美得制藥有限公司(西安710075)

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▲陜西省食品藥品檢驗所(西安710061)

黃連上清丸是極為常用的中成藥，臨床使用廣泛，是OTC乙類產(chǎn)品，廣大患者自我藥療使用極為普遍。黃連上清丸歷版《中國藥典》均有收載，2009年又被收入《國家基本藥物目錄》(基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)配備使用部分)。

2010年版《中國藥典》收載的黃連上清丸劑型有水丸、水蜜丸、大蜜丸，其質(zhì)量標準最為顯著的特點就是在原只測定黃連、黃柏中鹽酸小檗堿含量的基礎(chǔ)上，又增加了測定酒大黃中總蒽醌和結(jié)合蒽醌的含量。筆者對2010年版《中國藥典》黃連上清丸質(zhì)量標準進行了仔細的分析研究，認為存在以下值得商榷的問題:

1 水丸結(jié)合蒽醌含量限度偏高2010年版《中國藥典》規(guī)定，黃連上清丸中酒大黃含量為:本品含酒大黃以總大黃酚(C15H10O4)和總大黃素(C15H10O5)的總量計，每1g不得少于1.8mg;以結(jié)合蒽醌中的大黃酚(C15H10O4)和大黃素(C15H10O5)的總量計，每1g 不得少于 0.7mg［1］。

2010年3月，《中國藥典》2010年版還未正式實施前，筆者按照2010年版藥典標準［1］對本單位正在生產(chǎn)的品種進行了檢驗，實驗器材如下:

Agilent1260高效液相色譜儀。MS105DU型電子分析天平(Max=120g，d=0.01mg，梅特勒-托利多儀器有限公司)。實驗所用對照品均為中國藥品生物制品檢定所提供，供含量測定用。樣品為本公司提供。乙腈為色譜純，其他試劑為分析純，水為純化水。

實驗方法完全按照《中國藥典》2010年版(一部)黃連上清丸大黃含量測定方法操作［1］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃連上清丸(水丸)的酒大黃含量中蒽醌總量符合2010年版《中國藥典》標準，但部分批號的結(jié)合蒽醌含量達不到2010年版《中國藥典》標準(所投大黃藥材符合2005年版《中國藥典》規(guī)定)。為了在正式執(zhí)行2010年版《中國藥典》時黃連上清丸(水丸)成品中酒大黃結(jié)合蒽醌含量達到新版藥典標準要求，根據(jù)檢驗測試數(shù)據(jù)，制定了大黃藥材內(nèi)控標準，該標準遠高于2010年版《中國藥典》大黃藥材標準。

由于大黃藥材內(nèi)控標準遠高于2010年版《中國藥典》標準，采購困難且價格很高，致使黃連上清丸(水丸)生產(chǎn)成本上漲。

筆者統(tǒng)計了實施2010年版《中國藥典》以來，連續(xù)生產(chǎn)的27批黃連上清丸(水丸)生產(chǎn)數(shù)據(jù)(見表1)，從中可以看出，黃連上清丸(水丸)細粉和成品的酒大黃含量的蒽醌總量(以總大黃素和總大黃酚的總量計)在制丸前后幾乎無變化，但結(jié)合蒽醌(以大黃素和大黃酚的總量計)在制丸后下降了60%。經(jīng)過分析，筆者認為，水丸制劑生產(chǎn)時不添加任何輔料，生產(chǎn)過程唯一用到的是潤濕劑純化水，結(jié)合蒽醌大量下降是由于生產(chǎn)過程中加入了純化水，在濕、熱的狀態(tài)下時間長，一般要經(jīng)過起模、泛丸、干燥、打光、再干燥等工序，需要大約24h甚至更長的時間;純化水是在室溫下加入細粉中起模、泛丸，室溫下維持時間長，在此過程中，在酶的催化作用下，結(jié)合蒽醌大量水解為游離蒽醌。所以，黃連上清丸(水丸)制丸前后蒽醌總量(以總大黃素和總大黃酚的總量計)幾乎無變化，而結(jié)合蒽醌大量水解，減少了60%。

蜜丸生產(chǎn)過程不用純化水，受濕、熱時間很短，一般不超過2h，只在和坨加入煉蜜時受濕、熱;且煉蜜是在約100℃時加入細粉中，溫度高，還可破壞酶，抑制酶的催化水解的作用。筆者將黃連上清丸細粉按照2010年版《中國藥典》黃連上清丸大蜜丸的制法，制成大蜜丸(每100g細粉加煉蜜160g，為2010年版《中國藥典》規(guī)定加蜜量的中間值)，測定其酒大黃含量，見表2。由表2數(shù)據(jù)可以看出，大蜜丸制丸前后結(jié)合蒽醌幾乎沒有水解。(大蜜丸含量測試數(shù)據(jù)略高于細粉含量測試數(shù)據(jù)，原因可能是大蜜丸制樣量少，僅52g，少量熱的煉蜜粘附于蒸發(fā)皿內(nèi)壁，未能充分與細粉混合有關(guān))。

表1 黃連上清丸(水丸)中酒大黃含量測定數(shù)據(jù)統(tǒng)計 單位:mg/g

筆者還計算了2010年版《中國藥典》黃連上清丸標準項下水蜜丸、大蜜丸、水丸的酒大黃含量，折合為不含輔料的藥粉中酒大黃含量，見表3。由表3可以看出，2010年版《中國藥典》黃連上清丸各劑型酒大黃含量基本一致，但水丸與蜜丸生產(chǎn)過程存在顯著差異，其結(jié)合蒽醌的限量不應(yīng)完全一致，水丸的酒大黃中結(jié)合蒽醌含量限度標準制定偏高。鑒于結(jié)合蒽醌生產(chǎn)過程水解60%的情況，通過計算，筆者認為黃連上清丸(水丸)中酒大黃含量宜為:本品含酒大黃以總大黃酚(C15H100O4)和總大黃素(C15H10O5)的總量計，每1g不得少于1.8mg(與2010年版《中國藥典》一致);以結(jié)合蒽醌中的大黃酚(C15Hl0O4)和大黃素(C15Hl0O5)的總量計，每1g不得少于0.25mg(因為水丸的生產(chǎn)過程特殊，理論應(yīng)該為0.28mg，考慮生產(chǎn)過程的波動，宜為0.25mg)。

表2 黃連上清丸(大蜜丸)中酒大黃含量測定數(shù)據(jù)統(tǒng)計單位:mg/g

表3 2010年版《中國藥典》黃連上清丸中酒大黃含量限度對比

2 以結(jié)合蒽醌為測定指標控制質(zhì)量，與黃連上清丸功能主治不相吻合黃連上清丸為清熱瀉火藥，功能為散風(fēng)清熱，瀉火止痛。臨床用于風(fēng)熱上攻，肺胃熱盛所致頭暈?zāi)垦?、爆發(fā)火眼、牙齒疼痛、口舌生瘡、咽喉腫痛、耳痛耳鳴、大便秘結(jié)、小便短赤［1］。這些癥狀主要為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的病原體感染所致，對癥治療應(yīng)該是抗菌消炎。大黃中結(jié)合蒽醌的藥理作用主要是瀉下作用，但是大黃中二蒽酮番瀉葉苷A的瀉下作用最強烈［3］，而游離蒽醌的藥理作用主要是抗菌消炎［2，3，4，6，7］;近幾年研究發(fā)現(xiàn)游離蒽醌大黃素也有瀉下作用［4］。黃連上清丸以清熱瀉火即抗菌消炎為主，兼有治療因熱盛所致便秘的作用，因此，黃連上清丸的質(zhì)量標準中宜規(guī)定總蒽醌和游離蒽醌的含量，而不是總蒽醌和結(jié)合蒽醌的含量。

2010年版《中國藥典》中麻仁丸的大黃含量標準制定非常合理，麻仁丸潤腸通便，以瀉下作用為主，其標準規(guī)定了總蒽醌和結(jié)合蒽醌的含量。

3 黃連上清丸酒大黃含量控制與大黃藥材含量控制不一致2010年版《中國藥典》大黃藥材質(zhì)量標準以蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚和大黃素甲醚五種成分的總量作為控制含量的指標［5］，而黃連上清丸質(zhì)量標準以總大黃酚、總大黃素總量以及結(jié)合蒽醌中的大黃酚和大黃素總量作為控制含量的指標［1］，兩者不一致。那么，生產(chǎn)企業(yè)在檢驗大黃藥材時，首先要按照2010年版《中國藥典》標準檢驗五項成分的和，符合藥典標準后;再按照內(nèi)控質(zhì)量標準計算其中的大黃酚和大黃素的總量及結(jié)合蒽醌的總量是否滿足黃連上清丸的生產(chǎn)要求。這樣就大大增加了生產(chǎn)企業(yè)的工作量，如果黃連上清丸酒大黃含量控制與大黃藥材含量控制保持一致，比較利于企業(yè)進行產(chǎn)品質(zhì)量控制。

4 討論與建議4.1 在2015年版《中國藥典》實施前，建議盡快以更正的方式，將2010年版《中國藥典》中黃連上清丸(水丸)含量限度修訂為:本品含酒大黃以總大黃酚(C15H10O4)和總大黃素(C15H10O5)的總量計，水丸每1g不得少于1.8mg;以結(jié)合蒽醌中的大黃酚(C15H10O4)和大黃素(C15H10O5)的總量計，水丸每1g不得少于0.25mg。這樣有利于生產(chǎn)企業(yè)組織生產(chǎn)、降低成本，同時也不影響黃連上清丸的治療效果;并可使該標準更客觀，避免部分生產(chǎn)企業(yè)為了達到2010年版《中國藥典》黃連上清丸的現(xiàn)行標準，而改變黃連上清丸(水丸)的制法。

4.2 在編纂2015年版《中國藥典》時 建議將黃連上清丸中酒大黃的含量測定指標修訂為控制蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚和大黃素甲醚五項成分的和以及游離蒽醌，一方面與大黃藥材質(zhì)量標準相一致，另一方面有利于保證其功效。

［1］國家藥典委員會.中華人民共和國藥(一部)［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:1066-1067.

［2］葉定江，張世臣，黃維良，等.中藥炮制學(xué)［M］.上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社，1996:140-143.

［3］侯家玉，沈映君.中藥藥理學(xué)［M］.北京:中國中醫(yī)藥出版社，2002:69-73.

［4］傅興勝，陳 菲，劉訓(xùn)紅，等.大黃化學(xué)成分與藥理作用研究新進展［J］.中國新藥雜志，2011，20(16):1534-1537.

［5］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:22-23.

［6］瞿佐發(fā).大黃的藥理作用及臨床應(yīng)用［J］.陜西中醫(yī)，2002，23(6):552-554.

［7］張子梅.影響大黃瀉下作用的因素淺析［J］.陜西中醫(yī)，2003，24(5):459.