趙蔚，Victor W.Xia（.山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院麻醉科，山東 濟南 5004；.美國加州大學(xué)洛杉磯分校羅納德.里根醫(yī)療中心麻醉科，美國 洛杉磯 90095-7403）

目前，成人肝移植是治療終末期肝病、暴發(fā)性肝功能衰竭、先天性肝代謝缺陷和局限于肝內(nèi)手術(shù)無法切除腫瘤的唯一且有效的治療方式[1-2]，但其術(shù)后易發(fā)生呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，其中急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是肝移植術(shù)后嚴重的肺部并發(fā)癥，嚴重影響患者的術(shù)后恢復(fù)甚至危及到生命，是肝移植患者主要的死亡原因。肝移植患者圍手術(shù)期膽紅素明顯高于正常人，體內(nèi)過多的膽紅素嚴重影響到肝移植患者的健康。本研究回顧性分析1 335例成人肝移植患者的臨床資料，通過分析肝移植患者術(shù)后ARDS臨床特征，探討膽紅素對ARDS發(fā)病和預(yù)后的影響，以便有針對性地進行預(yù)防和治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

經(jīng)過加州大學(xué)洛杉磯分校（The University of California，Los Angeles，UCLA）倫理委員會同意，選擇2004年1月1日至2011年12月31日的成人（年齡≥18 歲）肝移植患者，所有數(shù)據(jù)來自UCLA的移植數(shù)據(jù)中心。肝移植患者均采用全身麻醉。術(shù)前未氣管內(nèi)插管的肝移植患者麻醉誘導(dǎo)為快速程序化誘導(dǎo)，給予芬太尼、丙泊酚或者依托咪酯、琥珀膽堿，之后經(jīng)口明視下氣管內(nèi)插管。麻醉維持給予異氟醚吸入，靜脈給予芬太尼和肌松藥。術(shù)前已氣管內(nèi)插管的肝移植患者麻醉維持同上。

將患者分為ARDS組和非ARDS（No-ARDS）組兩組。收集并分析患者的一般情況，如年齡、性別、種族、血型等；實驗室檢查指標，如總膽紅素、肌酐、電解質(zhì)（K+、Na+）等；預(yù)后情況，如住院時間、病死率等。

1.2 ARDS診斷標準

根據(jù)2011年10月柏林第23屆歐洲重癥醫(yī)學(xué)年會的ARDS新定義[3]診斷為ARDS：① 發(fā)病時間：1周內(nèi)急性發(fā)作，為已知的臨床呼吸損傷、新發(fā)或惡化的呼吸道癥狀；② 胸部影像學(xué)：雙肺透光度下降，不能完全由胸腔積液、肺葉不張/肺不張或結(jié)節(jié)解釋；③ 肺水腫原因：不能由心衰或液體超負荷完全解釋的呼吸衰竭，沒有危險因素的靜水壓力性水腫、需要客觀評價指標（如超聲心動圖）；④ 氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）＜ 300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。根據(jù)ARDS柏林新定義的程度分為輕、中、重度。輕度：氧合指數(shù)200～300 mmHg，且呼氣末正壓（PEEP）或持續(xù)氣道正壓（CPAP）≥5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）；中度：氧合指數(shù)100～200 mmHg，且PEEP≥5 cmH2O；重度：氧合指數(shù)≤100 mmHg，且PEEP≥5 cmH2O。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

1335例肝移植患者中有57例術(shù)后出現(xiàn)ARDS，發(fā)生率為4.3%，其中37例（64.9%）發(fā)生于術(shù)后第1～2天，5例（8.8%）發(fā)生于術(shù)后第6～7天。肝移植術(shù)后1～7天出現(xiàn)ARDS的病例數(shù)和每日ARDS發(fā)生率見圖1。肝移植術(shù)后發(fā)生ARDS以中重度為主，共44例，占ARDS的77.2%。

圖1 肝移植術(shù)后7天內(nèi)ARDS發(fā)生率和病例數(shù)

表1結(jié)果顯示，No-ARDS組和ARDS組在年齡、性別、種族、血型、身高和體重等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），但是MELD評分兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.008）。與No-ARDS組比較，術(shù)前已經(jīng)氣管內(nèi)插管的患者更容易發(fā)生ARDS（P ＜ 0.001）。

2.2 實驗室檢查

兩組患者的電解質(zhì)情況，如果K+濃度、Na+濃度差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；肌酐無論是術(shù)前還是術(shù)后7天兩組間均沒有明顯差異（均P＞0.05），但是ARDS組總膽紅素在術(shù)前〔（411.08±322.16）μmol/L〕和術(shù)后第 7天〔（164.84±146.55）μmol/L〕均明顯高于 No-ARDS組（均P＜0.001）。對肝移植患者的供體數(shù)據(jù)研究顯示，No-ARDS組和ARDS組的術(shù)前電解質(zhì)、總膽紅素和肌酐基礎(chǔ)值差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。詳見表2。

表1 No-ARDS組和ARDS組患者一般情況比較

表2 No-ARDS組和ARDS組肝移植患者受體和供體實驗室檢查數(shù)值變化比較

相對于No-ARDS組，ARDS組總膽紅素恢復(fù)到正常值1.2倍的時間明顯延長〔（22.93±9.00）天比（16.69±10.73）天，P=0.002〕；術(shù)后第14天ARDS組的總膽紅素仍明顯高于No-ARDS組（P=0.041），但是到術(shù)后第30天兩組的總膽紅素?zé)o明顯差異（P=0.315）。而兩組肌酐恢復(fù)的時間長短及術(shù)后7、4、30天的肌酐差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

經(jīng)logistic分析，術(shù)前總膽紅素≥324.9 μmol/L和術(shù)后7天總膽紅素≥188.1 μmol/L是ARDS發(fā)生的獨立危險因素（均P＜0.05），其優(yōu)勢比（OR）值分別為2.040和2.817，95%可信區(qū)間（95% CI）分別為1.164～3.578和1.488～5.331。見表3、圖2和圖3。

表3 No-ARDS組和ARDS組膽紅素logistic分析

2.3 臨床預(yù)后

表4結(jié)果顯示，與No-ARDS組比較，ARDS組患者術(shù)后更易出現(xiàn)感染，其感染總發(fā)生率更高（31.60%比15.70%，P＜0.001）。術(shù)后出現(xiàn)ARDS的患者移植失敗率也更高（19.3%比7.8%，P=0.002）。一旦患者術(shù)后出現(xiàn)ARDS，則其帶管機械通氣時間〔（9.11±8.11）天〕、住院天數(shù)〔（75.04±75.05）天〕顯著長于No-ARDS組（均P＜ 0.05），1年生存期〔（274.16±144.67）天〕、1年移植存活期〔（315.12±125.95）天〕顯著短于No-ARDS組（均P＜0.05）。1年內(nèi)No-ARDS組和ARDS組病死率分別為3.30%和6.10%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.033），但是患者一旦經(jīng)過治療痊愈，其預(yù)后病死率和生存天數(shù)兩組之間沒有顯著差別（P＞0.05）。

3 討 論

ARDS多發(fā)生于嚴重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病，病理改變主要是肺毛細血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞損傷造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫[4]，其病理生理特征是容積減少、肺順應(yīng)性降低、嚴重的通氣/血流比例失調(diào)，臨床表現(xiàn)為進行性低氧血癥和呼吸窘迫，肺部影像學(xué)表現(xiàn)為非均一性的滲出性病變。

肝移植患者術(shù)前病情重、手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后易并發(fā)感染等，因此術(shù)后易并發(fā)ARDS[5]。本研究顯示，肝移植術(shù)后ARDS的發(fā)生率為4.3%，好發(fā)于術(shù)后第1～2天，以中重度為主。術(shù)前肝移植患者已經(jīng)氣管內(nèi)插管和高MELD評分往往預(yù)示著患者病情較重，因此存在ARDS的基礎(chǔ)，與術(shù)后ARDS的發(fā)生有密切相關(guān)性。而既往認為的年齡等因素與ARDS的發(fā)生無關(guān)。一旦發(fā)生ARDS，肝移植患者住院期間的預(yù)后明顯較差，如更容易出現(xiàn)感染、移植失敗率增加、延長機械通氣時間和住院時間，其1年的存活期也較短，1年內(nèi)的病死率明顯增加，這與相關(guān)文獻報道一致[6]。但是一旦患者經(jīng)過治療痊愈，其預(yù)后病死率和生存天數(shù)沒有顯著差別。

圖2 No-ARDS組和ARDS組術(shù)前總膽紅素變化圖

圖3 No-ARDS組和ARDS組術(shù)后第7天總膽紅素變化圖

表4 No-ARDS組和ARDS組預(yù)后情況的比較

ARDS的發(fā)生有很多相關(guān)危險因素，且有共性。膽紅素可能誘發(fā)炎癥和細胞凋亡，研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的膽紅素嚴重影響膿毒癥患者ARDS的發(fā)生、發(fā)展甚至死亡[7]。同時膽紅素也是反映肝臟功能的敏感指標，膽紅素與患者肝功能情況及病情變化較吻合，膽紅素的高低與術(shù)后病死率成正相關(guān)。傳統(tǒng)膽紅素在肝移植術(shù)后判斷植入肝存活、肝功能恢復(fù)及藥物治療乃至排斥反應(yīng)等方面具有重要的實驗診斷意義。因此總膽紅素越高，肝細胞損害越嚴重，術(shù)后發(fā)生ARDS的可能性越高，膽紅素可以作為監(jiān)測ARDS發(fā)生的臨床指標，這也與其他研究者的結(jié)論一致[8]。在本回顧性研究中，單因素分析發(fā)現(xiàn)膽紅素是影響ARDS的危險因素；經(jīng)logistic分析顯示，在眾多的因素中，術(shù)前總膽紅素和術(shù)后第7天總膽紅素水平是影響術(shù)后ARDS發(fā)生的危險因素，總膽紅素水平越高，肝移植術(shù)后ARDS的發(fā)生機會越高；ARDS的發(fā)生與供體的總膽紅素?zé)o關(guān)。術(shù)前和術(shù)后7天內(nèi)總膽紅素相對較高，預(yù)示著患者也容易發(fā)生ARDS；術(shù)后并發(fā)ARDS的患者，其總膽紅素恢復(fù)正常的時間也明顯延長。臨床上對于高膽紅素血癥者早期采取預(yù)防措施有可能減低肝移植術(shù)后ARDS的發(fā)生，值得進一步研究。有趣的是，肌酐水平和凝血時間長短也是衡量末期肝病的重要指標，但對ARDS的發(fā)生率影響不大。

檢索國內(nèi)外的文獻，目前均未見高膽紅素作為肝移植術(shù)后ARDS發(fā)生的危險因素的報道。膽紅素的高低與肝移植術(shù)后ARDS的發(fā)生有關(guān)，超過一定濃度的高膽紅素又可損傷肺造成ARDS。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前總膽紅素≥324.9 μmol/L、術(shù)后第7天總膽紅素≥188.1 μmol/L是ARDS發(fā)生的獨立危險因素，術(shù)前總膽紅素≥324.9 μmol/L時ARDS的發(fā)生率是＜324.9 μmol/L的2.040倍，術(shù)后第7天總膽紅素≥188.1 μmol/L時ARDS發(fā)生率增加了1.817倍，說明了膽紅素超過一定濃度最終對肺部造成損傷。

4 結(jié) 論

通過對本次大樣本的回顧研究，我們可以得出：① 肝移植術(shù)后ARDS的發(fā)生是多個因素作用的結(jié)果；② 術(shù)前總膽紅素≥324.9 μmol/L、術(shù)后第7天總膽紅素≥188.1 μmol/L是術(shù)后ARDS發(fā)生的危險因素。膽紅素對ARDS的作用與劑量有關(guān)，應(yīng)積極預(yù)防和治療肝移植術(shù)后ARDS。