李 欣 吳建軍

2北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京100029

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常見的眼部并發(fā)癥之一，也是成年人低視力和致盲的主要原因之一〔1-2〕。研究表明，糖化血紅蛋白升高、餐后2 h血糖水平升高、微量白蛋白尿以及高血壓、高脂血癥等是DR的高危因素〔3-4〕。DR發(fā)生發(fā)展可能與毛細血管基底膜增厚、微血管壁周細胞喪失等因素相關(guān)，但具體發(fā)病機制迄今尚未完全闡明，仍缺乏有效的藥物治療手段。中醫(yī)藥在防治DR中起到了重要作用，本文擬通過聚類分析的方法，研究近年來文獻報道的中醫(yī)藥治療DR的常用藥物和配伍規(guī)律，以指導(dǎo)DR中醫(yī)診療，并為進一步研究奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

以中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中國醫(yī)院知識倉庫（CHKD）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫為主要檢索目標(biāo)，對1991年1月至2013年8月來所報道的中藥復(fù)方治療糖尿病視網(wǎng)膜的臨床文獻進行檢索和篩選。檢索關(guān)鍵詞是“糖尿病視網(wǎng)膜病變”、“中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合/中藥”。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

①1991年1月至2013年8月間國內(nèi)期刊發(fā)表的中藥復(fù)方治療DR的各種臨床文獻和碩博畢業(yè)論文。②對DR有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的文章。③以中醫(yī)藥為主要治療方法。④中藥復(fù)方治療DR的報道中病例樣本量大于30例。⑤臨床療效確切的中藥復(fù)方。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn)

①非中藥復(fù)方治療DR的文獻，如單味藥物、中成藥。②文獻中藥物記錄不全。③DR中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合綜述性、經(jīng)驗性、理論探討性文獻及個案報道。

1.4 研究方法

1.4.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理、量化、建立數(shù)據(jù)庫：建立Excel數(shù)據(jù)庫，以復(fù)方編號及復(fù)方中的中藥名為字段，將納入文獻中的中藥復(fù)方進行雙人錄入。中藥名稱以《中藥學(xué)》六版國家統(tǒng)編教材為基準(zhǔn)進行規(guī)范。確定中藥正名，保證中藥名稱的統(tǒng)一，防止同藥異名、異名同藥。將復(fù)合中藥名稱拆分到最小獨立單位。重復(fù)的方劑僅選用1次。中藥字段采用二值量化處理，此藥物出現(xiàn)即為1，沒有出現(xiàn)即為0。

1.4.2 聚類分析：以納入的復(fù)方為觀察樣本，以復(fù)方中的高頻次中藥（出現(xiàn)頻次＞10）為變量，采用系統(tǒng)聚類法進行R型聚類，變量間距離采用Pearson相關(guān)系數(shù)，統(tǒng)計軟件為SPSS 20.0。

2 結(jié)果

2.1 文獻概況

按照關(guān)鍵字進行文獻檢索，共檢索出相關(guān)文獻994篇，結(jié)合納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，最后共納入符合要求的文獻177篇，非增殖期文獻80篇，增殖期文獻2篇，未明確提出應(yīng)用于非增殖期或增殖期的文獻95篇，篩選收入數(shù)據(jù)庫共212條數(shù)據(jù)。

2.2 DR復(fù)方的中藥頻數(shù)分析

數(shù)據(jù)庫共涉及中藥183味，2 338頻次，出現(xiàn)頻數(shù)＞10的有52味，以生地黃、黃芪、丹參使用頻率最高，出現(xiàn)頻率較高藥物的頻數(shù)分布情況見表1。

2.3 中藥聚類分析

對上述高頻藥物進行聚類分析，具體結(jié)果見表2、圖 1。

2.3.1 聚2類：①白茅根，白芍，決明子，蒼術(shù)，柴胡，車前子，赤芍，茺蔚子，川芎，當(dāng)歸，地龍，甘草，谷精草，紅花，菊花，密蒙花，牛膝，女貞子，人參，石決明，桃仁，夏枯草；②白術(shù)，牡丹皮，丹參，黨參，茯苓，葛根，枸杞子，旱蓮草，黃精，黃芪，黃芩，麥冬，蒲黃，茜草，青葙子，三七，沙參，山藥，山茱萸，生地黃，石斛，熟地黃，水蛭，太子參，天花粉，五味子，仙鶴草，玄參，澤瀉，知母。

表1 納入文獻中治療DR復(fù)方的高頻次中藥分布情況（復(fù)方數(shù)=212，中藥頻次＞10次）

表2 高頻藥物聚類分析結(jié)果

（續(xù)表）

2.3.2 聚3類：①白茅根，白芍，決明子，蒼術(shù)，柴胡，車前子，赤芍，茺蔚子，川芎，當(dāng)歸，地龍，谷精草，甘草，紅花，菊花，密蒙花，牛膝，女貞子，人參，石決明，桃仁，夏枯草；②白術(shù)，丹參，黨參，葛根，枸杞子，旱蓮草，黃精，黃芪，黃芩，蒲黃，茜草，三七，沙參，石斛，水蛭；③牡丹皮，茯苓，麥冬，青葙子，山藥，山茱萸，生地黃，熟地黃，太子參，天花粉，五味子，仙鶴草，玄參，澤瀉，知母。

2.3.3 聚4類：①白茅根，白芍，決明子，蒼術(shù)，柴胡，車前子，赤芍，茺蔚子，川芎，當(dāng)歸，地龍，谷精草，甘草，紅花，菊花，密蒙花，牛膝，女貞子，人參，石決明，桃仁，夏枯草；②白術(shù)，丹參，黨參，葛根，旱蓮草，黃芪，黃芩，蒲黃，茜草，三七，水蛭；③牡丹皮，茯苓，麥冬，青葙子，山藥，山茱萸，生地黃，熟地黃，太子參，天花粉，五味子，仙鶴草，玄參，澤瀉，知母；④枸杞子，黃精，沙參，石斛。

2.3.4 聚5類：①白茅根，白芍，決明子，柴胡，車前子，茺蔚子，谷精草，甘草，菊花，密蒙花，女貞子，人參，石決明，夏枯草；②白術(shù)，丹參，黨參，葛根，旱蓮草，黃芪，黃芩，蒲黃，茜草，三七，水蛭；③蒼術(shù)，赤芍，川芎，當(dāng)歸，地龍，紅花，牛膝，桃仁；④牡丹皮，茯苓，麥冬，青葙子，山藥，山茱萸，生地黃，熟地黃，天花粉，五味子，太子參，仙鶴草，玄參，澤瀉，知母；⑤枸杞子，黃精，沙參，石斛。

2.3.5 聚6類：①白茅根，白芍，決明子，柴胡，車前子，茺蔚子，谷精草，甘草，菊花，密蒙花，女貞子，人參，石決明，夏枯草；②白術(shù)，黨參，旱蓮草，黃芪，蒲黃，茜草，三七；③蒼術(shù)，赤芍，川芎，當(dāng)歸，地龍，紅花，牛膝，桃仁；④牡丹皮，茯苓，麥冬，青葙子，山藥，山茱萸，生地黃，熟地黃，天花粉，五味子，太子參，仙鶴草，玄參，澤瀉，知母；⑤丹參，葛根，黃芩，水蛭；⑥枸杞子，黃精，沙參，石斛。

2.3.6 聚7類：①白茅根，白芍，決明子，柴胡，車前子，茺蔚子，甘草，女貞子；②白術(shù)，黨參，旱蓮草，黃芪，蒲黃，茜草，三七；③蒼術(shù)，赤芍，川芎，當(dāng)歸，地龍，紅花，牛膝，桃仁；④牡丹皮，茯苓，麥冬，青葙子，山藥，山茱萸，生地黃，熟地黃，天花粉，五味子，太子參，仙鶴草，玄參，澤瀉，知母；⑤丹參，葛根，黃芩，水蛭；⑥枸杞子，黃精，沙參，石斛；⑦谷精草，菊花，密蒙花，人參，石決明，夏枯草。

2.3.7 聚8類：①白茅根，白芍，決明子，柴胡，車前子，茺蔚子，甘草，女貞子；②白術(shù)，黨參，旱蓮草，黃芪，蒲黃，茜草，三七；③蒼術(shù)，赤芍，川芎，當(dāng)歸，地龍，紅花，牛膝，桃仁；④牡丹皮，茯苓，山藥，山茱萸，熟地黃，澤瀉；⑤丹參，葛根，黃芩，水蛭；⑥枸杞子，黃精，沙參，石斛；⑦谷精草，菊花，密蒙花，人參，石決明，夏枯草；⑧麥冬，青葙子，生地黃，太子參，天花粉，五味子，仙鶴草，玄參，知母。

2.3.8 聚9類：①白茅根，白芍，決明子，柴胡，車前子，茺蔚子，甘草，女貞子；②白術(shù)，黨參，黃芪；③蒼術(shù)，赤芍，川芎，當(dāng)歸，地龍，紅花，牛膝，桃仁；④牡丹皮，茯苓，山藥，山茱萸，熟地黃，澤瀉；⑤丹參，葛根，黃芩，水蛭⑥枸杞子，黃精，沙參，石斛；⑦谷精草，菊花，密蒙花，人參，石決明，夏枯草；⑧蒲黃，茜草，三七；⑨旱蓮草，麥冬，青葙子，生地黃，太子參，天花粉，五味子，仙鶴草，玄參，知母。

2.3.9 聚10類：①白茅根，白芍，決明子，柴胡，車前子，茺蔚子，甘草，女貞子；②白術(shù)，黨參，黃芪；③蒼術(shù)，赤芍，川芎，當(dāng)歸，地龍，紅花，牛膝，桃仁；④牡丹皮，茯苓，山藥，山茱萸，熟地黃，澤瀉；⑤丹參，葛根，黃芩，水蛭；⑥枸杞子，黃精，沙參，石斛；⑦谷精草，菊花，密蒙花，人參，石決明，夏枯草；⑧蒲黃，茜草，三七；⑨旱蓮草，麥冬，生地黃，天花粉，仙鶴草，玄參，知母；⑩青葙子，太子參，五味子。

從以上聚類結(jié)果可以看出：到聚9類為止，各類藥物基本上達到了穩(wěn)定。結(jié)合臨床專業(yè)知識，考慮聚9類的結(jié)果較為合理。

3 討論

DR 分屬于“消渴目病”、“視瞻昏渺”、“云霧移睛”、“暴盲”及“血灌瞳神”等內(nèi)障眼病范疇。既往研究認為，其主要病機為氣血陰陽失調(diào)，以氣陰兩虛、肝腎不足、陰陽兩虛為本，脈絡(luò)瘀阻、痰濁凝滯為標(biāo)。以益氣養(yǎng)陰，滋養(yǎng)肝腎，陰陽雙補治其本；通絡(luò)明目，活血化瘀，化痰散結(jié)治其標(biāo)〔5〕。本研究通過對出現(xiàn)頻率較高的藥物進行歸類，發(fā)現(xiàn)補氣、補陰、活血，清熱類中藥占主要部分，可見DR病因病機分虛實兩端，正虛以氣陰虛為主，邪實以熱邪，瘀血為主。而且在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，正虛與邪實可能相互為病，互為因果。正虛的發(fā)生可能加重邪實，邪實的出現(xiàn)可能會引起正虛的產(chǎn)生。同時也說明，益氣養(yǎng)陰，活血化瘀，清熱瀉火涼血是其基本治療方法。需要特別指出的是，本研究發(fā)現(xiàn)，化痰散結(jié)藥物在DR的治療中應(yīng)用頻率并不是較高，可能與以下原因有關(guān)：①樣本量??；②研究選擇全部DR病例，而未單純選擇某一階段的病例，如增殖期。這些有待于在將來的研究中進一步探討。

從聚類所得的9類藥物結(jié)果可以看出，第1類藥物比較龐雜，但主要以入肝經(jīng)的藥物為主；第2類為補氣健脾類藥物；第3類為活血化瘀藥物；第4類為補益肝腎的六味地黃丸；第5類以活血化瘀、益氣養(yǎng)陰的降糖對藥丹參、葛根為基礎(chǔ)，輔以黃芩清熱，水蛭破血消癥；第6類為養(yǎng)陰類藥物；第7類以清熱瀉火類藥物為主；第8類以活血化瘀止血類藥物為主；第9類藥物較雜，以益氣養(yǎng)陰的生脈飲、清熱涼血和清熱瀉火中藥為主。

第1類藥物種類繁多，含有疏肝理氣的柴胡、白芍，清熱瀉火的決明子，茺蔚子，養(yǎng)陰的女貞子，涼血止血的白茅根，利尿通淋的車前子。一方面說明DR本身是病因病機復(fù)雜，臨床癥狀多樣的疾病，其發(fā)生發(fā)展與氣機的升降出入失常、血行瘀滯、邪熱灼傷陰液等因素交互影響有關(guān)。另一方面也說明歷代醫(yī)家在DR的治療中也重視對入肝經(jīng)藥物的使用，正所謂肝開竅于目。肝主疏泄，肝氣能疏通氣機，促進血液運行和津液代謝。肝氣不足，推舉無力，血行不暢，緩慢滯澀，而成瘀血，血瘀絡(luò)外，則可溢入神膏（玻璃體），滲灌瞳神；肝氣不舒，津液內(nèi)停，溢于脈外而致滲出；肝氣失調(diào)，脾胃氣機升清、降濁失宜，引起眼底發(fā)生微動脈瘤、滲出、水腫、出血等〔6〕。

第2類藥物以補氣健脾的藥物為主，含有黃芪，黨參，白術(shù)。一方面說明，氣虛在DR形成中的重要地位。糖尿病的病機在于陰精虧損，燥熱內(nèi)盛，陰虛為本，燥熱為標(biāo)。陰虛燥熱，久則燥熱傷氣陰，津虧而不載氣，而致氣陰兩虛。而氣與血的生成、運行息息相關(guān)。氣能生血，氣能行血。脾氣虛，氣血生化乏源，則見血虛，肝開竅于目，肝得血則能視，血虛目失所養(yǎng)，則見視物模糊，目睛干澀，或視物變形，或眼前黑花飄舞。加之氣虛血瘀，瘀血阻滯，則更加重病情。另一方面，萬物生長無不遵循生長化收藏的規(guī)律，在DR的發(fā)生發(fā)展中，微動脈瘤能生、能長，卻不能被化，化對應(yīng)脾胃的功能，由此說明脾胃的功能可能出現(xiàn)異常，從而選用補氣健脾的中藥來促進病理改變的“化”。

第3類、第8類均是以活血化瘀止血藥物為主，如桃仁，紅花，當(dāng)歸，川芎，蒲黃，三七。瘀血貫穿于DR的發(fā)生發(fā)展過程中。DR瘀血的生成主要與以下幾個方面有關(guān)：①因虛致瘀。氣虛，氣血生化乏源；陰虛內(nèi)熱，熱壅血瘀；血虛致瘀。②氣滯血瘀。氣機升降出入失常，血行瘀滯。③久病入絡(luò)，瘀血阻絡(luò)。由是，瘀血阻滯，目失所養(yǎng)，則見視物模糊，目睛干澀，或視物變形，或眼前黑花飄舞，微動脈瘤形成，血溢脈外，而見出血。瘀血既是DR的病理產(chǎn)物，也是DR的致病因素，二者互相影響，則更加重了病情。另外蒼術(shù)出現(xiàn)在了第3類中，可能與以下兩個因素有關(guān)：①瘀血阻滯，氣血津液運行失常，痰濁由生有關(guān)，故采用健脾燥濕的蒼術(shù)。②統(tǒng)計樣本量較小有關(guān)，以待在將來的研究中明確。

第4類為補益肝腎的六味地黃丸：熟地黃，山茱萸，山藥，澤瀉，牡丹皮，茯苓。黃元御在《四圣心源》中解釋了肝失疏泄致消渴的機制，曰：“消渴者，足厥陰之病也……凡木之性，專欲疏泄，疏泄不遂，則相火失其蟄藏?！薄案沃猩\于目，輕清之血，乃滋目經(jīng)絡(luò)之血也”。目為肝之竅，瞳神水輪屬腎，消渴日久，累及肝腎，多并發(fā)眼部病變〔7〕。肝腎陰虧，目失所養(yǎng)，陰虛日久灼傷陰液，氣陰為之耗傷，氣為血之帥，血為氣之母，氣虛，血行瘀滯，加之陰虛內(nèi)熱致瘀，眼部瘀血阻滯，則見微動脈瘤，血溢脈外則見出血，血不行則病水，則見滲出，水腫等。

第5類以活血化瘀，益氣養(yǎng)陰的降糖對藥丹參，葛根為基礎(chǔ)，黃芩清熱燥濕，水蛭破血消癥。這一配伍也一方面體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療的整體觀念，DR不僅是眼部局部的病變，而是在糖尿病的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的眼部病變。另一方面也體現(xiàn)了中醫(yī)治病必求于本的觀點。其中葛根輕揚升散，能解肌退熱，生津止渴，滋潤筋脈，改善血液循環(huán)，降低血糖；丹參活血祛瘀，化瘀生新，涼血消癰，降低血糖。二藥參用，相互促進，活血化瘀，祛瘀生新，降低血糖之效更佳，又可側(cè)重于化瘀。

第6類為養(yǎng)陰類藥物：枸杞子，黃精，沙參，石斛。糖尿病的病機是陰虛為本，燥熱為標(biāo)。DR是在糖尿病的基礎(chǔ)上發(fā)生的并發(fā)癥，其本質(zhì)依然以陰虛為主。在治療上，不僅要注意視物模糊，目睛干澀，或視物變形，或眼前黑花飄舞，微動脈瘤形成等局部表象，也要注意其整體病變引起的征象，如口干咽燥，腰膝酸軟，舌紅少津等。全身辨證與眼局部辨證相結(jié)合，這一類藥物也是整體觀念和治病必求于本的體現(xiàn)。

第7類以清熱瀉火類藥物為主：谷精草，密蒙花，菊花，石決明，夏枯草。谷精草，密蒙花，菊花，石決明，夏枯草，皆肝經(jīng)之藥，以肝開竅于目之故也。藥物以平肝，清肝，益陰明目退翳為主。這些藥物既是對局部癥狀的一個對癥治療，也是對整體狀態(tài)的一個調(diào)節(jié)，體現(xiàn)了全身辨證與眼局部辨證相結(jié)合的思路。需要注意的是人參出現(xiàn)在這一類的藥物中，一方面說明本病的病因病機是虛實夾雜的，氣陰虛為本，氣陰虛在本病的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用；熱邪為標(biāo)，肝火上炎，灼傷陰液則見視物模糊，目睛干澀，或視物變形，或眼前黑花飄舞，熱壅血瘀則見微動脈瘤形成，故配以入肝經(jīng)之藥平肝，清肝，益陰明目。另一方面可能與統(tǒng)計樣本量較小有關(guān)，以待在將來的研究中明確。

第9類較雜，以益氣養(yǎng)陰的生脈飲、清熱涼血，清熱瀉火中藥為主：太子參，麥冬，五味子，生地黃，玄參，天花粉，仙鶴草，知母，旱蓮草，青葙子。本類藥物與第1類藥物類似，功補皆施，補瀉并用，益氣養(yǎng)陰，清熱瀉火，涼血止血。與其病因病機復(fù)雜，臨床癥狀多樣相關(guān)，在此不再贅述。

總之，DR的用藥是建立在中醫(yī)整體觀念，辨證論治的基礎(chǔ)上，其病因病機決定了其用藥規(guī)律。其病機不外虛實兩端，虛以氣虛、陰虛為主，實以瘀血、熱邪為主，由此決定了其用藥以益氣、養(yǎng)陰、活血、清熱為主，益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、清熱瀉火涼血也成為DR治療的基礎(chǔ)治療方法。需要特別指出的是，在符合本次研究的文獻中，非增殖期文獻80篇，增殖期文獻2篇，未明確提出應(yīng)用于非增殖期或增殖期的文獻95篇，因此未能有針對性地對非增殖期和增殖期的用藥規(guī)律進行分別探討。在以后的研究中，我們將按照糖尿病視網(wǎng)膜病變分期進行文獻積累，探討糖尿病視網(wǎng)膜病變各期的用藥規(guī)律，以供臨床參考。

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