趙 陽 趙 勇(中國科學(xué)院動物研究所生物膜與膜生物工程國家重點實驗室,北京100101)
自從1982年Mechnikoff第一次命名了巨噬細胞,有關(guān)巨噬細胞起源、發(fā)育和分化的研究討論一直持續(xù)不斷。早在1924年,Aschoff提出了關(guān)于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的概念,并包括和網(wǎng)狀細胞、網(wǎng)狀內(nèi)皮組織一起作為此系統(tǒng)成員的巨噬細胞。相比較此理論而言,Langevoort等提出了單核吞噬細胞系統(tǒng)(Mononuclear phagocyte system,MPS)并支持所有巨噬細胞,包括在炎癥位點和正常穩(wěn)定狀態(tài)下定居在組織中的巨噬細胞均是由單核細胞衍生而來[1]?;诖擞^點,巨噬細胞被認為是MPS系統(tǒng)中壽命短、不分裂的終末細胞[2]。本綜述將主要討論巨噬細胞的起源、發(fā)育、分化、成熟及相關(guān)調(diào)控信號。
單核細胞是免疫效應(yīng)細胞,具有趨化因子受體和模式識別受體,穩(wěn)定狀態(tài)下單核細胞在外周血、骨髓和脾中循環(huán),并不具備增殖的能力[3,4];而在機體感染階段,單核細胞可以從外周血向組織遷移。在向組織遷移過程中,單核的分化命運主要有兩個:分化成巨噬細胞和樹突狀細胞(Dendritic cell,DC)。這種向組織的遷移及分化成炎性DC或巨噬細胞的行為可能是由炎性微環(huán)境及模式識別受體所決定的[3]。單核細胞根據(jù)其表面標志及功能分化為兩群(表1),鼠單核細胞分為CX3CR1loCCR2+GR-1+和CX3CR1hiCCR2-GR-1-。CX3CR1loCCR2+GR-1+亞群主要是向炎癥組織募集,被稱作是炎性單核細胞,存活時間較短;而 CX3CR1hiCCR2-GR-1-亞群被稱作是定居單核亞群,在組織中存活時間較長,主要是以CX3CR1依賴的方式向非炎癥組織募集。并且在體內(nèi)這兩群細胞均可以分化成 DC[5]。根據(jù)CX3CR1的表達水平,將人的單核細胞分為CD14+CD16-和CD14loCD16+,與鼠的相應(yīng)亞群具有相同的表型和歸巢能力[6]。相比較而言,CX3CR1hiGR-1-單核細胞和CX3CR1loGR-1+單核細胞具有不同的歸巢能力,并且CX3CR1hiGR-1-這群單核細胞受炎癥的影響較小,大多存在于外周血及外周非炎癥器官中。在炎癥組織位點,CX3CR1loGR-1+單核細胞可以分化成炎性DC,并能引起初始T細胞在體內(nèi)增殖[7]。
表1 單核細胞的表型特征Tab.1 Penotype of monocytes
研究結(jié)果表明,單核細胞發(fā)育分化為終末效能細胞具有很強的可塑性[8]。在GM-CSF和IL-4刺激下,人和鼠的單核細胞向DC分化[3]。加入轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)后,能夠誘導(dǎo)出與朗格爾漢斯細胞表型類似的細胞,M-CSF可以誘導(dǎo)單核細胞向巨噬細胞分化[9]。
巨噬細胞通常被認為是由造血干細胞(HSC)發(fā)育分化而來,但近年來一些研究發(fā)現(xiàn)某些巨噬細胞是在HSC出現(xiàn)之前由胚胎發(fā)育而來。傳統(tǒng)觀點認為,在發(fā)育的胚胎期和圍生期,從血中募集而來的造血前體細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)發(fā)育分化成腦中定居的巨噬細胞-小膠質(zhì)神經(jīng)細胞。最近有研究提出,小膠質(zhì)神經(jīng)細胞是由胚胎8 d前在卵黃囊中產(chǎn)生的髓系前體細胞衍生來的,并且神經(jīng)膠質(zhì)細胞的維持并不依賴于造血干細胞[10]。也有研究報道了卵黃囊衍生的巨噬細胞的存在,并證明它們可以定居在一些組織,轉(zhuǎn)錄因子PU.1調(diào)控了它們的發(fā)育。在胚胎 10.5 d 時,CD45+CX3CR1hiF4/80hi卵黃囊衍生巨噬細胞可以在很多組織中檢測出[11]。卵黃囊巨噬細胞可以在Myb-/-鼠中正常發(fā)育,但不能在PU.1敲除鼠中正常發(fā)育。而 HSC來源的CD45+CX3CR1+F4/80lowCD11bhi巨噬細胞則依賴于轉(zhuǎn)錄因子Myb。在CD45.2的鼠中條件性敲除Myb以剔除HSC,將CD45.1的鼠的正常含有Myb+/+骨髓注入CD45.2鼠體內(nèi)去建立骨髓嵌合體[11]。3個月后,所有單核細胞和F4/80lowCD11bhi巨噬細胞在外周組織中都是供者來源的。相比較而言,F(xiàn)4/80hi巨噬細胞在肝、腦和皮膚中都是受者來源的,并且受者衍生的F4/80hi巨噬細胞在肺、腎、胰和脾中也可以組成巨噬細胞的一個亞群[11]。因此,有研究將小鼠中巨噬細胞分成兩個亞系:一群是卵黃囊衍生的F4/80hi巨噬細胞;另一群是骨髓衍生的 F4/80lowCD11bhi巨噬細胞和樹突狀細胞。
組織巨噬細胞是指在體內(nèi)根據(jù)組織來源不同命名的巨噬細胞[12,13],近年來發(fā)現(xiàn)定居組織的巨噬細胞具有增殖的能力,并且壽命長,可以進行自我更新。成熟個體組織中大多數(shù)的巨噬細胞都是由循環(huán)的單核細胞衍生而來[14],而通過對許多組織定居的巨噬細胞來源的研究,發(fā)現(xiàn)局部的增殖對許多巨噬細胞類型的更新和維持也有很大的作用[14,15]。因此根據(jù)近年的研究將組織巨噬細胞的來源總結(jié)為三種:由髓系發(fā)育分化而來;卵黃囊衍生而來;局部自我增殖(表2)。對于局部自我增殖,有研究推測,可能是一小部分造血干細胞離開骨髓環(huán)境進入外周組織,進行免疫監(jiān)視,遇到局部炎癥等異常情況就進行自我增殖分化,變成成熟的巨噬細胞[16]?,F(xiàn)今研究發(fā)現(xiàn)也有例外,在機體處于穩(wěn)定狀態(tài)下,或是處于炎癥狀態(tài)下,小膠質(zhì)細胞和朗格爾漢斯細胞的更新均不依賴骨髓[17]。最新研究表明,在穩(wěn)定條件下,一些定居在脾、肝臟、肺及腹腔的巨噬細胞主要在鼠出生前由卵黃囊或胎肝發(fā)育分化并定居組織,出生后主要靠自我增殖補給,而不由外周前體分化而來[18]。以下就對具體的組織巨噬細胞的來源及特點進行闡述。
在骨髓中,細胞因子IL-1、IL-3及(或)IL-6可以誘導(dǎo)干細胞的分裂,這種分裂可以產(chǎn)生新的干細胞和多能髓系細胞,也被稱作粒細胞-紅細胞-巨核細胞-巨噬細胞集落形成單元(圖1所示)。在IL-1和(或)IL-3存在時,這種前體可以定向分化成巨噬細胞和粒細胞的前體,亦被稱作粒細胞-巨噬細胞集落形成單元(CFU-GM)[38]。粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)誘導(dǎo)這些髓系細胞的增殖,而巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)不但能夠刺激增殖,還能誘導(dǎo)這些髓系細胞向單核前體的分化。隨后產(chǎn)生的單核細胞也需要M-CSF的存在。有研究顯示,M-CSF促使單核向巨噬細胞分化與體外細胞增殖轉(zhuǎn)錄正調(diào)節(jié)子例如細胞周期調(diào)節(jié)蛋白A2、B1和B2,D1和 D3以及 E2基因相關(guān)[39]。
圖1 巨噬細胞發(fā)育的微環(huán)境Fig.1 Developmental microenviroment of macrophages
表2 組織巨噬細胞的來源及表型特征Tab.2 Origin and phenotype of tissues macrophages
圖2 單核亞系定向性分化成熟的模型Fig.2 A model for the transcriptional regulation of granulocyte and monocyte lineage commitment and maturation
圖3 巨噬細胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子間的調(diào)控及生理關(guān)系Fig.3 Physical and regulatory interactions of macrophage-associated modules
MDPs、CDPs、pre-DCs、單核細胞、巨噬細胞和DC的限制性譜系潛能參與了特異的基因表達過程的選擇。一些研究已經(jīng)闡明一些通路的轉(zhuǎn)錄因子對細胞命運的選擇有一定作用。盡管一些轉(zhuǎn)錄因子敲除鼠顯示了單核吞噬系統(tǒng)的缺陷,但他們也可以在多種細胞類型中顯示廣泛的效應(yīng)[3,40,41]。例如,在PDC缺失的鼠中,主要是螺旋環(huán)螺旋轉(zhuǎn)錄因子E2-2的缺陷[42]。CD8α+cDCs缺失的鼠中主要是亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子Batf3的缺陷[43]。相似的選擇性轉(zhuǎn)錄因子對于單核/巨噬細胞有一定作用[44],并需要更進一步的研究。PU.1是骨髓造血干細胞中髓系譜系早期定型所必需的[8],它的缺失會導(dǎo)致全身性髓系亞系的缺陷[17]。在一些髓系亞系多樣化的分支點中,尤其是單核細胞向巨噬細胞和DC分化選擇中,PU.1具有關(guān)鍵選擇基因功能[45]。GMPs中PU.1的中間表達可以阻止堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子C/EBPα使前體細胞向嗜中性粒細胞分化的命運,還可以活化巨噬細胞特異的鋅指轉(zhuǎn)錄因子Egr-1和Egr-2[46]。相反,PU.1的高表達可以用來誘導(dǎo)單核細胞向DC分化,并且巨噬細胞誘導(dǎo)性轉(zhuǎn)錄因子c-Maf和MafB具有拮抗的作用[45]。如圖2的模型,PU.1是控制早期干細胞向淋巴系-髓系定向分化的重要的轉(zhuǎn)錄因子。PU.1啟動表達依賴于Runx1通過PU.1遠端增強子與C/EBPα的相互作用介導(dǎo)的活化。隨后C/EBPα指定了粒細胞-單核細胞前體的發(fā)育階段,而C/EBPα和Pax5或Notch的相互抑制對于這種定向性分化具有決定性作用。并且PU.1的升高有助于前體細胞向單核細胞的分化,這種升高可能是由于 C/EBPα對 PU.1的活化或是PU.1與c-Jun作用的結(jié)果。也有體外研究報道,PU.I和C/EBPα的聯(lián)合作用可以使成纖維細胞轉(zhuǎn)化成巨噬細胞樣細胞,降低成纖維細胞表面基因的表達,上調(diào)巨噬細胞相關(guān)基因的表達,例如MafB、IRF8 和 Egr1/2[47]。因此轉(zhuǎn)錄因子 PU.I和 C/EBPα在單核/巨噬細胞的定向分化中起重要作用。C/EBPa:c-Jun,C/EBPα:c-Fos 或 C/EBPa:NF-κB 異聚體可能誘導(dǎo)了PU.1或是與其作用的蛋白去促進單核的定向性分化[48]。PU.1對于 Egr-1或 Egr-2的誘導(dǎo)可以促進沿著單核亞系的細胞的成熟,而C/EBPa對C/EBPe和Gfi-1的誘導(dǎo)有利于向粒細胞的分化成熟。SHP2的下調(diào)可以活化IRF8,而非活化的HoxA10對單核和粒細胞的成熟具有一定的作用。MafB可以促進晚期單核的發(fā)育。Gfi-1和Egr/Nab-2的交叉抑制可以維持髓系的精確度[48]。也有研究報道,Runx3的表達上調(diào)會導(dǎo)致胞內(nèi)粘附分子ICAM-3的表達下降,從而影響單核衍生巨噬細胞的分化、單核細胞的遷移及DC的成熟[4,49]。
最近有研究用ImmuGen項目篩查鼠不同器官的組織巨噬細胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子及調(diào)控通路,他們發(fā)現(xiàn)只有很少的mRNA轉(zhuǎn)錄物可以表達在巨噬細胞上,而DC不表達。一些具有明顯特征的表面標志,例如MerTK和FcγR1(CD64),明顯且普遍和組織巨噬細胞相關(guān)[50,51]。并發(fā)現(xiàn),在其他轉(zhuǎn)錄物中TCEF3、C/EBP-a、Bach1和 CREG-1都是調(diào)節(jié)巨噬細胞相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄因子的核心,而這些轉(zhuǎn)錄因子均特異表達在組織巨噬細胞中。CREG-1選擇性的調(diào)控巨噬細胞的分化及衰老[52]。RXRα則是巨噬細胞特異性的關(guān)鍵活化子。最新研究發(fā)現(xiàn) Bach1、CREG-1等轉(zhuǎn)錄因子將調(diào)控巨噬細胞發(fā)育分化以及極化相關(guān)的家族聯(lián)系起來,如核受體家族(Nuclear receptor family)、c-Maf家族、MiT家族及 C/EBP家族(如圖3所示),因此Bach1、CREG-1等此前未有報道的轉(zhuǎn)錄因子對于組織巨噬細胞的形成具有重要作用[50,53]。
圖4 鼠中巨噬細胞的發(fā)育分化Fig.4 Development and differentiation of macrophages in mice
在卵黃囊和早期肝臟的造血細胞中,原始的巨噬細胞或是胚胎的巨噬細胞是由造血干細胞,經(jīng)過原單核細胞、前單核細胞及單核細胞各階段發(fā)育分化而成,并具有增殖的能力,可在個體發(fā)育的晚期分化成組織中定居的巨噬細胞[54](圖4所示)。單核細胞及單核衍生的巨噬細胞都不具有增殖的潛能,并且壽命很短[55]。而定居組織的巨噬細胞具有增殖的能力,并且壽命長,可以進行自我更新。在成熟階段,骨髓釋放巨噬細胞前體(不成熟髓系細胞)和單核細胞進入外周血。有研究報道,在靜息狀態(tài)下巨噬細胞大都進行局部的自我更新,且更新周期較長;在炎癥狀態(tài)下,外周單核細胞進入組織分化形成巨噬細胞[56]。有模型提出血單核細胞、許多巨噬細胞亞群以及大多數(shù)的DC都來源于具有髓系限制性分化能力的造血干細胞衍生的前體[57]。骨髓中連續(xù)的定向分化階段包括一般的髓系前體(CMPs),粒細胞-巨噬細胞前體(GMPs)和巨噬細胞/DC前體(MDPs)[58]。在骨髓中,造血干細胞分化成髓系前體細胞(MP)和淋巴系前體細胞(LP)。髓系前體細胞可以產(chǎn)生單核/巨噬細胞和 DC前體(MDP)。MDP可以產(chǎn)生單核細胞和一般的樹突狀前體細胞。巨噬細胞/DC前體細胞(MDPs)是骨髓中增殖細胞的一個亞群[59]。MDP可以分化成單核細胞和一般的DC前體(CDP)。單核細胞又分為兩個亞群,Ly-6C+和Ly-6C-,他們隨后離開骨髓進入血液中。在穩(wěn)態(tài)環(huán)境下,Ly-6C-單核細胞對肺泡巨噬細胞的形成有一定的作用。在非淋巴樣器官中,Ly6C+單核細胞可以變成 CX3CR1+ipDCs,例如,產(chǎn)生TNF和iNOS的樹突狀細胞(TipDC),炎性巨噬細胞,并且也許對與腫瘤相關(guān)的髓系抑制性細胞有作用[60]。它們也對選擇性實驗條件下的小膠質(zhì)神經(jīng)細胞和郎格爾漢斯細胞有作用。小膠質(zhì)細胞和朗格爾漢斯細胞可以不依賴于骨髓進行更新[17,40]。最新研究還發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定狀態(tài)下,外周中的Ly6C-單核細胞是由Ly6C+單核細胞發(fā)育分化而來,但骨髓中的Ly6C-單核細胞不全是Ly6C+單核細胞發(fā)育分化而來的[18]。
對于巨噬細胞活化的研究始于20世紀60年代,Mackaness等人研究發(fā)現(xiàn)分枝桿菌和李斯特氏菌感染的小鼠增強了刺激物依賴型巨噬細胞的抗菌活性,但是是非特定抗原的方式。隨后的研究也發(fā)現(xiàn)了這種巨噬細胞的活化依賴于特定的Th1型淋巴細胞和自然殺傷細胞分泌的產(chǎn)物,尤其是IFN-γ,和一個包含有抗原提呈細胞分泌的IL-12和IL-18細胞因子網(wǎng)絡(luò),人們將此界定為巨噬細胞的經(jīng)典活化方式[61]。隨著對這些細胞因子和他們相應(yīng)受體基因缺陷性小鼠和人類的研究,證實巨噬細胞的經(jīng)典活化途徑在細胞免疫和免疫缺陷綜合征中的重要作用[62]。根據(jù)細胞因子的不同,單核/巨噬細胞可被誘導(dǎo)分化為不同亞型、不同功能的巨噬細胞,此過程稱為巨噬細胞的“活化”或“替代活化”[62,63]。經(jīng)Th1細胞因子(如IFN-γ)激活的巨噬細胞被稱為是經(jīng)典激活的巨噬細胞,亦被稱為Ⅰ型巨噬細胞(M1)[62,64]。由 Th2 細胞因子(如 IL-4,IL-13)激活的巨噬細胞被稱為替代激活的巨噬細胞,亦稱Ⅱ型巨噬細胞(M2)[62]。經(jīng)典激活巨噬細胞在IFN-γ聯(lián)合LPS作用下,通過誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)分解精氨酸(arginine)成NO,促進炎癥反應(yīng),尤其在Th1型細胞免疫中多見Ⅰ型巨噬細胞,其通路與STAT4信號相關(guān)(圖2)[65];IL-4處理巨噬細胞可以通過精氨酸酶(arginase)分解精氨酸(arginine)成多胺、脯氨酸,促進組織修復(fù),在腫瘤、肌肉損傷及脂肪組織中巨噬細胞偏Ⅱ型,其通路與STAT6信號相關(guān)(如圖 3 所示)[58]。
2008年David又根據(jù)巨噬細胞宿主抵御、創(chuàng)傷修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)三種功能,將巨噬細胞分為經(jīng)典活化型巨噬細胞、創(chuàng)傷修復(fù)型巨噬細胞和調(diào)節(jié)型巨噬細胞三類,并且還有一些亞型的巨噬細胞所具有的特性兼有上述任意兩種的特性。他提出經(jīng)典活化型巨噬細胞受到Th1型細胞因子IFN-γ的誘導(dǎo),創(chuàng)傷修復(fù)型巨噬細胞受到Th2型細胞因子IL-4的誘導(dǎo),而調(diào)節(jié)型巨噬細胞受到Toll樣受體和一些免疫復(fù)合物的誘導(dǎo)[66]。近年來,根據(jù)誘導(dǎo)方式的不同,所誘導(dǎo)的 M2型組織巨噬細胞又可分為 M2a、M2b、M2c[67]。對于巨噬細胞計劃的研究對于研究疾病的病理機制、生物信息以及藥物的研制與開發(fā)都有重要作用[68]。
盡管已有研究闡明單核-吞噬系統(tǒng)的發(fā)育及穩(wěn)態(tài),但有關(guān)巨噬細胞亞群及組織定居巨噬細胞的分化機制尚不清楚。是否在炎性刺激下,骨髓衍生的細胞承擔(dān)了和組織定居細胞一樣的表型和功能也不是很清楚。調(diào)控單核細胞及巨噬細胞發(fā)育分化的轉(zhuǎn)錄因子,及其調(diào)控機制和信號通路都需要進一步驗證及研究。例如,單核細胞進入組織后分化成為組織巨噬細胞。單核細胞是怎樣進入組織的,其分化的相關(guān)信號及機制還需要進一步研究。清楚的研究出鼠中單核吞噬系統(tǒng)的發(fā)育分化機制,并將其與人的聯(lián)系起來,才能更好地理解其在人類炎癥和相關(guān)疾病中的作用。
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