陳 偉，房曉敏＊，楊 莉，雷天乾，徐元清，丁 濤

（1.河南大學 化學化工學院，精細化學與工程研究所，河南 開封 475004；2.開封博凱生物化工有限公司，河南 開封 475000）

肟菌酯是由先正達公司率先開始研制，并由德國拜耳公司開發(fā)的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑［1］，具有廣譜的殺菌效果，對幾乎所有的真菌病害（如白粉病，銹病，霜霉病，灰霉病和稻瘟?。┒加忻黠@的抑制效果.還有耐雨水沖刷，藥效持久，環(huán)境友好等優(yōu)點［2-3］.其作用機制獨特，與目前已有殺菌劑無交互抗性，對1，4-脫甲基化酶抑制劑、苯甲酰胺類、二羧酰胺類和苯并咪唑類農藥產生抗性的菌株依然有效［4］.因此，肟菌酯的出現(xiàn)對改善我國農藥結構，減少農藥殘留，降低對生態(tài)環(huán)境的不良影響有著十分重要的意義［5］.

作為如此優(yōu)秀的殺菌劑，肟菌酯的合成成為各大農藥公司的研究重點［6-10］.文獻報道肟菌酯及其片段的合成方法較多.WENDEROTH B等［11］在1992年的專利中以鄰甲基苯甲酸為原料，經過氯代，氰基取代，肟化，水解，NBS溴代反應，最后合成了產品.其優(yōu)點是方案簡單，易于控制；缺點是使用了毒性較大的氯化亞砜，甚至是劇毒的氰化鉀，不易實現(xiàn)工業(yè)化.HORST等［12］在1993年的專利中以苯酞為原料經過開環(huán)，氰基取代，肟化，水解，最終得到產品.此方法實驗步驟少，減少了溴代反應，總體的收率得到提高，但開環(huán)時還是使用了氯化亞砜，污染了環(huán)境.同濟大學張榮華教授［13］在2007年的文章中以鄰甲基苯乙酮為原料，經過氧化，酯化，肟化，最后再通過NBS溴代反應制得產品.此路線采用的是常規(guī)試劑并且反應容易控制，但是采用的原料價格較高，提高了成本，不利于工業(yè)化生產.李焰等［14］在2005年以乙二酰氯單甲酯和鄰溴甲苯為原料，經過銅鋰試劑偶聯(lián)，肟化，NBS溴代反應，最后得到了產品.反應的步驟也較少，收率高，但使用活潑的格式試劑，難以實現(xiàn)大規(guī)模生產.PFFIFFENR［15］在1996年的專利中以鄰甲基苯乙腈為原料，經過NBS溴代、氧化、肟化、水解反應制備產品，但收率不高.

綜上所述，作者根據(jù)各方案的利弊，以文獻［13］報道的路線為基礎，設計了以廉價的鄰甲基苯乙酸為起始原料，先經高錳酸鉀在堿性條件中氧化，然后經過酯化，肟化，溴代反應，最后經過縮合反應合成肟菌酯的工藝路線（見圖1）.

圖1 肟菌酯的合成工藝路線Fig.1 Synthesis route of trifloxystrobin

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

核磁共振采用瑞士布魯克AVANCE 400型核磁共振光譜儀測定（TMS為內標，CDCl3為溶劑）；熔點采用北京泰克儀器有限公司X-5型顯微熔點測定儀測定.

全部試劑都是市售分析純，柱層析硅膠和乙酸乙酯，石油醚均為工業(yè)品.

1.2 合成步驟

1.2.1 2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸的合成

在500mL的三口瓶中依次加入10.0g（0.067mol）鄰甲基苯乙酸、200mL水和4.0g（0.1mol）NaOH，然后分批加入KMnO4，每次加5.0g（當溶液的顏色變?yōu)樽厣珪r添加），總加入量為21.0g（0.134 mol）.加畢，室溫下反應10h，再加入飽和NaHSO3水溶液直至紫紅色消失.過濾除去固體雜質，用10%稀鹽酸調節(jié)溶液的pH至1，用3×50mL乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到無色液體產品8.3g，收率為75%.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：10.28（s，1H，OH），7.80（dd，J＝7.6，1.3Hz，1H，H-4），7.48（td，J＝7.5，1.5Hz，1H，H-2），7.36（t，J＝7.5Hz，1H，H-1），7.28～7.25（m，1H，H-3），2.68（s，3H，CH3）.

1.2.2 2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯的合成

在250mL的三口燒瓶中加入5.0g（0.03mol）2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸和30mL甲醇，滴加2mL濃硫酸作為反應的催化劑，加熱回流2h.TLC檢測反應完成后，旋蒸除去甲醇，經柱層析（乙酸乙酯：石油醚＝1∶10，體積比）得到淺黃色油狀產品4.2g，收率為83%.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.68（d，J＝7.9Hz，1H，H-4），7.49（td，J＝7.5，1.3Hz，1H，H-2），7.32（t，J＝7.9Hz，2H，H-1，3），3.96（s，3H，OCH3），2.60（s，3H，CH3）.

1.2.3 （E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

在250mL的三口瓶中加入4.0g（0.022mol）2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯和25mL甲醇，室溫下攪拌10min，然后加入3.67g（0.044mol）甲氧基胺鹽酸鹽，升溫至80℃，并在此溫度下回流2h，然后加入1mL濃硫酸，繼續(xù)反應3h.TLC檢測反應完成后，旋蒸除去多余的甲醇，加入50mL水，然后用3×20mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5，體積比）得到白色固體產品2.4g，收率53%，m p：59～61℃.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.35～7.29（m，1H，H-4），7.27～7.22（m，2H，H-1，3），7.11（d，J＝7.7Hz，1H，H-2），4.05（s，3H，NOCH3），3.87（s，3H，OCH3），2.19（s，3H，CH3）.

1.2.4 （E）-2-（2′-溴甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

取2.0g（0.01mol）（E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟加入到150mL的三口燒瓶中，加入20mL CCl4作為溶劑，室溫下攪拌10min，然后分批加3.56g（0.02mol）N-溴代丁二酰亞胺，加入少許過氧化苯甲酰作為引發(fā)劑，在室溫下攪拌30min，然后升溫至85℃，并在此溫度下回流3h.TLC檢測反應完成后，旋蒸除去CCl4，向瓶中加入30mL水，用3×20mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，體積比）得無色的油狀液體產品1.8g，收率為62.5%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.49（dd，J＝7.5，1.4Hz，1H，H-4），7.39（dtd，J＝14.7，7.4，1.5Hz，2H，H-1，3），7.15（dd，J＝7.4，1.5Hz，1H，H-2），4.34（s，2H，CH2），4.07（s，3H，NOCH3），3.88（s，3H，CH3）.

1.2.5 間三氟甲基苯乙酮肟的合成

取5.0g（0.027mol）間三氟甲基苯乙酮加入到250mL的三口燒瓶中，加入30mL甲醇作為溶劑，然后向反應瓶中加入3.67g（0.053mol）鹽酸羥胺，室溫下攪拌10min，然后加入2mL濃硫酸，升溫至80℃，加熱回流3h.TLC檢測反應完成后，旋蒸除去甲醇，加50mL水稀釋，然后用飽和NaOH水溶液把溶液調至中性，用3×20mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3，體積比）得白色針狀固體4.2g，收率為78%，m p：68～69℃.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.85～7.79（m，2H，H-5，8），7.64～7.59（m，1H，H-7），7.41（d，1H，H-6），2.33（s，3H，CH3）.

1.2.6 肟菌酯的合成

取0.25g（1.23mmol）間三氟甲基苯乙酮肟加入到100mL的單口瓶中，加入10mL DMF作為溶劑，然后加入0.08g（3.33mmol）氫化鈉，室溫下反應30min；加入0.35g（1.23mmol）（E）-2-（2′-溴甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟，繼續(xù)在室溫下反應5h；TLC檢測反應完成后，加30mL水稀釋，然后用3×10 mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后經柱層析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，體積比）得白色固體產品0.41g，收率為82%.m p：69～71℃（文獻［13］報道72.9℃）.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.86（s，1H，H-5），7.79（d，J＝7.9Hz，1H，H-8），7.59（d，J＝7.8Hz，1H，H-2），7.51～7.46（m，2H，H-1，3），7.44（dt，J＝8.8，2.8Hz，1H，H-4），7.39（td，J＝7.4，1.6Hz，1H，H-6），7.20（dd，J＝7.5，1.4Hz，1H，H-7），5.15（s，2H，CH2），4.04（s，3H，NOCH3），3.82（s，3H，OCH3），2.22（s，3H，CH3）.

2 結果與討論

此路線中對于原料鄰甲基苯乙酸的第一步反應是先酯化再氧化，還是先氧化再酯化的問題做了很長時間的實驗嘗試，結果發(fā)現(xiàn)先酯化再氧化的過程中，亞甲基的氧化變得比較困難，用堿性的高錳酸鉀氧化速度很慢，并且生成了一個難以分離的雜質.而調整反應順序時發(fā)現(xiàn)，不光是反應的收率有所提高（產品收率75%），生成物的提純也變得相對簡單.原因可能是由于鄰甲基苯乙酸形成了分子間的氫鍵，影響了羰基的拉電子能力，導致亞甲基的電子云密度比較高，容易被氧化.類似的問題也出現(xiàn)在第三步和第四步，經過多次的實驗表明，先肟化后溴代的總體收率（33%）要高于先溴代后肟化的總體收率（19%）.此外，溴代反應中NBS的用量也會影響反應收率.用量過少時溴代不完全，用量過多又會造成多溴代副產物.圖2是相同條件下NBS試劑用量對反應收率的影響.可見，當NBS和（E）-2-（2′-甲基苯基）-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物質的量之比為2∶1時反應收率最高.

圖2 反應物摩爾比對收率的影響Fig.2 Effect of molar ratio on the yield

3 結論

研究了以鄰甲基苯乙酸為原料，經過氧化，酯化，肟化，溴代，然后和間三氟甲基苯乙酮肟縮合制備肟菌酯的新工藝路線，總體收率為17%.此路線避免采用氯化亞砜或者光氣作為氯代試劑，全部采用常規(guī)的實驗條件和藥品，采用廉價的起始原料，降低了生產成本，并且每一步都有著較高的收率，每步反應的后處理也比較簡單，沒有產生大量的有毒氣體和一些污染環(huán)境的雜質，具有進一步研究開發(fā)的價值.

［1］劉長令.含氟農藥的創(chuàng)制途徑［J］.農藥，1998，37（8）：1-3.

［2］李海屏.世界殺菌劑開發(fā)緊張及趨勢［J］.化工科技市場，2004，32（10）：1-4.

［3］劉 飛，黃青青，徐玉芳.殺菌劑作用機制的研究進展［J］.世界農藥，2006，28（1）：10-15.

［4］劉長令.近幾年開發(fā)的農藥新品種［J］.農藥，1999，38（6）：39-42.

［5］賴以飛.新穎觀賞植物殺菌劑diflumetorim［J］.農藥譯叢，1999，21（2）：58-59.

［6］張國生.甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的應用、開發(fā)現(xiàn)狀和展望［J］.農藥科學與管理，2003，24（12）：30-34.

［7］CLIFF G，RICHARDSI C.Preparation of［（heterocyclylthio）alkl］phenyl acrylates as fungicides：EP，299694［P］.1989-01-18.

［8］BRAND S，KARDORFF U，KIRSTGEN R，et al.O-Benzyloxime ethers and crop protection agents containing these compounds：US，5194662［P］.1993-03-16.

［9］于康平，李澤方，張少華，等.殺菌劑中間體（E）-2-（2′-氯甲基）-苯基-2-甲氧亞胺基乙酸甲酯的制備方法：CN，101139308［P］.2008-03-12.

［10］OBATA T，F(xiàn)UJII K，NARITA I，et al.Aminopyrimidine derivatives and harmful organisms preventive agent：US，5124333［P］.1992-06-23.

［11］WENDEROTH B，BRAND S，SCHUETZ F.et al.Oximether derivatives，process for their preparation and fungicides containing them：EP，03638181A1［P］.1989-11-13.

［12］HORST W，BERND W，REMY B，et al.Preparation of E-oxime ethers of phenylglyoxylic esters：US，5221762［P］.1993-06-22.

［13］張榮華，李 倩，朱志良.肟菌酯合成工藝［J］.農藥，2007，46（1）：29-30.

［14］李 焰，周葉兵，張洪權，等.新型含氟殺菌劑trifloxystrobin的合成研究［J］.華中師范大學學報：自然科學版，2005，39（1）：54-56.

［15］PFIFFNER A，TRAH S，ZIEGLER H.Method for the production of phenylacetic acid esters：EP，600835［P］.1995-09-12.