尹 月，邱新野，賈立華，牛文敬，馬 吉，付桂英（.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，北京 0007；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院藥學(xué)中心，北京 00069）

化療和放療是治療肺部腫瘤的主要手段，其中化療多是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，消化道癥狀為其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一[1]。急性劇烈的化療相關(guān)惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）可能導(dǎo)致患者脫水、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良，嚴(yán)重者可發(fā)生出血、感染甚至死亡。合理使用止吐藥，對(duì)放化療患者的治療起著關(guān)鍵作用。目前，5-HT3受體拮抗劑是控制CINV的主要藥物。

我院作為全軍腫瘤中心，在惡性腫瘤的早期診斷及規(guī)范化治療方面獨(dú)具特色。為了解5-HT3受體拮抗劑的使用情況，對(duì)我院2013年2 – 10月使用5-HT3受體拮抗劑的肺部腫瘤科住院患者醫(yī)囑進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，對(duì)其用藥合理性作出評(píng)價(jià)和分析，以推動(dòng)我院臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

利用醫(yī)院合理用藥臨床藥學(xué)工作站，對(duì)每月使用5-HT3受體拮抗劑的肺部腫瘤患者的用藥醫(yī)囑進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，自2013年2 – 10月累計(jì)點(diǎn)評(píng)2026份病歷。

1.2 專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)對(duì)象

依據(jù)《臨床用藥須知》（2010年版）[2]，將我院藥品目錄中所有5-HT3受體拮抗劑藥物列入專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)對(duì)象，按照藥品通用名稱合并品規(guī)，包括鹽酸格拉司瓊注射液、注射用鹽酸托烷司瓊、甲磺酸多拉司瓊注射液、鹽酸帕洛諾司瓊注射液、鹽酸昂丹司瓊注射液及鹽酸阿扎司瓊氯化鈉注射液。

1.3 用藥合理性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)相關(guān)指南[3-6]及藥品說(shuō)明書(shū)等文獻(xiàn)資料，擬定每個(gè)品種的專項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，包括適應(yīng)證、用法用量、相互作用、禁忌證和注意事項(xiàng)等。對(duì)其共性進(jìn)行總結(jié)分析，為點(diǎn)評(píng)方法提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1.4 醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)的主要內(nèi)容

1.4.1 化療藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí) 患者的個(gè)體差異是影響CINV的重要因素，包括性別、年齡、患者的一般情況、飲酒史、化療前飲食及暈動(dòng)癥等，尤其以女性、既往妊娠嘔吐史、既往化療嘔吐史、焦慮不安情緒較為明顯[6]，絕大多數(shù)患者隨著化療周期的增加，CINV的癥狀逐漸減少。但是化療藥物的種類、劑量和給藥方法是決定CINV發(fā)生的最重要因素。所以，準(zhǔn)確充分的了解化療藥物的種類及方案的致吐風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于有效防治CINV顯得尤為重要。根據(jù)《NCCN止吐臨床實(shí)踐指南》及我院常用化療藥物品種，對(duì)化療藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)，主要分為高、中、低、極低四級(jí)，詳見(jiàn)表1。

1.4.2 止吐藥物品種、時(shí)機(jī)及療程的選擇 對(duì)于口服化療和靜脈化療聯(lián)合應(yīng)用的患者，應(yīng)進(jìn)行靜脈化療推薦的止吐治療。多種口服化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，致吐風(fēng)險(xiǎn)可能增加，須給予預(yù)防性止吐治療。對(duì)于不同致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)化療藥物的具體處理措施，詳見(jiàn)表2。

表1 肺部腫瘤科常用靜脈化療藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)Tab 1 Emetogenic risk classification of intravenous chemotherapy drugs in pulmonary oncology department

表2 不同致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)化療藥物的具體處理措施Tab 2 The specific treatment measures of chemotherapy drugs with different emetogenic risk classification

2 結(jié)果

2.1 5-HT3受體拮抗劑使用的基本情況

我院2013年2 – 10月5-HT3受體拮抗劑使用量排序由高到低依次為：鹽酸格拉司瓊注射液（寧波天衡）、注射用鹽酸托烷司瓊（5 mg）、甲磺酸多拉司瓊注射液、注射用鹽酸托烷司瓊（2 mg）、鹽酸昂丹司瓊注射液、鹽酸帕洛諾司瓊注射液、鹽酸格拉司瓊注射液（山西普德）、鹽酸阿扎 司瓊氯化鈉注射液。詳見(jiàn)表3。

2.2 肺部腫瘤科不合理用藥醫(yī)囑分布情況及構(gòu)成比

自2013年2 – 10月，共審查病歷2026份，不合理醫(yī)囑率由最初的35.44%下降至3.85%，并基本呈逐月下降趨勢(shì)。肺部腫瘤科不合理醫(yī)囑具體分布情況詳見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 CINV的分類、特點(diǎn)及治療原則

CINV主要分為急性嘔吐，遲發(fā)性嘔吐和預(yù)期性嘔吐。1）急性CINV一般發(fā)生在給藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，并在給藥后5 ～ 6 h達(dá)高峰，但多在第1個(gè)24 h內(nèi)緩解。如控制不當(dāng)，則會(huì)增加遲發(fā)性CINV發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并降低止吐藥物的療效。2）延遲性CINV多在化療24 h之后發(fā)生，其中40% ～ 50%發(fā)生于化療后24 ～48 h，由于此類型持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)患者的治療、營(yíng)養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量影響較大。3）預(yù)期性CINV是指在患者接受下一周期的化療之前發(fā)生的CINV，其發(fā)生率為18% ～ 57%，惡心比嘔吐較常見(jiàn)。

表3 2013年2 – 10月5-HT3受體拮抗劑使用數(shù)量Tab 3 Amount of 5-HT3 receptor antagonist from February to October in 2013

表4 2013年2 – 10月肺部腫瘤科不合理醫(yī)囑分布情況及構(gòu)成比Tab 4 The distribution and constituent ratio of unreasonable medical orders in pulmonary oncology department from February to October in 2013

根據(jù)2011年《多國(guó)癌癥支持治療學(xué)會(huì)（MASCC）指南》[5]，CINV的治療原則歸納如下：1）抗腫瘤治療過(guò)程中需要進(jìn)行惡心嘔吐的預(yù)防。2）頻繁嘔吐的患者更適合靜脈或直腸用藥，同時(shí)應(yīng)保證足夠的入液量。3）劑量的高低對(duì)止吐療效無(wú)明顯差異，無(wú)需大劑量用藥。4）需關(guān)注止吐治療藥可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。5）根據(jù)化療藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)和患者情況，可給予兩種不同作用機(jī)制止吐藥，5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松可明顯提高止吐療效，應(yīng)個(gè)體化給予止吐治療。

3.2 醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)不合理用藥情況的分析

3.2.1 兩種或兩種以上5-HT3受體拮抗劑聯(lián)用 在審查的2026例病歷中，有297份病歷存在使用兩種或兩種以上5-HT3受體拮抗劑，占總審查病歷數(shù)的14.66%。典型病例：一例右肺腺癌患者使用多西他賽100 mg（d1）聯(lián)合順鉑140 mg（d1-3）。多西他賽屬于低度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，順鉑（72.53 mg·m-2）屬于高度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，臨床上止吐治療主要根據(jù)藥物的催吐風(fēng)險(xiǎn)及患者因素選擇，并由最高催吐風(fēng)險(xiǎn)藥物來(lái)評(píng)估患者的致吐風(fēng)險(xiǎn)，故該患者屬于高度致吐風(fēng)險(xiǎn)。推薦使用5-HT3受體拮抗劑，任選其一。該病例同時(shí)使用鹽酸帕洛諾司瓊注射液和甲磺酸多拉司瓊注射液，屬于重復(fù)用藥。2011年1月國(guó)家藥品食品管理局發(fā)布藥物警戒快訊[8]，因甲磺酸多拉司瓊的注射劑型具有增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，故該藥不適用于預(yù)防兒童和成人患者因癌癥化療引起的惡心和嘔吐。

3.2.2 超療程用藥 共有27例存在超療程用藥，占審查病歷總數(shù)的1.33%。典型病例：1）1例左肺癌并肝轉(zhuǎn)移患者入院給予吉西他濱聯(lián)合順鉑全身化療，期間選用托烷司瓊單藥進(jìn)行止吐治療，藥物選擇正確，但說(shuō)明書(shū)明確規(guī)定“在任何化療周期中，鹽酸托烷司瓊最多應(yīng)用6 d”，該病例此次化療共使用托烷司瓊10 d，超過(guò)說(shuō)明書(shū)推薦的用藥療程，建議醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)下達(dá)醫(yī)囑，以確?；颊叩挠盟幇踩?。2）1例肺癌Ⅲb期患者行紫杉醇+順鉑化療，期間連續(xù)2 d給予鹽酸帕洛諾司瓊注射液，該藥的半衰期為40 h，不推薦在化療期間每天連續(xù)使用，醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格掌握該藥品的適應(yīng)證和使用周期。

3.2.3 超劑量用藥 有42例存在超劑量用藥，占審查病歷總數(shù)的2.07%。典型病例：右肺小細(xì)胞癌（局限期）患者在給予依托泊苷聯(lián)合卡鉑化療方案期間給予注射用鹽酸托烷司瓊5 mg，bid，ivgtt，屬超劑量用藥。說(shuō)明書(shū)明確規(guī)定“成人推薦劑量為每天5 mg，qd”，該患者使用托烷司瓊5 mg，bid，超過(guò)說(shuō)明書(shū)推薦的用藥劑量。

3.2.4 超級(jí)別用藥 共有19例存在超級(jí)別用藥現(xiàn)象，占審查病歷總數(shù)的0.94%。典型病例：1例左肺腺癌患者并腦轉(zhuǎn)移，口服鹽酸厄洛替尼片150 mg靶向治療，期間給予注射用鹽酸托烷司瓊預(yù)防惡心、嘔吐。鹽酸厄洛替尼屬于極低-低度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，故該患者屬于極低-低度致吐風(fēng)險(xiǎn)。綜合各指南規(guī)定，對(duì)極低-低度致吐風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行化療時(shí)，若出現(xiàn)惡心、嘔吐，推薦使用甲氧氯普胺、丙氯拉嗪及氟哌啶醇，必要時(shí)聯(lián)合勞拉西泮、H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑。故該病例使用注射用鹽酸托烷司瓊進(jìn)行止吐治療，屬超級(jí)別用藥。

3.2.5 違反藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原則 共有16例違反藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原則，占審查病歷總數(shù)的0.79%。典型病例：1例非小細(xì)胞肺癌伴肝轉(zhuǎn)移患者，入院后給予培美曲塞聯(lián)合順鉑（≥ 50 mg·m-2）化療方案，依據(jù)藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，該患者屬于高度致吐風(fēng)險(xiǎn)。在化療期間選用注射用鹽酸托烷司瓊4 mg，bid（4 mg，每次計(jì)2 ×50.7元 = 101.4元，每日計(jì)202.8元），而注射用鹽酸托烷司瓊5 mg，qd（5 mg，單價(jià)為77.4元，每日計(jì)77.4元）。結(jié)合該病例并從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度上分析，如規(guī)格為2 mg的注射用鹽酸托烷司瓊不能很好的控制嘔吐，推薦選用規(guī)格為5 mg的注射用鹽酸托烷司瓊進(jìn)行化療期間的止吐治療。

3.3 止吐藥物合理應(yīng)用的干預(yù)措施及干預(yù)內(nèi)容

2013年1月，醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)前期，藥學(xué)部將腫瘤科止吐藥物臨床實(shí)踐指南發(fā)放至腫瘤科，并深入臨床進(jìn)行止吐藥物合理應(yīng)用知識(shí)宣講。肺部腫瘤科組織NCCN止吐指南的學(xué)習(xí)，并加強(qiáng)科室自行監(jiān)管，每日監(jiān)控止吐藥的使用情況。通過(guò)“合理用藥臨床藥學(xué)工作站”，對(duì)使用5-HT3受體拮抗劑腫瘤患者的住院病歷每日進(jìn)行實(shí)時(shí)干預(yù)，記錄5-HT3受體拮抗劑不合理使用的情況，包括臨床診斷、用藥品種、給藥途徑、劑量、療程、溶媒種類、總用量、藥品費(fèi)用等。每月對(duì)使用該類藥物的病歷全樣本進(jìn)行點(diǎn)評(píng)并分析評(píng)價(jià)，匯總存在的問(wèn)題，通過(guò)制作醫(yī)院合理用藥工作反饋登記表，及時(shí)與科室進(jìn)行點(diǎn)評(píng)結(jié)果的反饋。對(duì)近期發(fā)現(xiàn)的 不合理用藥問(wèn)題，實(shí)時(shí)干預(yù)并給出針對(duì)性的改進(jìn)意見(jiàn)。通過(guò)臨床藥師積極的干預(yù)，在醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)3個(gè)月后，肺部腫瘤科止吐藥物使用合理率明顯提高。同時(shí)，每月將點(diǎn)評(píng)和干預(yù)結(jié)果上報(bào)醫(yī)務(wù)科，將其納入每月醫(yī)療質(zhì)量管理考評(píng)。腫瘤科臨床藥師重點(diǎn)關(guān)注止吐藥ADR的上報(bào)和評(píng)價(jià)工作，及時(shí)向科室反饋信息，亦大大增加了藥品的合理使用率。

3.4 存在的問(wèn)題及不足

通過(guò)此次對(duì)肺部腫瘤科5-HT3受體拮抗劑的專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，其合理使用率有了明顯提高，合理率達(dá)到95%以上，較點(diǎn)評(píng)前提升了30%，但仍存在用藥過(guò)度的情況。具體表現(xiàn)在：1）部分患者對(duì)化療耐受性差，消化道反應(yīng)較明顯，從而出現(xiàn)增強(qiáng)5-HT3受體拮抗劑的使用；2）避免通過(guò)增加5-HT3受體拮抗劑的劑量、療程甚至聯(lián)合使用兩種5-HT3受體拮抗劑控制嘔吐；3）醫(yī)生未根據(jù)患者的嘔吐情況，合理選擇多種神經(jīng)遞質(zhì)通路的止吐方案，導(dǎo)致止吐效果不佳，不合理用藥現(xiàn)象增多。

在院領(lǐng)導(dǎo)的高度重視及臨床科室的大力支持下進(jìn)行“實(shí)時(shí)干預(yù)”，藥學(xué)部臨床藥學(xué)室與臨床科室建立有效快捷的溝通渠道[9]。但仍有部分醫(yī)生不能夠嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)指南下達(dá)醫(yī)囑，故完善的住院醫(yī)囑檢查和管理制度對(duì)提高住院醫(yī)囑的合理性是非常必要的[10]。之后，我們將安排專職臨床藥師負(fù)責(zé)抗腫瘤輔助藥物住院醫(yī)囑的點(diǎn)評(píng)，采取擴(kuò)大醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)范圍，同時(shí)增加點(diǎn)評(píng)病例數(shù)的方法增加科室覆蓋面以監(jiān)控不合理用藥現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題積極進(jìn)行干預(yù)以規(guī)范醫(yī)生處方行為，提高用藥合理率。