丁 靜（浙江醫(yī)藥高等?？茖W校，浙江寧波 315100）

據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）統(tǒng)計，截至2013年7月，我國通過2011年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）認證的無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)僅占25.9%，非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)僅占13.4%[1]。可見，我國制藥企業(yè)GMP整體認證通過率較低，認證壓力較大。國家食品藥品監(jiān)督管理部門曾明確規(guī)定，全國所有無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)應在2013年12月31日前達到2010年版GMP認證要求，而非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)應在2015年12月31日前達到2010年版GMP認證要求。屆時，那些未通過2010年版GMP認證的企業(yè)，將一律被要求停產(chǎn)，而先行通過2010年版GMP認證的企業(yè)可獲得多方面扶持。因此，所有制藥企業(yè)都應當抓住有利時機，積極應對挑戰(zhàn)，除開展硬件設施方面的改造外，還應建立一套系統(tǒng)、科學、實用的文件管理系統(tǒng)，并持續(xù)、有效地開展GMP文件生命周期管理，以順利通過2010年版GMP認證。本文擬就如何進行GMP文件生命周期管理以符合2010年版GMP要求等問題進行探討和分析。

1 GMP文件生命周期管理模型簡介

“文件生命周期”這一概念最早由美國檔案學者菲利普·布魯克斯提出。文件生命周期理論是指文件從產(chǎn)生直至因喪失作用被銷毀或因具有長遠歷史價值被檔案館永久保存的整體運動過程[2]。該理論為文件的全過程管理奠定了理論基礎，GMP文件管理在一定程度上體現(xiàn)了該理論的思想。但是，由于該理論主要是針對檔案館的文件管理，因此并不完全適用于制藥企業(yè)的GMP文件管理。為此，筆者在該理論的基礎上，結合GMP文件管理的特殊性，提出了GMP文件生命周期管理模型（見圖1）。該模型覆蓋了GMP文件整個生命運動的過程和形態(tài)，體現(xiàn)了文件的生命是“往復運動于起草到處置的連續(xù)的過程”，反映了GMP文件從起草、審核、批準、分發(fā)、培訓、生效、執(zhí)行、保管、復審、變更、替換、撤銷、銷毀等完整的運動過程，強調(diào)GMP文件的整體性、系統(tǒng)性、連貫性和運動性。該模型對指導和解釋我國制藥企業(yè)文件管理中的一些實際問題具有重要的現(xiàn)實意義。開展GMP文件生命周期管理對提升制藥企業(yè)的質(zhì)量管理水平、促進GMP的有效實施和推動我國制藥工業(yè)持續(xù)健康發(fā)展具有舉足輕重的作用。

圖1 GMP文件生命周期管理模型Fig 1 GMPdocument lifecycle management model

2 對象與方法

2.1 調(diào)查目的

調(diào)查我國制藥企業(yè)的GMP文件管理情況，分析在GMP文件生命周期管理中存在的問題，從而有針對性地提出對策，提升其質(zhì)量管理水平。

2.2 調(diào)查對象

選取浙江地區(qū)寧波4家、金華2家和嘉興、紹興、臺州各1家制藥企業(yè)作為調(diào)查對象，通過實地調(diào)研、專家訪談、企業(yè)資料查閱等相結合的方式展開調(diào)查。其中，訪談對象主要包括企業(yè)的質(zhì)量管理負責人、質(zhì)量管理員、辦公室人員、一線操作工和藥品監(jiān)管部門人員。調(diào)查時間為2012年5月－2013年5月。

2.3 調(diào)查方法

按照制藥企業(yè)在GMP文件起草、審核、批準、分發(fā)、培訓、生效、執(zhí)行、保管、復審、變更、替換、撤銷及銷毀等方面的情況進行分類調(diào)查，分析存在的問題，并采用Excel 2010軟件進行數(shù)據(jù)整理和分析。

3 制藥企業(yè)GMP文件生命周期管理中存在的問題

文件是確保信息有效傳遞和管理的工具[3]。GMP文件應該是貫穿于藥品生產(chǎn)管理全過程的系統(tǒng)全面、規(guī)范完整、相互協(xié)調(diào)、操作性強的有機體系。若缺少文件，企業(yè)的質(zhì)量風險將會大大增加；相反，完善的文件系統(tǒng)能夠最大程度地降低風險[4]。筆者通過對以上9家制藥企業(yè)進行調(diào)研，發(fā)現(xiàn)其在GMP文件生命周期管理中存在一些普遍的問題。GMP文件生命周期各階段存在問題的企業(yè)數(shù)量統(tǒng)計見圖2；GMP文件生命周期管理問題魚骨圖見圖3。

圖2 GMP文件生命周期各階段存在問題的企業(yè)數(shù)量統(tǒng)計Fig 2 The number of enterprises existing problems at various stages of GMPdocument lifecycle

3.1 文件起草缺乏系統(tǒng)性、完整性、可操作性及擴展性

圖3 GMP文件生命周期管理問題魚骨圖Fig 3 Fishbone diagram of GMP document lifecycle management issues

文件起草是GMP文件生命周期管理的重要開端，直接關系到后續(xù)GMP文件審核、批準、執(zhí)行等一系列活動。經(jīng)筆者調(diào)研發(fā)現(xiàn)，不少制藥企業(yè)在起草文件時缺乏整體設計，具體表現(xiàn)在以下方面：（1）文件不成體系或體系混亂。部分企業(yè)的文件格式不統(tǒng)一，內(nèi)容缺乏系統(tǒng)性、協(xié)調(diào)性；部分企業(yè)存在真假兩套文件，一套僅用于應付檢查，并無實際的指導意義。（2）文件體系不完整。部分企業(yè)的圖紙、標簽、貨位卡等無文件編號，為不可控文件；部分企業(yè)尚未制訂如風險管理、變更管理等2011年版GMP新增的文件。（3）所制訂文件缺乏可操作性。文件起草人員在起草文件時過多地依賴網(wǎng)絡資源，而對該企業(yè)的實際情況調(diào)查不足，導致起草的文件與企業(yè)實際生產(chǎn)環(huán)境、運行模式脫節(jié)。文件制訂不夠具體和細化，部分文件的操作參數(shù)不明確，有的參數(shù)范圍偏大，且不少參數(shù)的設定未經(jīng)過充分驗證。（4）文件缺乏擴展性，不適應企業(yè)發(fā)展要求。

3.2 文件審核形式化

文件審核是GMP文件生命周期管理中的一個重要環(huán)節(jié)。通過審核，能夠發(fā)現(xiàn)文件在起草中存在的問題，確保文件的規(guī)范性、科學性和兼容性。在調(diào)研過程中，筆者查看了多家企業(yè)的GMP文件的審核記錄，發(fā)現(xiàn)存在以下問題：（1）同一審核人在一天內(nèi)審核文件數(shù)量過多，審核時間過短，難以發(fā)現(xiàn)文件在起草中存在的諸如缺乏系統(tǒng)性、兼容性、可操作性等問題，文件審核成為應付監(jiān)管部門檢查的一項形式性工作。（2）文件審核部門、審核人員不明確。部分企業(yè)的GMP文件未經(jīng)質(zhì)量管理部門審核，而部分企業(yè)的GMP文件審核人員多達十余個，審核基本只是簽名。

3.3 對相關人員的培訓效果不佳

依據(jù)GMP文件生命周期模型，文件批準后，將由文件起草人或?qū)徟藢ο嚓P部門的相關人員進行培訓后，文件才能夠正式生效。培訓的目的是使每個崗位的員工都能正確理解和掌握與本崗位有關的文件，能按照文件規(guī)定規(guī)范地、標準地開展工作。在調(diào)研中，筆者發(fā)現(xiàn)在文件生效前，某些企業(yè)存在未對相關人員進行培訓，培訓缺乏針對性、系統(tǒng)性，培訓登記記錄偽造或代簽名、無培訓考核記錄等問題。員工對文件內(nèi)容或是一無所知，或是一知半解，直接影響到了文件的執(zhí)行。

3.4 文件執(zhí)行不到位

文件執(zhí)行是GMP文件生命周期管理中最為重要的環(huán)節(jié)，是GMP管理的落腳點，直接關系到企業(yè)質(zhì)量管理體系的有效性、真實性。從調(diào)查情況看，幾乎所有的企業(yè)在文件執(zhí)行上都存在或多或少的問題，主要包括：（1）無視文件規(guī)定。如物料未經(jīng)質(zhì)量評價即批準放行。（2）對標準操作規(guī)程（SOP）理解不透徹，導致操作不規(guī)范。如某企業(yè)員工對潔凈區(qū)器具清洗SOP不理解，未嚴格按照SOP進行操作，造成器具清洗不徹底，引起交叉污染。（3）部分企業(yè)的偏差管理等文件雖然制訂完美，但并未能真正有效執(zhí)行。如某生產(chǎn)批次的成品率僅為59%，而平均成品率是90%，被錯誤列為微小偏差，并未進行充分調(diào)查和詳細記錄。（4）記錄造假。如記錄中顯示某日已開啟使用某儀器，但實際當天并未開啟。（5）記錄不及時、不清晰、不完整，任意涂改和撕毀記錄，不按規(guī)定簽名和審核，直接影響到了產(chǎn)品質(zhì)量的追溯和事故原因的調(diào)查。

3.5 文件處置不當

依據(jù)GMP文件生命周期管理模型，GMP文件生命周期管理的第八階段是文件處置，具體包括文件保管、復審、變更、替換、撤銷、銷毀等情況。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一些企業(yè)存在的主要問題包括：（1）文件歸檔分類不清晰，存放地點不明確，查找效率低下。（2）電子文件保管存在安全隱患。不少企業(yè)的電子文件可隨意更改、復制、刪除，且并未進行備份，難以保證其原始性、真實性、準確性和安全性。（3）文件變更控制不完善。一方面，文件未及時變更，如某企業(yè)的一臺設備已報廢3年，但相應的設備操作規(guī)程等文件并未進行變更；另一方面，文件變更程序不規(guī)范。部分企業(yè)變更文件只在原文件上劃改，或未經(jīng)審批直接替換原文件；變更后的文件未及時發(fā)放到使用者手中，導致變更后的文件未能有效執(zhí)行。

4 完善GMP文件生命周期管理的對策

4.1 頂層設計文件

4.1.1 工作流程科學化，文件體系統(tǒng)一化。企業(yè)可依據(jù)GMP文件生命周期管理思想，建立科學、合理的文件管理操作規(guī)程，實現(xiàn)工作流程科學化。質(zhì)量管理部門明確文件分類和編號，確定本企業(yè)文件的統(tǒng)一格式，可避免隨意性和盲目性，實現(xiàn)文件體系統(tǒng)一化。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，某些企業(yè)的文件表頭過于簡單，并不能充分反映該文件從起草到銷毀的完整的生命周期運動過程。為此，筆者設計了GMP文件表頭供企業(yè)參考，詳見圖4。

圖4 GMP文件表頭Fig 4 File header of GMP

4.1.2 文件起草團隊化。GMP文件起草團隊成員須經(jīng)過GMP培訓并考核合格，全面掌握GMP的各項要求，熟悉本專業(yè)的技術和管理，實踐經(jīng)驗豐富，并有較強的文件撰寫能力。文件起草需要在企業(yè)質(zhì)量管理負責人的指導下進行，實行公司高層、工藝技術人員、管理人員和一線操作人員四方結合，明確責任分工，相互溝通協(xié)調(diào)。

4.1.3 文件內(nèi)容專業(yè)化。①理解GMP要求，整體設計GMP文件。要做到文件目錄無遺漏、無重疊，文件系統(tǒng)內(nèi)部互相協(xié)調(diào)一致，不得出現(xiàn)同一操作在不同的文件中相互矛盾的情況[5]。②符合企業(yè)實際，增強可操作性。文字表述準確、規(guī)范，不得模棱兩可，可量化的必須量化，相關參數(shù)需經(jīng)過驗證，做到科學、嚴謹。③圖文并茂，清晰易懂。尤其是SOP，要盡量使用表格、清單和流程圖，以便于一線操作人員掌握。

4.2 明確職責，加強文件審批

文件審核人員需經(jīng)過GMP培訓，具有較全面的專業(yè)知識，實踐經(jīng)驗豐富，善于發(fā)現(xiàn)、糾正文件中的錯誤及不完善的地方，具有一定的決策、平衡和協(xié)調(diào)能力，具有嚴謹、認真、負責任的工作態(tài)度。建議企業(yè)預先設定具體文件的審核人，制訂文件審核職責對照表，明確審核部門和審核人，避免權責不清、相互推諉。文件審批職責應寫入部門職責、崗位職責中，并落實到人。此外，文件審核人員應控制單次審批的文件數(shù)量，留足充分的時間用于仔細審核文件，確保文件規(guī)范性、科學性和兼容性。GMP文件審核職責對照表見表1。

表1 GMP文件審核職責對照表Tab 1 GMP document audit responsibilities comparison table

4.3 強化培訓管理，提升培訓效果

依據(jù)GMP文件生命周期管理模型，在文件生效前，企業(yè)應對相關人員進行培訓。首先，企業(yè)高層必須充分認識到培訓的重要性，不得以各種理由取消或應付培訓。只有每個員工都系統(tǒng)學習、掌握崗位相關文件的有關要求，理解規(guī)范操作的重要性，認識到個體行為的偏差對整個藥品質(zhì)量帶來的危害，GMP才能得到正確貫徹。

其次，培訓內(nèi)容要有系統(tǒng)性、針對性。培訓師應該用通俗易懂的語言將起草背景、相關專業(yè)知識、文件內(nèi)容、執(zhí)行要點、檢查考核點以及執(zhí)行文件時可能出現(xiàn)的問題、解決方法作系統(tǒng)而詳細的講解，幫助員工正確理解和使用文件，提高員工的質(zhì)量意識和工作技能[6]。

再次，考核指標化，跟蹤常態(tài)化。培訓后應進行考核，與員工的待遇掛鉤，以確保培訓的效果[7]。要求真實填寫并保存培訓登記表、受訓人員簽名表、考核記錄、培訓效果評估表等資料。加強培訓后跟蹤，必要時對員工進行再培訓，保存再培訓的相關記錄。

4.4 完善獎懲機制，加強文件執(zhí)行力度

一套科學、系統(tǒng)、嚴謹、可行的文件系統(tǒng)，只有切實落實到實際工作中才能真正發(fā)揮作用，才能確保企業(yè)質(zhì)量管理體系的有效性，促進藥品生產(chǎn)過程科學化、規(guī)范化管理。針對當前許多企業(yè)存在的文件執(zhí)行不到位的問題，筆者認為除了要強化培訓外，還應建立一套完善的獎懲機制，將各部門、各崗位的工作職責細化，制訂成具體、明確的評分項目，根據(jù)工作的落實完成情況進行評分；質(zhì)管員、質(zhì)量管理負責人、總經(jīng)理等加強對實際生產(chǎn)操作過程的監(jiān)督與糾正，并隨時進行現(xiàn)場監(jiān)督評分；每月評分與獎金掛鉤，讓員工樹立起較強的質(zhì)量意識和責任感，規(guī)范操作行為，并在日常工作中不斷強化，上升為一種真正的習慣。其次，有效溝通，形成良好的企業(yè)文化。在文件執(zhí)行過程中遇到困難或出現(xiàn)問題時，管理者與執(zhí)行者應及時溝通，及時發(fā)現(xiàn)問題，并盡快解決，確保文件有效性和先進性，鼓勵對GMP文件的創(chuàng)新改進。

4.5 科學存放，便于查閱

建立專門的GMP文件檔案室，按照GMP文件的類型進行科學分類、排列、編號，建立檔案存放位置索引，明確具體的存放位置，以便迅速存取檔案。鑒于GMP對不同的文件提出的保存期限不同，建議企業(yè)建立“文件保管期限表”，列出不同文件的保存期限，按時處理，防止遺忘和差錯。同時，定期檢查檔案保管情況，保證檔案的安全、完整。

不少制藥企業(yè)現(xiàn)有的電子文件管理方法較落后，需要升級改造或建立新的管理方法[8]。如建立電子文件流轉(zhuǎn)跟蹤登錄管理，限制對電子文件的操作權限，確保不出現(xiàn)任意篡改或者未經(jīng)授權進入等情形[9]。任何更改和刪除記錄應在權限范圍內(nèi)進行，其更改和刪除原因和過程應在記錄中得到體現(xiàn)。由于電子文件載體不穩(wěn)定，應采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他方法進行備份，防止信息損失。此外，建立電子文件檢索目錄，可與相對應的紙質(zhì)文件進行關聯(lián)，便于查找。

4.6 開展文件的變更控制

文件管理系統(tǒng)作為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的一個基本要素，要始終滿足藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的有效運行。所有受變更影響的文件都應該按實際情況進行評估和修訂，并適時地進行控制。只有確保所有受影響的文件修訂完成之后，質(zhì)量管理負責人才能核準實施變更[10]。任何人可提出文件變更申請，由文件原審核人、批準人評價變更的必要性。在已變更文件生效時，應收回所有相對應的舊文件，保證使用文件為批準的現(xiàn)行文本。文件管理部門應及時完成因某個文件的變更而引起的其他相關文件的變更。文件的任何變更必須進行詳細的記錄，以便追蹤檢查。

5 結語

GMP文件生命周期管理模型是一項重要的理論創(chuàng)新和突破，其對指導和解釋我國制藥企業(yè)文件管理中的一些實踐問題具有重要的現(xiàn)實意義。建議制藥企業(yè)可依據(jù)該模型全面剖析本企業(yè)在文件管理中存在的問題，制訂切實的整改措施和方案，提升質(zhì)量管理水平，達到GMP認證要求。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.2013年7月各省新修訂藥品GMP認證企業(yè)進度情況[EB/OL].（2013-08-15）[2013-08-17].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0896/83294.html.

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[7]梁毅.論藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP理念的建立[J].中國藥房，2011，22（45）：4225.

[8]Stamatiadis D，Scribner S.A robust methodological approach for replacing global electronic document management[J].Drug Inf J，2009，43（3）：243.

[9]金朝陽，何蕾.紙質(zhì)文件與電子文件管理的相互關系[J].蘭臺內(nèi)外，2010（5）：59.

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