信梟雄，管曉東，史錄文#（1.北京大學藥學院，北京100191；2.北京大學醫(yī)藥管理國際研究中心，北京100191）

罕見病是指發(fā)病率極低的疾病或病變，其診療難度較大、治療具有不可替代性[1]。罕見病的治療藥物通常被稱為孤兒藥（Orphan drug），亦稱罕用藥。國際上對罕見病沒有統(tǒng)一的定義及界定標準，世界衛(wèi)生組織（WHO）將罕見病定義為患病率在0.65‰～1‰的單種疾病[2]。

20世紀80年代起，世界各國尤其是發(fā)達經(jīng)濟體紛紛對罕見病進行立法并出臺有關(guān)孤兒藥研發(fā)、生產(chǎn)、注冊審批、定價、醫(yī)療保險、稅收、社會救助等各個方面的配套政策，以保障患者及其家庭的權(quán)益[3]。我國自2009年開始實施的新醫(yī)改已取得初步成效，患有常見疾病的患者得到了一定保障；但是對于診療費用較高的罕見病，我國尚缺乏治療保障機制。在我國，罕見病患者是一個龐大的弱勢群體，其治療所需孤兒藥的可及性亟待提高。罕見病的診療通常需要較大的開支，一些患者因病致貧、因病返貧，一些患者所患罕見病明明有藥可醫(yī)，卻因為藥品價格昂貴而不得不放棄治療。罕見病雖然發(fā)生在少數(shù)個體、家庭身上，但是其給社會帶來的沖擊遠遠超過個人和家庭的范圍，這涉及社會公平與正義的基本價值，涉及社會的穩(wěn)定與和諧發(fā)展。我國在罕見病的法律制度設計、政策應對等方面，遠遠滯后于醫(yī)學的發(fā)展和社會的需要。因此，建立完善的罕見病保障機制，有著重要的社會意義。本文基于多種羧化酶缺乏病、苯丙酮尿癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、肢端肥大癥、戈謝氏病等5種罕見病的可負擔性評價，對我國建立罕見病患者保障機制提出了建議。

1 數(shù)據(jù)與方法

可負擔性是一個相對的概念，很難對其進行直接評估。對于疾病的可負擔性評價，一般有3種方法：第一，WHO和國際健康行動組織（Health Action International，HAI）創(chuàng)立的WHO/HAI標準調(diào)查法，即以非技術(shù)政府工人每天的最低工資（LPGW）為單位，計算某一疾病的藥品費用相當于工資的天數(shù)，以衡量該疾病的可負擔性[4]；第二，災難性支出評價法（The catastrophic method），即當疾病的治療費用超過收入的一定比例時則認為該疾病對患者造成災難性支出（不可負擔）[5]；第三，致貧作用評價法（The impoverishment method），即當患者的收入水平因為疾病治療費用而從貧困線以上降至貧困線以下（因病致貧）時，則可以認為該疾病對患者造成致貧作用[6]。

由于我國城鄉(xiāng)差距較大，本研究對罕見病的可負擔性評價擬將城鎮(zhèn)居民和農(nóng)村居民分開，并分別通過上述3種方法進行分析。

1.1 樣本罕見病及治療藥品的確定

研究需要確定疾病種類及其治療方案，以確定治療費用。本研究選取我國有患者存在且治療費用水平不同的5種罕見病，按照我國《罕見性遺傳病知識手冊》和歐盟Orphanet數(shù)據(jù)庫確定治療藥品、患病率、治療費用等情況[7-9]。由于罕見病需要長期治療，所以本研究采用疾病的年治療費用，相關(guān)情況匯總詳見表1。

表1 罕見病與治療藥品情況匯總Fig 1 Summary of rare diseases and drugs

1.2 數(shù)據(jù)處理方法

1.2.1 WHO/HAI標準調(diào)查法。根據(jù)WHO/HAI標準調(diào)查法年人均收入計算罕見病的可負擔性，即計算單個病種治療費用相當于居民收入的年數(shù)。本研究將5種罕見病的治療費用分別除以我國城鎮(zhèn)居民年人均可支配收入和農(nóng)村居民年人均純收入即可得出評價結(jié)果。

1.2.2 災難性支出評價法。當衛(wèi)生保健支出超過家庭可支配收入的40%時，WHO將其定義為災難性支出[10]。通過5種罕見病的治療費用和比例，可以計算出為了不導致災難性支出，患者需要的最低年收入，即年收入低于該值的居民因患病而發(fā)生的災難性支出。為確定陷入災難性支出的人口數(shù)量及其占總?cè)丝诘谋壤?，需要我國人口收入分布情況。本文將城鄉(xiāng)分開進行收入分布曲線的模擬，城鎮(zhèn)居民以年人均可支配收入為縱坐標，將人口分為七分位并以人口比例為橫坐標；農(nóng)村居民以年人均純收入為縱坐標，將人口分為五分位并以人口比例為橫坐標。假設每個區(qū)間內(nèi)人均收入呈線性關(guān)系，我國城鎮(zhèn)及農(nóng)村人口收入分布曲線見圖1、圖2[11]。

根據(jù)上述模擬曲線，即可推算出治療某種疾病的災難性人口比例。此外，本研究調(diào)整災難性衛(wèi)生支出比例（30%、40%、50%），以進行敏感性分析。

圖1 我國城鎮(zhèn)居民年人均可支配收入分布曲線Fig 1 Distribution curve of annual disposable income per capita in Chinese urban people

圖2 我國農(nóng)村居民年人均純收入分布曲線Fig 2 Distribution curve of annual pure income per capita in Chinese rural people

1.2.3 致貧作用評價法。該方法用于疾病的可負擔性評價，實際上指的是對“因病返貧”現(xiàn)象的研究，主要關(guān)注原本不貧困但由于某種疾病的治療導致其收入低于貧困線的患者，不考慮患病前已陷入貧困的人口。該方法需要首先確定城鄉(xiāng)貧困線，我國沒有全國統(tǒng)一的貧困線，本研究依據(jù)全國城市和農(nóng)村最低生活保障情況確定相應貧困線并在圖1和圖2中繪出。2011年全國城鎮(zhèn)合計最低生活保障人均每月支出224.79元[12]、農(nóng)村合計最低生活保障年人均支出96.4元[13]。將最低生活保障年人均支出作為貧困線，故城鎮(zhèn)貧困線為2697.48元，年末貧困人口為2277萬人；農(nóng)村貧困線為1156.8元，年末貧困人口為5313萬人。

某種疾病的致貧人口數(shù)量為本來年人均收入高于貧困線，但扣除該疾病治療費用后收入低于貧困線的人口數(shù)量。

致貧率[6]＝因患疾病而致貧的人口數(shù)量÷患病前不貧困人口的總數(shù)×100%。

2 結(jié)果與分析

2.1 WHO/HAI標準調(diào)查法

2011年城鎮(zhèn)居民年人均可支配收入為21809.78元，農(nóng)村居民年人均純收入為6977.29元[11]，由此計算得出5種罕見病在我國的可負擔性評價結(jié)果，詳見表2。

表2結(jié)果表明：（1）以年人均收入來看，多種羧化酶缺乏病和苯丙酮尿癥的治療費用低于城鎮(zhèn)居民1年的平均收入，而僅多種羧化酶缺乏病的治療費用低于農(nóng)村居民1年的平均收入，說明5種罕見病的年治療費用都很高，對患者負擔普遍較重，農(nóng)村居民由于收入水平較低負擔更重。（2）國外研究發(fā)現(xiàn)，在歐盟地區(qū)，孤兒藥的價格與其所治罕見病的患病率成反比[14]。5種罕見病的治療費用與患病率也符合這一規(guī)律，說明企業(yè)在制訂孤兒藥價格時會考慮市場規(guī)模，但這會給患者帶來極大負擔。（3）一些疾病的治療費用過高，如戈謝氏病相當于城鎮(zhèn)居民91.7年的平均收入。城鎮(zhèn)最富裕的10%的人口年人均可支配收入為58841.87元[11]，但即使是這部分人群，也需要34年的平均收入才可以負擔1年的治療。對于類似的罕見病，僅靠患者自身不可能負擔得起。

表2 5種罕見病按WHO/HAI標準調(diào)查法的可負擔性評價結(jié)果Tab 2 Affordability of 5 rare diseases measured by WHO/HAI standardized approach

2.2 災難性支出評價法

按照災難性支出評價的計算方法和擬合的收入曲線，計算考慮患病率的情況下，5種罕見病治療費用會導致城鎮(zhèn)居民、農(nóng)村居民陷入災難性支出的人口比例。由于城鄉(xiāng)居民醫(yī)療保健支出占家庭消費支出的比例差距較大，所以本研究做了敏感性分析，結(jié)果詳見表3。

表3 5種罕見病災難性支出評價結(jié)果及敏感性分析Tab 3 Catastrophic expenditure and sensitivity analysis of 5 rare diseases

表3結(jié)果表明：（1）以40%為閾值，5種罕見病在全國范圍內(nèi)造成災難性支出的人口比例均不超過0.0606‰，多種羧化酶缺乏病在城鎮(zhèn)的災難性人口比例僅為0.0053‰。但是我國人口基數(shù)較大，僅多種羧化酶缺乏病在全國范圍內(nèi)就造成1.3萬人陷入災難性支出，而目前全球范圍內(nèi)已知的罕見病近7000種[2]。我國病種情況尚無統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但因患罕見病而陷入災難性支出的人群仍應引起重視。（2）肌萎縮側(cè)索硬化癥、肢端肥大癥、戈謝氏病造成的災難性支出人口比例在城鎮(zhèn)和農(nóng)村之間沒有差別，說明這3種疾病負擔極重。我國居民一旦患病并采用藥物治療，即陷入災難性支出，如果按照40%的閾值計算，戈謝氏病患者年人均收入需達到500萬元以上才能避免陷入災難性支出。（3）40%閾值時，多種羧化酶缺乏病和苯丙酮尿癥這2種費用相對較低的疾病對城鄉(xiāng)居民的影響不同，分別會造成0.37萬、3.82萬城鎮(zhèn)居民以及0.93萬、3.98萬農(nóng)村居民陷入災難性支出。（4）敏感性分析發(fā)現(xiàn)，閾值變化時，僅多種羧化酶缺乏病和苯丙酮尿癥的城鎮(zhèn)災難性支出人口數(shù)量有一定變化，其余變化不顯著或沒有變化，說明該評價方法穩(wěn)定性較好。

2.3 致貧作用評價法

按照致貧作用的計算方法，結(jié)合收入曲線和貧困線數(shù)據(jù)，計算考慮患病率情況下5種罕見病的致貧率和致貧人口數(shù)量，結(jié)果詳見表4。

表4 5種罕見病的致貧率與致貧人口情況Tab 4 Impoverishing rate of 5 rare diseases and the situation of poverty population

表4結(jié)果表明：（1）5種罕見病在城鎮(zhèn)、農(nóng)村的致貧率均很低，苯丙酮尿癥在農(nóng)村的致貧率最高，為0.0606‰；多種羧化酶缺乏病在城鎮(zhèn)的致貧率最低，為0.0011‰。但是如果計算致貧人口，僅這5種罕見病在全國范圍內(nèi)就會導致超過20萬人陷入貧困，由此可見我國罕見病因病致貧的問題比較嚴重。（2）5種罕見病中，治療負擔較輕的多種羧化酶缺乏病對農(nóng)村人口影響顯著大于城鎮(zhèn)人口，該病僅導致0.07萬城鎮(zhèn)人口陷入貧困，但會導致0.54萬農(nóng)村人口陷入貧困。而一些罕見病如肢端肥大癥在低收入人群中的發(fā)病率更高，因此農(nóng)村人口的疾病負擔情況更應引起重視。（3）肢端肥大癥的總致貧人口最多，分別導致3.34萬城鎮(zhèn)居民和3.02萬農(nóng)村居民陷入貧困，分別導致城鎮(zhèn)、農(nóng)村貧困人口增至2280.34（2277+3.34）萬人、5316.02（5313+3.02）萬人。（4）肢端肥大癥、戈謝氏病對于城鎮(zhèn)人口的致貧率以及除多種羧化酶缺乏病外的其余4種罕見病對農(nóng)村人口的致貧率均等于相應疾病患病率，說明一旦患病即陷入貧困，這個結(jié)果需要引起有關(guān)部門的重視。

3 討論與政策建議

3.1 方法的局限性

本研究在評價罕見病及孤兒藥可負擔性時選用的3種方法都存在一定的局限性。

按WHO/HAI標準調(diào)查法在計算過程中使用的是居民年人均收入，而我國貧富差距較大，以人均收入得出的結(jié)果不能真實地反映整個人群的可負擔性情況?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)可以將結(jié)果細化為城鎮(zhèn)7個收入水平及農(nóng)村5個收入水平的評價結(jié)果，但計算仍然使用的是各人群的人均收入，還是不能有效反映一些高收入和低收入群體的情況。災難性支出評價法使用的閾值是WHO定義的40%，但罕見病的診療費用通常較高，所以在對罕見病進行災難性支出計算時，可以適當提高閾值。災難性支出和致貧作用評價法在計算時都需要結(jié)合人口收入分布曲線，但需要說明的是，在對收入曲線進行擬合時，我們假設每段收入群體收入分布呈線性關(guān)系，這會導致一些低收入群體的負擔能力被高估、高收入群體的負擔能力被低估。

此外，3種方法在計算過程中有一個共同的假設，即罕見病患者的治療費用完全由患者承擔，沒有考慮共付的情況，低估了患者的負擔能力。我國已有部分地區(qū)將罕見病納入保障范圍或設立相關(guān)基金，例如在上海，苯丙酮尿癥、楓糖尿癥等12種可治療的罕見病可獲得不同程度的醫(yī)保報銷和基金資助[15]。

3.2 完善罕見病患者保障機制

孤兒藥的高價格是導致罕見病患者負擔如此之重的直接原因，由此可見對罕見病藥品降價勢在必行。但由于市場規(guī)模較小，孤兒藥多屬于壟斷產(chǎn)品，降價后很多患者可能仍然無法負擔，因此將罕見病納入醫(yī)保范圍、由多方共同支付患者治療費用是減輕罕見病患者負擔的有效手段之一。

3.2.1 建立適用于我國的孤兒藥定價機制。罕見病藥品價格昂貴，從5種樣本罕見病可以看出部分罕見病的治療費用遠遠超出個人的支付能力。因此，應理順孤兒藥定價機制，我們認為我國對孤兒藥定價時應注意：第一，可采取比較定價與利潤控制相結(jié)合的方式，定價時參考其他國家和地區(qū)的情況，并控制一定的利潤率，適當降低孤兒藥的價格。第二，有關(guān)部門可建立罕見病藥品價格談判機制，對談判藥品實行醫(yī)療保險覆蓋以擴大藥品市場，從而適當降低孤兒藥價格；對于覆蓋品種，可組織各部門及相關(guān)學科專家對其進行評估，根據(jù)其臨床療效、患者數(shù)量、國外保障情況等綜合考慮，制訂醫(yī)保支付價格。

3.2.2 初步建立罕見病治療費用多方共付機制。健全醫(yī)保體系是新醫(yī)改的改革重點之一，因此我們認為在積極的政策背景下，建立罕見病及孤兒藥的醫(yī)療保障機制恰恰符合新醫(yī)改的期望。由于罕見病無法按照地區(qū)和人群進行有效劃分，所以應當建立一個全國統(tǒng)一的罕見病醫(yī)療保障制度，減輕患者負擔的同時還可以此為契機逐漸形成各項醫(yī)療保障的一體化發(fā)展。此外，應建立多方共付的保障機制。從衛(wèi)生經(jīng)濟學的角度考慮，WHO建議在發(fā)展中國家，每延長1個質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality adjusted life year，QALY）所需要的成本小于3個人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）是可以接受的[16]。我國2011年人均GDP已達35181元[11]，由此可推算，平均而言，我國支付1個QALY的可接受成本已高達10萬多元，因此完全可以將部分有明確治療方案、費用適中的罕見病納入保障范圍。但是，我國畢竟處于發(fā)展階段，社會醫(yī)療保險帶有“低水平、廣覆蓋”的性質(zhì)，醫(yī)?；鸬某惺苣芰Σ桓?，想要將罕見病患者更好地保護起來需要建立費用共擔的機制。所以，我國應充分協(xié)調(diào)和利用社會資源，鼓勵慈善組織、企業(yè)等進行捐助，建立一個由醫(yī)?；稹⒒颊吆偷谌劫Y助共同承擔治療費用的模式，以降低患者的自付比例，讓更多的患者可以得到治療且不會因病致貧、因病返貧。

為罕見病患者提供保障的過程應循序漸進。我們發(fā)現(xiàn)，就全國來看，對年治療費用在2萬元以下的罕見病，我國居民能夠在一定程度上負擔，所以對于這部分疾病，可以首先由個人支付，隨著醫(yī)保支付水平的提高逐步將部分價格較低的孤兒藥納入醫(yī)保報銷范圍之內(nèi)；對于年治療費用在2萬元～10萬元之間的罕見病，各地可根據(jù)當?shù)匕l(fā)病情況、經(jīng)濟情況等綜合考慮，逐步將部分病種納入大病保障范圍以減輕患者負擔；對于治療費用更高的疾病，通過多方共付的方式有效地降低患者自付費用。隨著我國經(jīng)濟水平的不斷發(fā)展，有關(guān)部門可不斷提高保障和支付水平、擴大保障范圍，不斷完善罕見病保障機制。

[1]陶勇，邵元福，張純，等.美國罕用藥管理的歷史與現(xiàn)狀[J].中國藥學雜志，2001，36（9）：58.

[2]劉玉聰，董江萍.歐盟罕見病及孤兒藥管理現(xiàn)狀的研究[J].中國藥學雜志，2012，47（5）：395.

[3]龔時薇.促進我國罕見病患者藥品可及性的管理策略研究[D].武漢：華中科技大學，2008：8-10.

[4]Cameron A，Ewen M，Ross-Degnan D，et al.Medicine prices，availability，and affordability in 36 developing and middle-income countries：a secondary analysis[J].Lancet，2008，373（9659）：240.

[5]Xu K，Evans DB，Kawabata K，et al.Household catastrophic health expenditure：a multicountry analysis[J].Lancet，2003，362（9378）：111.

[6]WagstaffA，van Doorslaer E.Catastrophe and impoverishment in paying for health care：with applications to Vietnam 1993-98[J].Health Economics，2003，12（11）：921.

[7]中華慈善總會罕見病救助辦公室，世界衛(wèi)生組織遺傳病社區(qū)控制合作中心，中國健康教育中心.罕見性遺傳病知識手冊[EB/OL].（2012-10-21）[2013-05-01].http：//www.nihe.org.cn/data/upload/aaaaaaaaaaaaa/1qrKtsrWsu-ExMDAyMC4uWzFd_mfIuw8.pdf.

[8]醫(yī)學知識庫.巨人癥與肢端肥大癥[DB/OL].（2012-10-21）[2013-05-01].http：//pmmp.cnki.net/DiseaseResearch/Details.aspx?id=340.

[9]ORPHANET.Rare diseases search[EB/OL].（2012-10-23）[2013-05-01].http：//www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease.php?lng=EN.

[10]WHO.Designing health financing systems to reduce catastrophic health expenditure[EB/OL].（2012-11-10）[2013-05-01].http：//apps.who.int/iris/bitstream/10665/70005/1/WHO_EIP_HSF_PB_05.02_eng.pdf.

[11]國家統(tǒng)計局.2012統(tǒng)計年鑒[EB/OL].（2013-03-01）[2013-05-01].http：//www.stats.gov.cn/tjsj/ndsj/2012/indexch.htm.

[12]民政部.2011年12月份全國縣以上低保情況：城市[EB/OL].（2012-10-23）[2013-05-01].http：//files2.mca.gov.cn/cws/201202/20120209103721108.htm.

[13]民政部.2011年12月份全國縣以上農(nóng)村低保情況[EB/OL].（2012-10-23）[2013-05-01].http：//files2.mca.gov.cn/cws/201202/20120209103459767.htm.

[14]Steven Simoens.Pricing and reimbursement of orphan drugs：the need for more transparency[J].Orphanet Journal of Rare Diseases，2011，6：42.

[15]衛(wèi)生部.醫(yī)改快訊：第27期[EB/OL].（2012-11-25）[2013-05-01].http：//www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohzcfgs/s9665/201205/54891.htm.

[16]胡善聯(lián).“基械”制總設計師的難題[EB/OL].（2012-11-25）[2013-05-01].http：//web.yyjjb.com：8080/html/2012-11/05/content_179077.htm.