陳榮富等

[摘要] 目的 探索人用狂犬病疫苗（遼寧成大生物股份有限公司）2-1-1程序能否對狂犬病病毒高危暴露者達(dá)到預(yù)防效果。 方法 把29例狂犬病病毒高危暴露者按照原衛(wèi)生部處置規(guī)范分成Ⅱ級暴露組（n=10）、Ⅲ級暴露組（n=19），其中Ⅱ級暴露組按2-1-1程序接種狂犬病疫苗后檢測抗狂犬病中和抗體；Ⅲ級暴露組首次接種狂犬病疫苗的同時(shí)還接種狂犬病免疫球蛋白；不同組采用狂犬病中和抗體陽轉(zhuǎn)率及平均滴度進(jìn)行效果分析。 結(jié)果 狂犬病高危暴露者全程使用2-1-1程序后有效得到保護(hù)；針對29例狂犬病病毒高危暴露者處置后調(diào)查，兩組中和抗體陽轉(zhuǎn)率為100%；Ⅲ級暴露組（注射狂犬病免疫球蛋白）與Ⅱ級暴露組（不注射狂犬病免疫球蛋白）中和抗體滴度分別為（7.31±2.03）U/mL和（8.27±2.39）U/mL，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.16，P > 0.05）；不同年齡段均產(chǎn)生較相近的陽性滴度，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.15，P > 0.05）；不同性別暴露者產(chǎn)生抗體滴度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.19，P > 0.05）。 結(jié)論 結(jié)合正規(guī)的傷口處置，人用狂犬病疫苗2-1-1程序?qū)袢〔《靖呶１┞墩吣苓_(dá)到較好的預(yù)防效果。

[關(guān)鍵詞] 狂犬病疫苗；2-1-1程序；預(yù)防；分析

[中圖分類號] R373.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）11（a）-0141-04

Analysis of preventive effects of rabies vaccination with Zagrab regimen on persons with high-risk exposure to rabies virus

CHEN Rongfu1 LI Yumin1 WANG Xiaoguang1 BAO Xiayan2 ZHANG Ying3 WANG Xiangyun4 LIU Shangwei5

1.Center for Disease Control and Prevention of Lishui City， Zhejiang Province， Lishui 323000， China； 2.Center for Disease Control and Prevention of Songyang County， Zhejiang Province， Songyang 323400， China； 3.Center for Disease Control and Prevention of Yunhe County， Zhejiang Province， Yunhe 323600， China； 4.Center for Disease Control and Prevention of Suichang County， Zhejiang Province， Suichang 323300， China； 5.Center for Disease Control and Prevention of Jingning She Minority Autonomous County， Zhejiang Province， Jingning 323500， China

[Abstract] Objective To explore the effects of rabies vaccination produced by Chengda Biotechnology with Zagrab regimen on persons with high-risk exposure to rabies virus. Methods 29 persons with high-risk exposure to rabies virus were divided into groups of grade Ⅱ （n=10） and grade Ⅲ （n=19）， according to the disposal specification for exposure to rabies made by former Ministry of Health. The persons of grade Ⅱ group were injected with rabies vaccination under Zagrab regimen only， and the persons of grade Ⅲ group were injected with both rabies vaccination and immunoglobulin. Serum specimens of those persons were detected for the neutralizing antibody against rabies， and analysis on the effect was conducted between two groups using the seroconversion rate and geometric mean titers of rabies neutralizing antibody. Results The persons with high-risk exposure to rabies were effectively protected by injecting rabies vaccination with Zagrab regimen. It showed that the conversion rate of neutralizing antibody of 29 persons in two groups was 100%. The geometric mean titre of neutralizing antibodies in grade Ⅲ group （injection of rabies immune globulin） and grade Ⅱ group （none of the injection of rabies immune globulin） were （7.31±2.03） U/mL and （8.27±2.39） U/mL respectively， there was no statistical significance between two groups （t=1.16， P > 0.05）. No statistical significances in different age groups （F=1.15， P > 0.05） and in different gender groups （t=1.19， P > 0.05） were observed. Conclusion Combined with correct wound treatment， rabies vaccination with the Zagrab regimen can play a preventive role for persons exposed to rabies virus.

[Key words] Rabies vaccination； Zagrab regimen； Prevention； Analysis

狂犬病是由狂犬病病毒侵入人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的急性致死性傳染病，是當(dāng)今全球人類病死率最高的傳染病，一旦發(fā)病，病死率幾乎為100%，迄今，僅見1例患者被治愈的報(bào)道[1-2]。浙江省麗水市是狂犬病疫區(qū)[3-4]，在2004～2013年的10年中有14例因被犬等動物咬傷沒有接種疫苗而導(dǎo)致狂犬病發(fā)生死亡的病例，其中2013年有1例被野生動物鼬獾咬傷但沒有注射狂犬疫苗而發(fā)生狂犬病死亡[5-9]。當(dāng)今，暴露后預(yù)防是防治狂犬病發(fā)生的最有效手段[10]。

目前WHO推薦暴露后機(jī)體免疫程序包括5針法接種程序和四針法的2-1-1接種程序[11]。浙江省麗水市以往采取的是傳統(tǒng)的5針法接種程序，自2011年9月開始采用四針法的2-1-1程序。至今，在全市范圍內(nèi)使用2-1-1程序已達(dá)4.6萬人份，犬傷暴露者經(jīng)2-1-1程序全程接種后沒有病例發(fā)生，達(dá)到了良好的預(yù)防效果。2012～2013年，麗水市發(fā)生了多起明確攜帶狂犬病病毒的犬傷人事件，導(dǎo)致29例高危暴露，本研究采用2-1-1程序?yàn)楦呶１┞墩哌M(jìn)行免疫，成功地達(dá)到了預(yù)防目的，現(xiàn)將結(jié)果分析報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012～2013年在麗水市的遂昌、松陽、景寧、云和4個(gè)縣發(fā)生7起攜帶狂犬病病毒的犬傷人事件，共有高危暴露者29例，平均年齡（42.29±4.22）歲，其中男16例，女13例；男性平均年齡（41.36±4.62）歲，女性平均年齡（43.44±3.68）歲，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.32，P > 0.05）。29例高危暴露者中，Ⅲ級暴露19例（Ⅲ級暴露組），平均年齡（43.12±4.07）歲；Ⅱ級暴露10例（Ⅱ級暴露組），平均年齡（40.72±3.78）歲，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.56，P > 0.05）。根據(jù)我國法律18歲為成人和結(jié)合WHO發(fā)展中國家大于60歲為老年等進(jìn)行分組，本次研究未成年組（<18歲）18例、青壯年組（18～<60歲）7例和老年組（≥60歲）4例。

1.2 方法

1.2.1 材料 用遼寧成大生物股份有限公司生產(chǎn)的人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）；四川遠(yuǎn)大蜀陽藥業(yè)生產(chǎn)的狂犬病人免疫球蛋白。

1.2.2 高危暴露后處置方法 針對Ⅲ級暴露組采取標(biāo)準(zhǔn)傷口清創(chuàng)+抗狂犬病病毒免疫球蛋白+狂犬病疫苗的方法；針對Ⅱ級暴露者采取標(biāo)準(zhǔn)傷口清創(chuàng)+狂犬病疫苗的方法；疫苗接種采用2-1-1程序，即分別在左、右上臂三角肌各接種一劑疫苗，然后分別在接種后第7、21天各接種1劑疫苗。

1.2.3 犬?dāng)y帶狂犬病病毒檢驗(yàn)方法 犬腦組織直接免疫熒光法（DFA）檢測狂犬病病毒特異性抗原法。采用犬枕骨大孔快速采樣法采集犬腦組織標(biāo)本，經(jīng)印片、晾干，丙酮固定后，加入1%牛血清白蛋白（BSA）的磷酸鹽緩沖液（PBS）溶液1∶50稀釋的狂犬病病毒單克隆熒光抗體（Chemicon）70 μL于印片上，然后經(jīng)由37℃孵育30 min，取出后緩流沖洗3～5 s，PBS振洗2次，再用蒸餾水振洗1次，每次2 min，自然晾干；然后90%甘油封片，最后在熒光顯微鏡（Olympus CX41）下觀察結(jié)果。

1.2.4 人群血清抗狂犬病中和抗體檢測方法 人被攜帶狂犬病病毒的犬攻擊后，即為高危暴露者，使用2-1-1程序全程、足量接種狂犬病疫苗。離首針第45天，采集血清進(jìn)行快速熒光灶抑制試驗(yàn)（RFFIT）。即：將固定劑量的已適應(yīng)細(xì)胞培養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)攻擊毒株（CVS毒株），與系列稀釋的被檢血清和已知效價(jià)的血清標(biāo)準(zhǔn)品孵育；血清與病毒混合物孵育后，接種易感細(xì)胞并培養(yǎng)24 h。細(xì)胞單層用丙酮固定，用熒光素標(biāo)記的抗狂犬病病毒核蛋白抗體染色，檢測未中和的殘余病毒（即呈灶性分布的熒光斑點(diǎn)）。計(jì)算中和50%病毒量的最高血清稀釋度，并與已知效價(jià)的血清標(biāo)準(zhǔn)品對照計(jì)算出效價(jià)[12]。判斷標(biāo)準(zhǔn)：抗狂犬病毒中和抗體低于0.5 U/mL為陰性[13]。

1.3 觀察指標(biāo)

Ⅱ級暴露組注射狂犬疫苗后檢測狂犬病中和抗體滴度，Ⅲ級暴露注射狂犬病免疫球蛋白和狂犬病疫苗后檢測中和抗體滴度，分別計(jì)算平均滴度、陽轉(zhuǎn)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高危暴露者暴露部位情況

兩組主要暴露部位為上肢和下肢，有的暴露者發(fā)生多部位暴露，詳見表1。

表1 29例狂犬病病毒高危暴露者暴露部位情況（例）

2.2 犬?dāng)y帶狂犬病病毒檢測結(jié)果

對攻擊29人的可疑犬采用腦組織DFA法檢測抗原均呈強(qiáng)陽性。熒光顯微鏡視野可見熒光閃亮，尼基氏小體清晰，且范圍廣泛；其中一次強(qiáng)陽性圖片和陰性對照圖片見圖1、2。

2.3 高危暴露者均渡過狂犬病一般潛伏期

經(jīng)過觀察，所有暴露者均度過狂犬病的一般潛伏期，為1～3個(gè)月[14]。其中有7例安全度過8個(gè)月，6例度過9個(gè)月，4例度過12個(gè)月，6例度過21個(gè)月，6例度過26個(gè)月。

2.4 高危暴露者狂犬病中和抗體陽轉(zhuǎn)情況

高危暴露者中和抗體陽轉(zhuǎn)率29例高危暴露者，接種疫苗后距首針第45天采集血清，使用RFFIT檢測，中和抗體陽性率達(dá)100%，中和抗體平均滴度為（7.94±2.27）U/mL。

2.5 不同暴露級別、性別、年齡者抗體滴度情況

Ⅱ級暴露者僅接種狂犬疫苗，共有10例，血清中和抗體全部陽轉(zhuǎn)，Ⅲ級暴露19例，注射狂犬病疫苗的同時(shí)接種抗狂犬病免疫球蛋白，血清中和抗體也都呈陽性，兩者平均滴度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.16，P > 0.05 ）。男性與女性高危暴露平均滴度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.19，P > 0.05）。對高危暴露者進(jìn)行年齡分組后，未成年組、青壯年組和老年組抗體滴度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.15，P > 0.05）。見表2。

3 討論

WHO推薦犬傷暴露后采取經(jīng)典的機(jī)體免疫程序?yàn)?針法，也稱“Essen”方案，該方案早在1965年開始在全球使用?？紤]到疫苗成本、供應(yīng)量以及依從性等因素，許多專家提議了一些替代方案以減少接種次數(shù)?！?-1-1”程序也稱作“Zagreb”方案，是WHO在前南斯拉夫制訂[15]，我國于2010年10月正式批準(zhǔn)該方案在國內(nèi)應(yīng)用。浙江省麗水市于2011年9月開始實(shí)施2-1-1疫苗接種方案，到目前為止已經(jīng)有4.6萬人份執(zhí)行該程序的疫苗，其中狂犬病病毒高危暴露者29人份。

浙江省麗水市為狂犬病疫區(qū)，經(jīng)過采用2-1-1程序?qū)?9例狂犬病病毒高危暴露者接種成大人用狂犬病疫苗后，狂犬病中和抗體陽轉(zhuǎn)率達(dá)到100%，其抗體的陽轉(zhuǎn)情況與傳統(tǒng)的5針法相類似[16]。高危暴露者順利度過了一般潛伏期，達(dá)到了預(yù)防的目的，這結(jié)果與泰國所針對100例瘋?cè)┞墩呤褂?-1-1程序接種取得的保護(hù)效果一致[17]。

對Ⅲ級高危暴露19例，采取抗狂犬病毒免疫球蛋白+2-1-1程序接種狂犬病疫苗。高危暴露者中和抗體陽轉(zhuǎn)率為100%，抗體的平均滴度達(dá)（8.27±2.39）U/mL，達(dá)到了保護(hù)水平（大于0.5 U/mL為陽性）。原衛(wèi)生部規(guī)定，對Ⅲ級高危暴露者在接種首針疫苗的同時(shí)，按20 U/kg注射抗狂犬病免疫球蛋白。如果按體重的7%～8%是血液[18]，以及血液的比重[18]是1.05～1.06推算，注射抗狂犬病免疫球蛋白達(dá)到約0.30 U/mL，即被動免疫達(dá)到了約0.30 U/mL的濃度。結(jié)合抗體在人體當(dāng)中與抗原的中和以及半衰期的消耗的原理，注射免疫球蛋白對本次觀察的中和抗體平均滴度8.27 U/mL影響不大，也不產(chǎn)生陽性結(jié)果的判斷。這和國外文獻(xiàn)報(bào)道，2-1-1程序不會引起狂犬病免疫球蛋白（HRIG）誘導(dǎo)的免疫抑制相一致[15]。

對Ⅱ級高危暴露10例，采用傷口清創(chuàng)+2-1-1程序接種狂犬病疫苗，平均滴度達(dá)（7.31±2.03）U/mL，說明也達(dá)到了免疫預(yù)防目的（大于0.5 U/mL為陽性）。Ⅲ級暴露與Ⅱ級暴露者抗體滴度的幾何均數(shù)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=1.16，P > 0.05），也進(jìn)一步說明了Ⅲ級暴露者抗體滴度達(dá)到8.27 U/mL，與應(yīng)急處置時(shí)注射抗狂犬病毒免疫球蛋白無關(guān)。注射狂犬病免疫球蛋白不影響中和抗體產(chǎn)生及滴度水平，其結(jié)果與以往研究相一致[19]。

2-1-1程序?qū)Σ煌詣e的免疫原性基本相同，與文獻(xiàn)報(bào)道的5針次結(jié)果基本一致[20-21]。本次觀察男16例，女13例，按2-1-1程序接種后，陽轉(zhuǎn)率達(dá)到了100%，且男女陽轉(zhuǎn)的抗狂犬病中和抗體滴度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.19，P > 0.05），反映不同的性別對4針次（2-1-1程序）的免疫應(yīng)答基本一樣。

2-1-1程序?qū)Σ煌挲g段免疫原性基本相同，也與文獻(xiàn)報(bào)道的5針次結(jié)果基本一致[22-23]。本研究將暴露者29例分成三組，即未成年組、青壯年組、老年組，三組的中和抗體陽轉(zhuǎn)率均達(dá)到100%，且三組的抗體滴度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.15，P > 0.05），顯示不同年齡組的人群對2-1-1程序的免疫原應(yīng)答基本一樣。

2011年9月以來，人用狂犬疫苗2-1-1程序在麗水市開始使用，特別是在本次研究中成功地對29例狂犬病病毒高危暴露者進(jìn)行了預(yù)防接種。本研究認(rèn)為2-1-1程序與5針法免疫效果一致；可用于狂犬?、蚣?、Ⅲ級暴露者的預(yù)防；對Ⅲ級暴露者采用疫苗結(jié)合狂犬病免疫球蛋白同時(shí)使用不影響抗體水平的產(chǎn)生[24]，對暴露者的預(yù)防能達(dá)到預(yù)期的效果。另外，2-1-1程序可減少就診次數(shù)和接種劑數(shù)，可提高患者依從性[25-26]，同時(shí)可以減輕醫(yī)生工作負(fù)荷，節(jié)省時(shí)間，節(jié)約成本，值得推廣使用。

狂犬病中和抗體是有效的保護(hù)性抗體，本次研究中的中和抗體滴度由武漢生物制品研究所狂犬病檢測中心完成，在此致謝。全國目前能檢測中和抗體的實(shí)驗(yàn)室非常少，很難滿足基層預(yù)防狂犬病的實(shí)際需要，其檢測的新技術(shù)有待于有關(guān)科技工作者不斷研究和創(chuàng)造。

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（收稿日期：2014-07-12 本文編輯：任 念）

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（收稿日期：2014-07-12 本文編輯：任 念）

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（收稿日期：2014-07-12 本文編輯：任 念）