楊潔江 穆天慧

(云南省臨滄市食品藥品檢驗所 云南臨滄 677000)

不溶性微粒是指除氣泡外可流動的,隨機存在于液體制劑,包括滅菌粉針劑所制成的液體中不溶性外來物質(zhì)。不溶性微粒檢查法,是指用以檢查靜脈用注射劑(溶液型注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液)及供靜脈注射用無菌原料藥中不溶性微粒的大小及數(shù)量。本文分別對大輸液、小容量注射劑、注射用無菌粉針的不溶性微粒進行了考察,結(jié)果小容量注射劑、注射用無菌粉針值得我們思考。

1 儀器與試藥

(1)儀器:GWF-8JA微粒分析儀(天津天河醫(yī)療儀器有限公司)。

(2)試藥:葡萄糖注射液、甘露醇注射液、替硝唑氯化鈉注射液、黃芪注射液、清開靈注射液、利巴韋林注射液、注射用頭孢曲松、注射用青霉素鈉、注射用氨芐西林鈉等30批注射液。娃哈哈飲用純凈水經(jīng)檢測合格(每1ml中含10μm以上的不溶性微粒少于1粒,不含25μm以上的不溶性微粒)。

2 方法與結(jié)果

(1)取供試品,用水將外壁洗凈,小心翻轉(zhuǎn)20次,使溶液混合均勻,立即小心開啟容器,先到出部分供試品溶液沖洗開啟口及取樣杯,再將供試品溶液倒入取樣杯中,靜置2min～15min脫氣,置于取樣器上。開啟攪拌,使溶液混勻,依法測定至少3次,每次取樣應(yīng)不少于5ml,記錄數(shù)據(jù);另取2個供試品,同法測定。每個供試品第一次數(shù)據(jù)不計,取后續(xù)測定結(jié)果的平均值計算。結(jié)果見表1。

(2)取供試品,用砂輪劃痕,75%酒精擦洗干凈,揮干后充分振搖20次,使溶液混合均勻,靜置2min～15min脫氣,小心掰開安瓿瓶頸,直接將供試品容器置于取樣器上依法測定,記錄數(shù)據(jù);另取3個供試品,同法測定。第一個供試品的數(shù)據(jù)不計,取后續(xù)測定結(jié)果的平均值計算。結(jié)果見表2。

(3)取供試品,用酒精棉球?qū)⑷萜魍獗诓料锤蓛?小心開啟瓶蓋,分別精密加入5ml微粒檢查用水,小心蓋上瓶蓋,緩緩振搖使內(nèi)容物溶解;再制成標(biāo)準(zhǔn)品種項下規(guī)定的濃度。10ml以下的直接將供試品容器置于取樣器上依法連續(xù)測定4支,記錄數(shù)據(jù);10ml以上的小心合并溶液至取樣杯中,靜置2～15min脫氣,置于取樣器上,開啟攪拌,依法連續(xù)測定4次,每次取樣5ml。第一次數(shù)據(jù)不計,取2.3.4次測定結(jié)果平均值,計算每個容器/每g所含的微粒數(shù)。結(jié)果見表3。

(4)結(jié)果判定:品種項下規(guī)定,標(biāo)示量為1.0g以下的折算為每1.0g樣品中含10μm以上的不溶性微粒不得過6000粒,含25μm以上的不溶性微粒不得過600粒;標(biāo)示量為1.0g以上(包括1.0g)每個供試品容器中含10μm以上的不溶性微粒不得過6000粒,含25μm以上的不溶性微粒不得過600粒。

表1 10種大輸液每支含微粒數(shù)(個)

表2 10種小容量注射劑每支含微粒數(shù)(個)

表3 10種注射用無菌粉針劑每支含微粒數(shù)(個)

通則項下規(guī)定,標(biāo)示裝量為100ml以上的靜脈用注射液,除另有規(guī)定外,每ml中含10μm以上的不溶性微粒不得過25粒,含25μm以上的不溶性微粒不得過3粒。標(biāo)示裝量為100ml以下的靜脈用注射液、靜脈注射用無菌粉末、注射用濃溶液及供注射用無菌原料藥除除另有規(guī)定外,每個供試品容器中含10μm以上的不溶性微粒不得過6000粒,含25μm以上的不溶性微粒不得過600粒。[1]

從表1、2、3的結(jié)果所有的注射液不溶性微粒都在合格范圍。大輸液的不溶性微?？刂频暮芎?小容量注射液特別是注射用無菌粉針劑10μm的不溶性微粒有點高。

3 討論

(1)國家對大輸液中的不溶性微粒加以控制,但是小容量注射液和注射用無菌粉針的檢測范圍卻很寬6000粒、600粒。從以上3個表可以看出小容量注射液特別是注射用無菌粉針劑的不溶性微粒與大輸液比較非常高,臨床輸液時常常加入大量的小容量注射液。我們從上面的表看出單支注射液都在合格范圍,但是輸液時常常是一次就用3-5支小容量注射液或注射用無菌粉針,不溶性微粒就會是檢測結(jié)果的3-5倍。如注射用阿奇霉素2241×5=11206,即使不是這樣簡單的加和,不溶性微粒有累加效應(yīng),那也會超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的6000粒。這樣看來雖然控制了大輸液,但沒有控制小容量注射液特別是注射用無菌粉針劑也是徒勞。所以我們應(yīng)該嚴(yán)格控制小容量注射液特別是注射用無菌粉針劑的不溶性微粒。

(2)從以上3個表可以看出從大輸液到普通的小容量注射液再到注射用無菌粉針劑的不溶性微粒成一個不一個多的狀態(tài)。而近年來,注射液中異物與微粒污染所造成的危害,已引起人們普遍的關(guān)注。較大的微粒,可造成局部循環(huán)障礙,引起血管栓塞;微粒過多,造成局部堵塞和供血不足,組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎;異物侵入組織,由于巨噬細胞的包圍和增殖引起的肉芽孢;微粒還可引起過敏反應(yīng)、熱原樣反應(yīng)[2]。但不溶性微粒的不良反應(yīng)還層出不窮。由于我們檢測時是用注射用水稀釋后檢測的,而藥品說明書上說一次使用2-3支或是1-3支,那我們的檢測是不是沒有太大價值。所以我們檢測時也應(yīng)該將2-3支溶解、稀釋后再檢測,這樣就能消除不溶性微粒有累加效應(yīng)。也控制了小容量注射液和注射用無菌粉針的不溶性微粒。

(3)注射用無菌粉針劑大多數(shù)是抗生素,抗生素作為防治感染性疾病的主要藥物,常用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉溶液溶解、稀釋后靜脈滴注,在臨床上使用很廣泛。

但醫(yī)院使用時又經(jīng)常出現(xiàn)輸液反應(yīng)的不良反應(yīng)。如監(jiān)測中心經(jīng)常收到這樣的報告表:患者輸液為①10%葡萄糖注射液150ml+10%氯化鈉注射液4ml+維生素B6+25mg+注射用西米替丁0.1g②10%葡萄糖注射液150ml+10%氯化鈉注射液4ml+注射用炎琥寧50mg。在靜滴第②液體約140ml后,患者出現(xiàn)面色差、口周青紫,立即停止輸液,查體:精神差、稍煩躁、口唇稍干,舌津液稍少,舌尖和咽部充血等。但所有藥品經(jīng)檢驗都是合格的。那是為什么呢？有文獻報道:175例輸液反應(yīng)殘液中,細菌內(nèi)毒素檢查檢出含細菌內(nèi)毒素大于0.5EU.ml-1的有11例,占6.3%;而可見異物檢查、不溶性微粒檢查不合格的有112例,占64%,輸液中加入中藥注射液輸液反應(yīng)殘液絕大多數(shù)可見異物檢查、不溶性微粒檢查不合格,反應(yīng)主要表現(xiàn)為發(fā)熱、畏寒、寒顫、胸悶、氣緊以及皮膚等過敏癥狀[3]?？梢姴蝗苄晕⒘５奈：τ卸啻?。檢驗的藥品是合格的,而不溶性微粒的不良反應(yīng)卻還那么多。所以我們檢測不溶性微粒時應(yīng)該跟醫(yī)院注射時的條件一致,比如我們注射時用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉溶液溶解、稀釋后靜脈滴注,那我們檢驗時也應(yīng)該用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉溶液溶解、稀釋后檢測。這樣就能避免輸液中不溶性微粒檢測環(huán)境與輸液環(huán)境的差異。從而控制了注射用無菌粉針的不溶性微粒。

[1]國家藥典委員會.中國人民共和國藥典:2010年版二部[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010附錄71-73.

[2]韋曦,呂超智.中藥注射劑與輸液配伍的不溶性微粒變化[J]中國中藥雜志,2007,7(32).

[3]畢殿洲,主編.藥劑學(xué),第4版[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2003,261.