張麗娜 殷競(jìng)爭(zhēng) 滕軍放

1）鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)重癥科 鄭州 450052 2）鄭州大學(xué)帕金森病及相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙疾病研究所 鄭州 450052

隨著心肺復(fù)蘇指南不斷的更新，25%～50%的心跳驟停者可通過(guò)心肺復(fù)蘇獲得自主循環(huán)，但只有2%～14%可以成功出院，主要原因在于繼發(fā)的急性缺血缺氧性腦病。近期美國(guó)報(bào)道了一項(xiàng)大型前瞻性研究：院內(nèi)心跳驟停者心肺復(fù)蘇后第1天存活率約為50%，出院的存活率卻顯著下降至25%［1］。由于大腦對(duì)缺血缺氧極其敏感，耐受性差，心肺復(fù)蘇后即使自主循環(huán)恢復(fù)，大部分病人顱腦損傷已經(jīng)形成，缺血缺氧性腦病及其并發(fā)癥是導(dǎo)致病人不良預(yù)后的主要原因。恢復(fù)自主循環(huán)者部分昏迷，處于植物狀態(tài)，部分意識(shí)恢復(fù)，但多遺留有不同程度的認(rèn)知功能減退、癲癇發(fā)作或肢體活動(dòng)障礙［2］。由此看來(lái)，缺血缺氧導(dǎo)致腦損傷恢復(fù)是心肺腦復(fù)蘇的最終目標(biāo)。我們探討心肺復(fù)蘇后缺血缺氧性腦病治療與轉(zhuǎn)歸的研究進(jìn)展。

1 缺血缺氧性腦病的治療

1．1 非藥物治療

1．1．1 低溫治療：對(duì)心肺復(fù)蘇后缺血缺氧性腦病來(lái)說(shuō)，低溫治療被普遍認(rèn)為是種有效的治療手段，在腦保護(hù)的治療中占重要位置。在2010年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）心肺復(fù)蘇指南中，心臟停搏復(fù)蘇成功后低溫（目標(biāo)溫度32～34℃）治療12～24h被推薦，初始心律為室顫或室速者為Ⅰ級(jí)推薦，為非電擊轉(zhuǎn)復(fù)心律者為Ⅱa級(jí)推薦［3］。研究顯示，低溫治療每推遲1h，病死率就上升20%［4］。低溫治療的具體流程參考圖1［5］。

雖然低溫治療心肺復(fù)蘇后缺血缺氧性腦病已廣被認(rèn)可，但仍有學(xué)者提出質(zhì)疑。Nielsen 收集了CENTRAL、MEDLINE、EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)2009-05之前的數(shù)據(jù)，共5項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)478例（結(jié)果均顯示心跳驟停后低溫治療能夠降低病死率及神經(jīng)損傷）進(jìn)行了META 分析，分析結(jié)果顯示上述試驗(yàn)結(jié)論缺乏力度，分類(lèi)和隨機(jī)出現(xiàn)了不容忽視的偏差［6］。無(wú)獨(dú)有偶，Hessel EA 近期對(duì)心跳驟停后治療性低溫的廣泛應(yīng)用提出了質(zhì)疑，認(rèn)為目前尚缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或設(shè)計(jì)優(yōu)良的前瞻性觀察［7］。

圖1 低溫治療的具體流程

1．1．2 高壓氧治療：多項(xiàng)研究已證實(shí)，早期進(jìn)行高壓氧治療可改善缺血缺氧性腦病的預(yù)后?？捎捎诟邏貉跖撌莻€(gè)密閉的空間，對(duì)患者一般情況要求較高。呼吸心跳驟停導(dǎo)致的缺血缺氧性腦病患者，往往由于病情危重而放棄高壓氧治療。

1．1．3 正壓通氣間斷高濃度給氧：國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，正壓通氣間斷高濃度給氧可提高復(fù)蘇后腦損傷患者的意識(shí)恢復(fù)率，縮短昏迷持續(xù)時(shí)間［8］。該方法在一定程度上起到了高壓氧治療的效果，在ICU 病房中也易于操作。但由于長(zhǎng)時(shí)間正壓通氣，對(duì)呼吸系統(tǒng)有無(wú)損傷尚待進(jìn)一步研究觀察。

1．2 藥物治療

1．2．1 神經(jīng)保護(hù)藥物：納洛酮是阿片受體拮抗劑，具有促醒和神經(jīng)保護(hù)功能?！?005 國(guó)際心肺復(fù)蘇與心血管急救指南》明確將該藥列入心肺復(fù)蘇和腦復(fù)蘇救治藥物。神經(jīng)節(jié)苷脂作為一種鞘糖脂，可促進(jìn)細(xì)胞分化、突觸形成，參與腦損傷后的功能恢復(fù)。依達(dá)拉奉作為氧自由基清除劑，早期應(yīng)用可以改善急性缺血缺氧性腦病患者的預(yù)后。

糖皮質(zhì)激素作為抗炎、抗休克藥物，在心肺復(fù)蘇后缺血缺氧性腦病的治療中尚有爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)有學(xué)者通過(guò)建立犬相關(guān)模型，觀察應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)興奮性氨基酸的影響及腦組織形態(tài)學(xué)的改變，發(fā)現(xiàn)大劑量糖皮質(zhì)激素通過(guò)減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)從而起到腦保護(hù)作用［9］。該方面目前尚需要大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。

阿片類(lèi)藥物近期在心肺復(fù)蘇后腦保護(hù)中嶄露頭角。多項(xiàng)研究提示，急性缺氧處理過(guò)的大鼠，給予嗎啡后存活率得到提高［10］。但阿片類(lèi)藥物對(duì)缺氧機(jī)體存活率的研究也僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。近期，挪威就阿片類(lèi)藥物的應(yīng)用在臨床心肺復(fù)蘇患者中進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究，結(jié)果顯示：CPR 期間或心跳驟停前3h內(nèi)使用阿片類(lèi)藥物的患者較僅常規(guī)CPR 的患者的存活率明顯升高［11］。這是首次報(bào)道靜脈注射阿片類(lèi)藥物對(duì)心肺復(fù)蘇后患者腦功能的保護(hù)作用，對(duì)于急性缺血缺氧性腦病恢復(fù)率極低的現(xiàn)在來(lái)說(shuō)，這或許是個(gè)新的研究方向。

1．2．2 顱高壓的治療：心跳驟停引起的大腦急性缺血缺氧必然會(huì)出現(xiàn)腦水腫、顱內(nèi)壓升高。然而，缺血缺氧性腦病所致顱高壓的治療需要慎重，尤其是自主循環(huán)恢復(fù)后低血壓或缺氧所致急性腎損傷的情況下。脫水治療必須在保證血壓和灌注的情況下進(jìn)行，根據(jù)患者的具體情況選擇脫水劑、脫水程度及持續(xù)時(shí)間。

1．2．3 癲癇的治療：癲癇發(fā)作在心肺復(fù)蘇后缺血缺氧性腦病中非常常見(jiàn)。湘雅醫(yī)院的一項(xiàng)研究中，28例中有11例發(fā)生了不同類(lèi)型的癲癇發(fā)作［2］。心肺復(fù)蘇后肌陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)常提示預(yù)后不良［12］。值得注意的是，不典型的癲癇發(fā)作與低溫治療中出現(xiàn)的寒戰(zhàn)、藥物或腦病引起的肌張力障礙有時(shí)難以區(qū)分，需要結(jié)合EEG。明確是否為癲癇發(fā)作及發(fā)作類(lèi)型后，心肺復(fù)蘇后癲癇的治療無(wú)特殊性，常用藥物有苯二氮卓艸類(lèi)、苯巴比妥類(lèi)、苯妥英類(lèi)，必要時(shí)使用麻醉藥和肌松藥。

2 缺血缺氧性腦病的結(jié)局

雖然復(fù)蘇水平明顯提高，但目前大部分心跳驟停者的結(jié)局仍很差。國(guó)外統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，院外心跳驟停后心肺復(fù)蘇成功率＜10%。即使院內(nèi)復(fù)蘇的病人，出院率也低于20%。嚴(yán)重的缺血缺氧性腦病會(huì)使病人處于昏迷狀態(tài)，此類(lèi)病人在ICU 的存活率約30%，大部分處于植物狀態(tài)或留有認(rèn)知功能障礙、癇性發(fā)作和運(yùn)動(dòng)障礙，只有1／3有良好的神經(jīng)功能［13］。

3 缺血缺氧性腦病預(yù)后評(píng)估

心跳驟停后缺血缺氧性腦病發(fā)生的嚴(yán)重程度及預(yù)后轉(zhuǎn)歸，與多方面因素相關(guān)。

3．1 一般情況 研究發(fā)現(xiàn)，性別、年齡、復(fù)蘇地點(diǎn)、復(fù)蘇實(shí)施者及發(fā)病病因?qū)θ毖毖跣阅X病預(yù)后的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與存活預(yù)后相關(guān)的因素有：初始心律、CPR 開(kāi)始時(shí)間、CPR持續(xù)時(shí)間、基礎(chǔ)心血管疾病病史。初始心律為可電擊轉(zhuǎn)復(fù)心律（室速／室顫），CPR 開(kāi)始時(shí)間越早，所需CPR 持續(xù)時(shí)間越短，不合并基礎(chǔ)心臟病史者，心肺復(fù)蘇后腦損傷越輕，預(yù)后越好，反之越差。

3．2 臨床癥狀體征 自主循環(huán)恢復(fù)后，若處于深昏迷狀態(tài)，瞳孔散大固定，對(duì)光反射及角膜反射消失，則提示預(yù)后不良。頻繁癲癇發(fā)作，尤其是癲癇持續(xù)狀態(tài)，提示預(yù)后欠佳。復(fù)蘇后早期出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定（如頑固低血壓）、全身炎癥反應(yīng)綜合征、酸堿失衡及內(nèi)環(huán)境紊亂均提示預(yù)后較差。

3．3 神經(jīng)生理學(xué)評(píng)估 腦電圖（EEG）：EEG 在心肺復(fù)蘇后急性腦損傷中的作用非常重要，尤其是對(duì)疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后有很好的指示作用。在沒(méi)有使用鎮(zhèn)靜劑的情況下，EEG顯示為等電位或爆發(fā)抑制，提示預(yù)后不良，尤其在心跳驟停后持續(xù)超過(guò)24h［14］。如心肺復(fù)蘇后最初數(shù)小時(shí)內(nèi)EEG 正常且無(wú)再次損傷，則預(yù)后良好。持續(xù)腦電監(jiān)護(hù)更有助于缺血缺氧性腦病的預(yù)后評(píng)估。誘發(fā)電位：體感誘發(fā)電位（SSEP）對(duì)急性缺血缺氧性腦病預(yù)后的判斷也有重要意義。因其不受意識(shí)水平、鎮(zhèn)靜藥物等因素影響，更適合心肺復(fù)蘇后的腦病病人。SSEP消失提示缺血缺氧性腦病患者預(yù)后不良，尤其是N20反應(yīng)［15］。國(guó)外大規(guī)模研究指出，如果皮質(zhì)SSEP 缺失，則蘇醒的機(jī)會(huì)不到1%［16］。

3．4 神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估 復(fù)蘇后缺血缺氧性腦病初期，頭顱CT 表現(xiàn)為廣泛的腦回水腫、灰質(zhì)白質(zhì)界線模糊，隨后出現(xiàn)皮層下白質(zhì)密度降低，后期可出現(xiàn)腦萎縮。部分可合并有腦梗死、腦出血等。如果發(fā)病前尚有其他腦病，影像學(xué)表現(xiàn)則更復(fù)雜。

研究發(fā)現(xiàn)，大部分患者M(jìn)RI都存在明顯異常，主要累及新腦皮質(zhì)、基底節(jié)核團(tuán)、側(cè)腦室旁白質(zhì)等。病情較重、意識(shí)恢復(fù)較慢的患者，MRI受累部位越彌散。磁共振波譜成像（MRS）也受到關(guān)注，一項(xiàng)小樣本動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在急性缺血缺氧性腦病中，NAA／Cho（N-乙酰天冬氨酸／膽堿）波峰與預(yù)后相關(guān)性最好，是早期損傷良好的評(píng)估指標(biāo)［17］。

3．5 實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo) 心房腦鈉肽（BNP）是評(píng)估心功能的一項(xiàng)指標(biāo)，近來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)它在心肺復(fù)蘇后腦損傷的評(píng)估方面也有重要意義。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)小樣本觀察發(fā)現(xiàn)，自主循環(huán)恢復(fù)后的患者，血清中BNP 的水平與GCS評(píng)分成反比，即GCS評(píng)分越低，BNP 水平越高，腦損傷就越嚴(yán)重［18］?？梢?jiàn)，BNP可作為早期判斷心肺復(fù)蘇后腦損傷嚴(yán)重程度的一項(xiàng)指標(biāo)。但由于缺乏特異性，尤其是合并心血管疾病患者，評(píng)估難度增加。

神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是神經(jīng)細(xì)胞受損后釋放出來(lái)，透過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液的一種蛋白質(zhì)。2006 年美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)發(fā)布的心肺復(fù)蘇后昏迷幸存者預(yù)后判斷指南提出，血清中的NSE 濃度可作為判斷預(yù)后的有效依據(jù)［19］。

綜上，心肺復(fù)蘇后缺血缺氧性腦病治療非常復(fù)雜，預(yù)后偏差。在院內(nèi)，尤其是神經(jīng)重癥病房，患者往往合并各種顱腦疾病，發(fā)生呼吸心跳驟停所致的額外缺血缺氧性改變，使腦病的治療和預(yù)后更加復(fù)雜。

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