向亞莉　吳永國　+歐湛賜　等

[摘要] 目的 探討神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（NCAM）在乳腺癌中的表達(dá)及臨床意義。 方法 應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測NCAM在30例乳腺癌組織、癌旁組織及30例乳腺良性病變組織中的表達(dá)情況。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定NCAM在30例乳腺癌患者、30例乳腺良性病變患者及30例正常人群中的血清濃度并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 結(jié)果 免疫組化結(jié)果：乳腺癌組織、癌旁組織及乳腺良性病變組織中NCAM陽性率分別為26.67%、3.33%、3.33%，NCAM在癌組織中表達(dá)明顯高于癌旁組織及良性病變組織（P<0.0125），乳腺癌中有神經(jīng)侵襲組的NCAM 陽性率明顯高于無神經(jīng)侵襲組（P<0.05） 。ELISA結(jié)果：乳腺癌患者的NCAM血清濃度均顯著高于良性病變組及正常人群組（P<0.05）。 結(jié)論 神經(jīng)細(xì)胞黏附分子在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中可能起到了重要作用。NCAM的高表達(dá)對于乳腺癌的神經(jīng)侵襲和轉(zhuǎn)移可能很重要。

[關(guān)鍵詞] 神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（NCAM）；乳腺癌；酶聯(lián)免疫吸附法；免疫組織化學(xué)

[中圖分類號] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）22-24-04

乳腺癌是嚴(yán)重危害女性健康的惡性腫瘤，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移常是其治療失敗的主要原因。因此，對乳腺癌的早期診斷、早期治療成為提高其治療效果的關(guān)鍵。周木秀等[1]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)周浸潤與乳腺癌患者的復(fù)發(fā)及5年存活率有關(guān)，是乳腺癌一種重要的預(yù)后參數(shù)。神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（neural cell adhesion molecule，NCAM）對神經(jīng)組織有親嗜性，對膽管癌的發(fā)生、神經(jīng)浸潤轉(zhuǎn)移有重要影響[2]。王大東等[3]發(fā)現(xiàn)膽管癌中腫瘤細(xì)胞神經(jīng)浸潤陽性與小血管、小

淋巴管的浸潤呈正相關(guān)，腫瘤細(xì)胞NCAM表達(dá)陽性與神經(jīng)浸潤陽性呈正相關(guān)，腫瘤的惡性程度與NCAM表達(dá)呈正相關(guān)。另外一些研究發(fā)現(xiàn)NCAM與胃癌、涎腺腺樣囊性癌等的浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)，推測腫瘤細(xì)胞表面的NCAM可能在腫瘤神經(jīng)侵襲中發(fā)揮“錨定”作用[4-5]。為了了解NCAM在乳腺癌的表達(dá)情況，探討它與乳腺癌的發(fā)生及浸潤轉(zhuǎn)移的關(guān)系，尋找可能的乳腺癌相關(guān)血清標(biāo)志物，為乳腺癌的防治提供新思路，本研究采用免疫組織化學(xué)技術(shù)對乳腺癌組織、癌旁組織及良性乳腺病變組織中NCAM的表達(dá)進(jìn)行檢測，并用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定乳腺癌患者、良性乳腺病變患者及正常人群的NCAM血清濃度，對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 免疫組化檢測 所有病例均來源于深圳市寶安區(qū)松崗人民醫(yī)院2009～2014年收治的乳腺疾病患者，病理資料完整。乳腺癌30例，經(jīng)病理組織學(xué)確診，均帶有癌旁組織；其中活檢標(biāo)本12例，癌根治術(shù)標(biāo)本18例；有神經(jīng)侵襲的10例，無神經(jīng)侵襲的20例；患者均為女性，年齡33～73歲，腫塊大小3～5cm，所有患者術(shù)前未進(jìn)行抗腫瘤化療或放療。乳腺良性病變30例，包括乳腺纖維腺瘤20例，乳腺腺病4例，囊性乳腺病6例，年齡23～65歲，平均年齡45歲。

1.1.2 酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測 30例乳腺癌患者及30例乳腺良性病變患者同上所述，所有研究對象均排除妊娠、感染、肝腎功能不全、糖尿病、心功能衰竭等并發(fā)癥。另外選取本院同期健康體檢人員30例為正常對照組，年齡26～57歲，平均42歲。

1.2 方法

1.2.1 免疫組化檢測方法 30例乳腺癌組織、癌旁組織及30例乳腺良性病變組織經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色，光鏡觀察。之后連續(xù)切片進(jìn)行免疫組化標(biāo)記（S-P法），第一抗體為鼠抗人NCAM（CD56）單克隆抗體，試劑均為即用型，購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。以PBS液代替一抗作陰性對照，已知NK-T細(xì)胞淋巴瘤陽性結(jié)果為陽性對照。NCAM 陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)：染色陽性信號為棕黃色，位于細(xì)胞膜或細(xì)胞漿。

1.2.2 酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測方法 良性腫瘤患者及乳腺癌患者均于手術(shù)前取血，正常對照組血清于健康查體時(shí)獲得。采用ELISA測定受試對象血清中NCAM濃度（試劑盒購自博士德生物公司）。試驗(yàn)過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 免疫組化分析

2.2 ELISA結(jié)果分析

3 討論

乳腺癌是發(fā)生在乳腺的一種惡性上皮性腫瘤。乳腺并不是維持人體生命活動(dòng)的重要器官，原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌細(xì)胞喪失了正常細(xì)胞的特性，細(xì)胞之間連接松散，容易脫落。癌細(xì)胞一旦脫落，游離的癌細(xì)胞可以轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散，從而危及生命。近年來，乳腺癌已逐漸成為威脅女性身心健康的常見腫瘤。目前，關(guān)于乳腺癌預(yù)后指標(biāo)的研究已不少見，部分指標(biāo)已日漸成熟并應(yīng)用于臨床，如ER、PR、Her-2等，但目前尚無特異性血清腫瘤標(biāo)志物以監(jiān)測預(yù)后。此外，由于血清取材簡便易行，可以長期、動(dòng)態(tài)、連續(xù)觀測，因此，尋找乳腺癌相關(guān)血清特異性標(biāo)志物具有重要意義。

惡性腫瘤細(xì)胞的重要生物學(xué)特性是其對周圍組織的侵襲和破壞，并在遠(yuǎn)隔器官形成轉(zhuǎn)移灶。其涉及腫瘤細(xì)胞與宿主間多環(huán)節(jié)、多步驟的復(fù)雜過程，包括腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變，原位脫落和侵襲，內(nèi)滲和播散，郁積、黏附和外滲，異位生長和增殖，其中細(xì)胞黏附參與整個(gè)過程并起重要作用，而介導(dǎo)細(xì)胞黏附作用的是一大類細(xì)胞黏附分子[6]。細(xì)胞黏附分子在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用是一復(fù)雜的過程，主要是參與介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，按其結(jié)構(gòu)可分為5類：免疫球蛋白超家族（IgSF）、鈣黏素家族（cadherins）、整合素家族（integrins）、選擇素家族（selectins）以及尚未歸類的一些受體家族[7-8]。IgSF是人類基因組中最大的蛋白超家族，一般IgSF可分為2組：一組類似于神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（NCAM） ，另一組類似于包括細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM1）、血管細(xì)胞黏附分子1 （VCAM1）、L1型細(xì)胞黏附分子（L1-CAM）等的細(xì)胞黏附分子。endprint

NCAM 是Edelman[9]首次在神經(jīng)組織中提取的多肽，參與神經(jīng)細(xì)胞間及神經(jīng)與肌肉間突觸形成，使細(xì)胞之間產(chǎn)生分子結(jié)合，促使細(xì)胞凝集，被認(rèn)為是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞黏附的非依賴鈣黏附分子的代表。現(xiàn)已初步證明各種黏附分子的結(jié)合能在胞內(nèi)啟動(dòng)信號的傳遞過程。有資料表明，由NCAM介導(dǎo)的信號傳遞在細(xì)胞生長、分化和行為方面有重要的作用，并有可能介入了經(jīng)典的傳導(dǎo)途徑[10]。NCAM一向被認(rèn)為具有抗侵襲轉(zhuǎn)移活性[8]，而在近幾年的研究中又被認(rèn)為具有促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的活性[11]，其作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步的研究。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)NCAM與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。夏鷹等[12]發(fā)現(xiàn)多聚唾液酸神經(jīng)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)與垂體腺瘤的大小、侵襲性、增殖指數(shù)密切相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)NCAM參與了惡性膠質(zhì)瘤的形成[13]。還有一些報(bào)道表明，NCAM高表達(dá)易導(dǎo)致腎癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺轉(zhuǎn)移[11]。Bockman等[14]認(rèn)為神經(jīng)纖維的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）與胰腺癌細(xì)胞表面的表皮生長因子受體（EGFR）相互作用，構(gòu)成神經(jīng)-腫瘤之間微環(huán)境中的自分泌和（或）旁分泌環(huán)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，減緩凋亡。介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞粘附的非依鈣的細(xì)胞黏附分子中，NCAM是其代表分子。它和鈣粘素（cadherin）都是以嗜同結(jié)合方式粘附靶細(xì)胞，即鈣粘素-鈣粘素，NCAM-NCAM 的方式[15] 。

我們的研究顯示，NCAM在癌組織中的陽性表達(dá)率顯著高于癌旁組織及良性病變組織，提示我們NCAM在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中可能起到了重要作用。乳腺癌組織中有神經(jīng)侵襲的NCAM陽性表達(dá)率要高于無神經(jīng)侵襲組，我們推測腫瘤細(xì)胞表面的NCAM可能在腫瘤神經(jīng)侵襲中發(fā)揮錨定作用，此結(jié)果與孫長伏等[16]研究一致，胡振紅[17]等亦發(fā)現(xiàn)NCAM與涎腺腺樣囊性癌的發(fā)生發(fā)展具有一定的相關(guān)性，可能在其神經(jīng)浸潤中起介導(dǎo)作用。本研究中ELISA檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的NCAM血清濃度均顯著高于良性病變組及正常人群組，提示我們NCAM有望成為乳腺癌相關(guān)血清標(biāo)志物之一，其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 周木秀，任玉霞，代麗紅.神經(jīng)周浸潤在乳腺癌中的意義[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，1999，15（6）：510-512.

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[16] 孫長伏，王兆元，王玉新，等.涎腺腺樣囊性癌嗜神經(jīng)性與神經(jīng)細(xì)胞粘附分子關(guān)系的研究[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，1999，2（2）：22-23.

[17] 胡振紅，彭琪琳，傅祖紅，等.神經(jīng)細(xì)胞黏附分子CD56在肺癌中的表達(dá)[J].中國醫(yī)師雜志，2004，6（9）： 1208-1209.

（收稿日期：2014-09-18）endprint

NCAM 是Edelman[9]首次在神經(jīng)組織中提取的多肽，參與神經(jīng)細(xì)胞間及神經(jīng)與肌肉間突觸形成，使細(xì)胞之間產(chǎn)生分子結(jié)合，促使細(xì)胞凝集，被認(rèn)為是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞黏附的非依賴鈣黏附分子的代表?，F(xiàn)已初步證明各種黏附分子的結(jié)合能在胞內(nèi)啟動(dòng)信號的傳遞過程。有資料表明，由NCAM介導(dǎo)的信號傳遞在細(xì)胞生長、分化和行為方面有重要的作用，并有可能介入了經(jīng)典的傳導(dǎo)途徑[10]。NCAM一向被認(rèn)為具有抗侵襲轉(zhuǎn)移活性[8]，而在近幾年的研究中又被認(rèn)為具有促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的活性[11]，其作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步的研究。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)NCAM與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。夏鷹等[12]發(fā)現(xiàn)多聚唾液酸神經(jīng)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)與垂體腺瘤的大小、侵襲性、增殖指數(shù)密切相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)NCAM參與了惡性膠質(zhì)瘤的形成[13]。還有一些報(bào)道表明，NCAM高表達(dá)易導(dǎo)致腎癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺轉(zhuǎn)移[11]。Bockman等[14]認(rèn)為神經(jīng)纖維的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）與胰腺癌細(xì)胞表面的表皮生長因子受體（EGFR）相互作用，構(gòu)成神經(jīng)-腫瘤之間微環(huán)境中的自分泌和（或）旁分泌環(huán)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，減緩凋亡。介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞粘附的非依鈣的細(xì)胞黏附分子中，NCAM是其代表分子。它和鈣粘素（cadherin）都是以嗜同結(jié)合方式粘附靶細(xì)胞，即鈣粘素-鈣粘素，NCAM-NCAM 的方式[15] 。

我們的研究顯示，NCAM在癌組織中的陽性表達(dá)率顯著高于癌旁組織及良性病變組織，提示我們NCAM在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中可能起到了重要作用。乳腺癌組織中有神經(jīng)侵襲的NCAM陽性表達(dá)率要高于無神經(jīng)侵襲組，我們推測腫瘤細(xì)胞表面的NCAM可能在腫瘤神經(jīng)侵襲中發(fā)揮錨定作用，此結(jié)果與孫長伏等[16]研究一致，胡振紅[17]等亦發(fā)現(xiàn)NCAM與涎腺腺樣囊性癌的發(fā)生發(fā)展具有一定的相關(guān)性，可能在其神經(jīng)浸潤中起介導(dǎo)作用。本研究中ELISA檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的NCAM血清濃度均顯著高于良性病變組及正常人群組，提示我們NCAM有望成為乳腺癌相關(guān)血清標(biāo)志物之一，其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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[12] 夏鷹，陳煥雄，曹作為，等.多聚唾液酸神經(jīng)細(xì)胞黏附分子在垂體腺瘤中的表達(dá)及其臨床意義[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2010（7）： 926-927.

[13] 祝峙，王建軍，李莉.神經(jīng)細(xì)胞黏附分子對惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞體外侵襲能力的影響[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2001，18：62-63.

[14] Bockman DE，Chler M，Beger HG，et al.Interaction of pancreatic ductal carcinoma with nerves leads to nerve damage[J].Gastroenterology，1994，197：219-230.

[15] 王學(xué)銘.鈣依粘附蛋白和神經(jīng)細(xì)胞粘附分子的結(jié)構(gòu)與功能[J].生命的化學(xué)，1995，15（2）：18-20.

[16] 孫長伏，王兆元，王玉新，等.涎腺腺樣囊性癌嗜神經(jīng)性與神經(jīng)細(xì)胞粘附分子關(guān)系的研究[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，1999，2（2）：22-23.

[17] 胡振紅，彭琪琳，傅祖紅，等.神經(jīng)細(xì)胞黏附分子CD56在肺癌中的表達(dá)[J].中國醫(yī)師雜志，2004，6（9）： 1208-1209.

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NCAM 是Edelman[9]首次在神經(jīng)組織中提取的多肽，參與神經(jīng)細(xì)胞間及神經(jīng)與肌肉間突觸形成，使細(xì)胞之間產(chǎn)生分子結(jié)合，促使細(xì)胞凝集，被認(rèn)為是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞黏附的非依賴鈣黏附分子的代表。現(xiàn)已初步證明各種黏附分子的結(jié)合能在胞內(nèi)啟動(dòng)信號的傳遞過程。有資料表明，由NCAM介導(dǎo)的信號傳遞在細(xì)胞生長、分化和行為方面有重要的作用，并有可能介入了經(jīng)典的傳導(dǎo)途徑[10]。NCAM一向被認(rèn)為具有抗侵襲轉(zhuǎn)移活性[8]，而在近幾年的研究中又被認(rèn)為具有促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的活性[11]，其作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步的研究。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)NCAM與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。夏鷹等[12]發(fā)現(xiàn)多聚唾液酸神經(jīng)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)與垂體腺瘤的大小、侵襲性、增殖指數(shù)密切相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)NCAM參與了惡性膠質(zhì)瘤的形成[13]。還有一些報(bào)道表明，NCAM高表達(dá)易導(dǎo)致腎癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺轉(zhuǎn)移[11]。Bockman等[14]認(rèn)為神經(jīng)纖維的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）與胰腺癌細(xì)胞表面的表皮生長因子受體（EGFR）相互作用，構(gòu)成神經(jīng)-腫瘤之間微環(huán)境中的自分泌和（或）旁分泌環(huán)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，減緩凋亡。介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞粘附的非依鈣的細(xì)胞黏附分子中，NCAM是其代表分子。它和鈣粘素（cadherin）都是以嗜同結(jié)合方式粘附靶細(xì)胞，即鈣粘素-鈣粘素，NCAM-NCAM 的方式[15] 。

我們的研究顯示，NCAM在癌組織中的陽性表達(dá)率顯著高于癌旁組織及良性病變組織，提示我們NCAM在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中可能起到了重要作用。乳腺癌組織中有神經(jīng)侵襲的NCAM陽性表達(dá)率要高于無神經(jīng)侵襲組，我們推測腫瘤細(xì)胞表面的NCAM可能在腫瘤神經(jīng)侵襲中發(fā)揮錨定作用，此結(jié)果與孫長伏等[16]研究一致，胡振紅[17]等亦發(fā)現(xiàn)NCAM與涎腺腺樣囊性癌的發(fā)生發(fā)展具有一定的相關(guān)性，可能在其神經(jīng)浸潤中起介導(dǎo)作用。本研究中ELISA檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的NCAM血清濃度均顯著高于良性病變組及正常人群組，提示我們NCAM有望成為乳腺癌相關(guān)血清標(biāo)志物之一，其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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