時念秋

摘 要：培養(yǎng)具有國際視野、多學科底蘊的藥學綜合人才是亟待解決的問題，也是藥學教育需要反思的問題。在實際教學中引入生物學相關(guān)技術(shù)對于培養(yǎng)藥學綜合人才至關(guān)重要。筆者結(jié)合自身實踐，淺談生物學相關(guān)技術(shù)在藥劑學教學中的應用。

關(guān)鍵詞：藥劑學 ?生物學 ?藥學教育

中圖分類號：G412 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2014）11（a）-0163-01

在經(jīng)濟全球化的大背景下，中國已經(jīng)逐漸成為21世紀世界經(jīng)濟的中心。醫(yī)藥業(yè)被認為是永遠的朝陽產(chǎn)業(yè)。而我國醫(yī)藥業(yè)與歐美國家還有一定差距，而近鄰日韓在醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展也強于我國。可以說，我國是醫(yī)藥大國，但不是醫(yī)藥強國。我國醫(yī)藥市場潛力巨大，國外制藥巨頭紛紛落后中國。民族醫(yī)藥工業(yè)盡管取得了長足的進步，但仍難以與跨國藥業(yè)巨頭抗衡。如何在新形勢下，培養(yǎng)具有國際視野、多學科底蘊的藥學綜合人才是亟待解決的問題，也是藥學教育需要反思的問題。

藥劑學是醫(yī)藥研發(fā)的最后環(huán)節(jié)，是藥物研發(fā)的下游環(huán)節(jié)。任何有效成分都要做成能夠臨床使用的具體劑型方可使用。藥劑學是門實踐性特別強的學科，同時具有知識面廣、學科交叉的特點。藥劑學主要圍繞如何將原料藥制成劑型展開，涉及基本劑型、處方設計、合理應用、制備方法和質(zhì)量評定等內(nèi)容。如何培養(yǎng)具有國際化視野、高素質(zhì)的藥學專業(yè)綜合人才是醫(yī)藥全球化的迫切需要，也是藥學教育需要解決的關(guān)鍵問題。在新形勢下，藥劑學的學科廣度和深度都有了實質(zhì)性的變化和延伸。藥劑學不但需要進行體外（In vitro）評價，還要在生物體中進行體內(nèi)（In vivo）試驗。很多新型體外模型的發(fā)展，極大地加速藥劑學質(zhì)量評價的速度和準確性，如細胞模型、透皮模型、小腸灌流模型等。而體內(nèi)生物學模型的發(fā)展也使藥劑學的評價更接近于人體實際情況。綜合看來，藥劑學的生物學評價已經(jīng)成為保證制劑質(zhì)量的重要指標，也成為眾多藥劑工作者的研究共識。筆者結(jié)合自身多年教學及科研經(jīng)驗，談談生物學相關(guān)技術(shù)在藥劑學教學中的應用。

1 細胞模型

藥劑學的很多評價內(nèi)容都需要細胞模型，包括藥物多藥耐藥性（MDR）評價、抗增殖能力、藥劑學納米粒子的細胞內(nèi)化研究、細胞攝取及定位研究等。藥物的多藥耐藥性被認為是抗腫瘤藥物制劑療效降低的主要原因，多藥耐藥性的產(chǎn)生主要由于細胞表面各種藥物外排泵的存在。P-糖蛋白（P-gp）是研究最為廣泛的藥物溢出泵。構(gòu)建具有多藥耐藥性的體外腫瘤細胞模型是研究多藥耐藥性的關(guān)鍵。一般采用某一類型細胞，經(jīng)傳代培養(yǎng)后，逐量加入耐受的藥物，進行適應性培養(yǎng)，經(jīng)過若干代后，該細胞開始對該藥物具有耐受性，藥物的攝取量逐漸降低，預示著多藥耐藥細胞模型的成功構(gòu)建?？鼓[瘤藥物需要評價其抗增殖能力，經(jīng)常采用96孔板進行抗增殖能力的研究。進一步可以基于這些細胞構(gòu)建腫瘤球模型，進行腫瘤體外藥效學評價。納米粒子藥物制劑的內(nèi)化研究也常借助于細胞模型。納米粒子的內(nèi)吞有時需要細胞表面的各類蛋白參與，包括小窩蛋白、網(wǎng)格蛋白等。在細胞中加入內(nèi)吞抑制劑可以系統(tǒng)地評價納米粒子的內(nèi)吞模式，闡明納米粒子藥物進入細胞的機制。此外，經(jīng)常采用流式細胞術(shù)和激光共聚焦掃描顯微鏡技術(shù)來評價藥物制劑的細胞攝取情況及在細胞內(nèi)的定位。需要闡明藥物制劑在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運特征，包括內(nèi)涵體的進入、內(nèi)涵體的逃逸、核定位、胞漿定位、線粒體定位、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分布等信息。此外，還可利用細胞模型構(gòu)建腸道細胞模型、血腦屏障（BBB）模型等。細胞模型的建立大大豐富了藥劑學的研究內(nèi)容和研究深度。在實際藥劑學理論教學中，授課教師可根據(jù)講授內(nèi)容，向?qū)W生介紹細胞模型的原理及實際應用，增加學生對藥劑學的深入認識。

2 透皮模型及小腸灌流模型

經(jīng)皮藥物制劑是藥劑學中一類非常有特點的藥物制劑。局部給藥可以避免胃腸道的首過效應，避免了藥物在胃腸道中受酶、pH值等因素的破壞。由于在體研究藥物及其制劑的透皮吸收的復雜性，人們利用離體的透皮模型進行藥物透過性的模擬研究。常用于進行透皮實驗的動物皮膚包括家兔皮膚、乳豬皮膚、大鼠皮膚等。生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）是1995年出現(xiàn)的新的藥物分類學說，主要依據(jù)藥物的水溶解性和腸道滲透性，將藥物分為四類：I類為高溶解性/高滲透性;II類為低溶解性/高滲透性;III類為高溶解性/低滲透性;IV類為低溶解性/低滲透性。研究藥物的腸道滲透性與藥物在體內(nèi)的生物利用度密切相關(guān)。利用離體小腸灌流模型，可以研究藥物的腸道滲透性。小腸灌流模型的使用大大降低了藥物的腸道滲透性試驗的復雜性，可以更加高效地篩選腸道高滲透性的化合物及藥物制劑。在實際的藥劑學理論教學或?qū)嶒灲虒W中，應強調(diào)該類模型的原理、使用方法及實際操作等，加強學生對于生物屏障（Bio-barriers）模型的認識和理解，這對學生學習經(jīng)皮給藥制劑理論具有很強的指導意義。

3 分子生物學技術(shù)

很多分子生物學技術(shù)，如RT-PCR技術(shù)、蛋白免疫印跡技術(shù)（SDS-PAGE）、電泳技術(shù)等都已經(jīng)在藥劑學中得到應用。這些分子生物學技術(shù)主要用于藥劑學中蛋白、多肽及基因（DNA、RNA與PNA）的藥物遞送。蛋白和多肽類藥物存在的主要問題是不穩(wěn)定性、易失活特性等。該類藥物的體內(nèi)遞送一直是制劑的難點。評價該類藥物的穩(wěn)定性往往需要電泳技術(shù)。蛋白多肽類物質(zhì)在電場的作用下發(fā)生遷移，遷移的距離與蛋白多肽類的分子量有關(guān)。與標準分子量物質(zhì)進行對比，可以判斷蛋白多肽的降解情況，來定性判斷制劑中蛋白多肽的穩(wěn)定性。RNA干擾（RNAi）技術(shù)是指在進化過程中高度保守的、由雙鏈RNA（double-stranded RNA，dsRNA）誘發(fā)的、同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象。由于使用RNAi技術(shù)可以特異性剔除或關(guān)閉特定基因的表達，所以該技術(shù)已被廣泛用于探索基因功能和傳染性疾病及惡性腫瘤的治療領(lǐng)域。人們常采用RT-PCR技術(shù)擴增基因的含量。RT-PCR即逆轉(zhuǎn)錄PCR，是將RNA的逆轉(zhuǎn)錄（RT）和cDNA的聚合酶鏈式擴增反應（PCR）相結(jié)合的技術(shù)。RT-PCR技術(shù)靈敏而且用途廣泛，可用于檢測細胞組織中基因表達水平、細胞中RNA病毒的含量和直接克隆特定基因的cDNA序列等。這些分子生物學技術(shù)為基因藥物遞送系統(tǒng)的發(fā)展提供了可靠的基礎(chǔ)。在講授藥劑學中生物技術(shù)制藥一章時，可以將這些相關(guān)的分子生物學技術(shù)在教學中進行滲透，不斷充實學生的分子生物學基礎(chǔ)知識，并與藥劑學的相關(guān)研究進行結(jié)合，培養(yǎng)同時具有生物學知識和藥劑學知識背景的藥學綜合人才。

綜上，各種生物學技術(shù)在藥劑學的實踐研究中已經(jīng)得到了很好的應用。學生對藥劑學的理解不應該僅局限在傳統(tǒng)的劑型設計中。教師在實際的理論教學中如何滲透各類生物學技術(shù)至關(guān)重要。在教學中，這些技術(shù)的引入對于培養(yǎng)具有國際化視野、多學科基礎(chǔ)、高素質(zhì)的藥學綜合人才具有重要意義。

參考文獻

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