潘瑋敏，張明軍，劉 民

（1．西安體育學(xué)院 健康科學(xué)系，西安710068；2．第四軍醫(yī)大學(xué) 西京醫(yī)院骨科研究所，西安710021）

伴 隨 前 交 叉 韌 帶 （Anterior Cruciate Ligament，ACL）重建手術(shù)方法及固定器械的改善，大多患者，尤其年輕患者對(duì)于ACL重建術(shù)后短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)膝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能的訴求更為迫切，因而術(shù)后采取激進(jìn)康復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方式，諸如術(shù)后短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行持續(xù)被動(dòng)活動(dòng)等帶來的益處對(duì)這些人群更為吸引［1］．但是，對(duì)于采用腘繩肌肌腱重建ACL的患者來說，由于腘繩肌肌腱是單純的腱性移植物，其兩端僅依靠固定物固定于骨隧道的出口側(cè)，術(shù)后激進(jìn)的運(yùn)動(dòng)可能造成移植肌腱-骨隧道界面不同程度的微動(dòng)，這種微動(dòng)不可避免地會(huì)危及到界面的愈合過程，導(dǎo)致腱-骨界面的延遲愈合，從而可能影響ACL術(shù)后膝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)［2］．

以往學(xué)者為了促進(jìn)ACL術(shù)后腱-骨界面的愈合，有學(xué)者應(yīng)用了骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）促進(jìn)二者之間骨的生長，并取得了較好的結(jié)果，但是局部BMP的有效濃度無法得到很好的維持［3］．而也有學(xué)者采用可注射性磷酸鈣骨水泥（Injected Calcium Phosphate Cement，ICPC）［4］成骨的特性促進(jìn)腱-骨的愈合．盡管早期獲得了較好的生物力學(xué)結(jié)果，然而組織學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，并非是新生骨的長入，而是二者之間存在的ICPC自身的生物力學(xué)強(qiáng)度在維持，究其主要還是ICPC降解緩慢導(dǎo)致新生骨無法長入．大多實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，真正的腱-骨愈合獲得的生物力學(xué)強(qiáng)度主要與二者之間新生骨的長入呈現(xiàn)正相關(guān)［5］．因此，以往實(shí)驗(yàn)嘗試性地通過提高ICPC孔隙率來改善ICPC的降解速度，從而克服ICPC降解緩慢為ACL術(shù)后腱-骨界面愈合帶來的這一缺點(diǎn)．結(jié)果證實(shí)通過提高ICPC孔隙率后其降解速度也可以得到提高．因此在保持BMP活性引入條件下又提高ICPC孔隙率成為克服制約ICPC應(yīng)用于腱-骨界面的關(guān)鍵因素．

在前期的實(shí)驗(yàn)中，制備了多孔隙、具有良好降解性能及生物誘導(dǎo)活性的雜合生物材料磷酸鈣骨水泥／重組合異種骨粒（ICPCB），并將其應(yīng)用于ACL重建術(shù)中．術(shù)后通過多指標(biāo)的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，ICPCB可有效地提高腱-骨界面間新生骨的形成，促進(jìn)腱-骨界面早期愈合，界面間的生物力學(xué)功能也因此被提高，為術(shù)后膝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能的較快恢復(fù)奠定了良好的基礎(chǔ)［6］．因此設(shè)想，將這種新型生物材料注射入腱-骨界面后，有可能降低激進(jìn)康復(fù)訓(xùn)練帶來不利作用，對(duì)于界面的愈合仍然起到正性的促進(jìn)作用．因此本研究基于前期的技術(shù)，參考臨床術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練模式，將雜合生物材料ICPCB及單純的磷酸鈣骨水泥（ICPC）分別注射入腱-骨界面，比較二者對(duì)于ACL重建術(shù)后持續(xù)被動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練過程中界面愈合的影響，以期為臨床膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)提供理論基礎(chǔ)．

1 材料與方法

1．1 生物材料的制備

注射型磷酸鈣骨水泥（ICPC）購自上海瑞邦生物材料有限公司，主要由固態(tài)粉末和液態(tài)凝固劑構(gòu)成．重組合異種骨粒（Reconstituted Bone Xenograft；RBX）由第四軍醫(yī)大學(xué)全軍骨科研究所綜合骨庫提供，主要由經(jīng)脫脂、脫蛋白的小牛松質(zhì)骨（Bovine Cancellous Bone，BCB）與從同源皮質(zhì)骨中提取的骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）粉末復(fù)合而成．在以往實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上［7-8］，依據(jù) BMP／bCB 1∶20的比例，將3mgBMP與松質(zhì)骨骨粒60mg復(fù)合，其中每個(gè)骨粒直徑大小300μm左右．隨后將RBX骨粒與1mL／2．5g ICPC復(fù)合．先將 RBX 骨粒與ICPC固態(tài)粉末混合均勻，然后將其與ICPC液態(tài)凝固劑混合，在5mL無菌注射器中充分抽吸混合后，即成黏性糊狀的可注射材料．隨后將其注射入磨具或骨道中凝固，凝固后即得雜合生物材料ICPC／RBX（ICPCB）．

1．2 ACL重建動(dòng)物模型的建立

健康成年新西蘭雌性大白兔21只（22周齡），購自第四軍醫(yī)大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心．應(yīng)用846復(fù)合麻醉劑肌注麻醉后（0．3mL／kg體重），仰位固定于術(shù)臺(tái)，消毒后行雙側(cè)膝關(guān)節(jié)ACL重建術(shù)．首先膝關(guān)節(jié)前內(nèi)側(cè)切口，切開后向外側(cè)將髕骨脫位，切斷翼狀皺襞，同時(shí)屈曲膝關(guān)節(jié)，將ACL完全顯露并在兩止點(diǎn)完全切除．在股骨外側(cè)髁找到趾長伸肌肌腱止點(diǎn)，將其分離、截取作為肌腱移植物，剔除移植物肌性部分后，肌腱兩端應(yīng)用不可吸收縫線編織縫后留長約10cm作為牽引線．骨隧道的建立脛骨側(cè)自脛骨隆突向ACL脛骨原止點(diǎn)打一條直徑?2．5 mm骨隧道；隨后通過該骨道再向上、向外、向后至髁間窩外側(cè)壁后部，靠近股骨原ACL止點(diǎn)向股骨外髁外側(cè)打一條直徑相同的骨隧道．移植肌腱用18G針頭通過牽引線引導(dǎo)通過脛骨及股骨兩隧道，先于股骨隧道外出口縫合、打結(jié)、嵌壓于股骨隧道皮質(zhì)外，于屈膝位30°拉緊，然后自關(guān)節(jié)腔內(nèi)的兩個(gè)骨道口注入雜合生物材料ICPCB或單純ICPC材料0．5mL，再在脛骨側(cè)縫線縫合收緊在脛骨隧道外口打結(jié)嵌壓于脛骨隧道皮質(zhì)外．空白對(duì)照組骨隧道內(nèi)不注射材料，其他步驟均同生物材料治療組，待材料凝固后，逐層關(guān)閉切口，消毒．術(shù)后實(shí)驗(yàn)動(dòng)物膝關(guān)節(jié)外不施加固定，自由籠養(yǎng)．

1．3 動(dòng)物術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練模式及分組

21只行完手術(shù)實(shí)驗(yàn)兔麻醉清醒后籠內(nèi)休息1天，術(shù)后第2天在持續(xù)被動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練儀上如圖1所示．開始進(jìn)行持續(xù)被動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練（Continuous Passive Motion；CPM）［9］．分為對(duì)照組（n＝7），ICPC治療組（n＝7），ICPCB治療組（n＝7）．具體的訓(xùn)練安排見表1．每次訓(xùn)練完后，實(shí)驗(yàn)兔雙膝關(guān)節(jié)無任何束縛，籠內(nèi)自由活動(dòng)．康復(fù)訓(xùn)練持續(xù)8周后，處死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行相應(yīng)檢測(cè)分析．

表1 ACL術(shù)后持續(xù)被動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練具體安排Tab．1 Arrangement of continuous passive training after ACL reconstruction

1．4 顯微CT（Micro-CT）檢測(cè)

8周后處死動(dòng)物取材，6例膝關(guān)節(jié)標(biāo)本在行組織學(xué)檢測(cè)之前，置于三維顯微CT（Explore Locus SP，GE，USA）內(nèi)進(jìn)行掃描，掃描條件依照largetube＿14um＿150min＿ss規(guī)定，掃描結(jié)束后采用系統(tǒng)自帶軟件（Microview ABA2．1．2，GE）進(jìn)行分析，主要觀察腱-骨間新生骨組織．

圖1 CPM訓(xùn)練儀Fig．1 Device for continuous passive motion training

1．5 組織學(xué)檢測(cè)

6例膝關(guān)節(jié)取材后即刻以10%中性福爾馬林液固定3天，行micro-CT檢測(cè)后，梯度酒精（70%、90%、100%）脫水，聚丙烯酸甲酯（Polymethyl Metacrylate，PMMA）包埋，采用 Lieca SP 1600硬組織切片機(jī)垂直方向連續(xù)切片，切片厚度150～200μm，然后研磨拋光至（50±10）μm，作 Van-Gieson（V-G）染色后進(jìn)行光學(xué)顯微鏡（DMLA，Leica）觀察和圖像分析．選用中心的3張連續(xù)切片觀察材料體內(nèi)骨組織長入及材料降解情況．

1．6 生物力學(xué)檢測(cè)

8例膝關(guān)節(jié)標(biāo)本除保留重建的前交叉韌帶外，去除標(biāo)本上的所有組織連接，將脛骨及股骨端分別固定于 AGS型（Shimadzu Corporation JAPAN）生物力學(xué)檢測(cè)儀特定夾具兩端，以50mm／min的垂直拉力進(jìn)行牽拉試驗(yàn)至肌腱從骨隧道中脫出，此時(shí)的牽拉力為腱-骨結(jié)合部位所能承受的最大牽拉力（N）．

1．7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果與分析

2．1 顯微CT結(jié)果與分析

作為評(píng)價(jià)新生骨組織的指標(biāo)，除組織礦含量（Tissue Mineral Content，TMC）顯示新生骨組織的含量外，BV／TV （%）相對(duì)骨體積、Tb．Th（mm）骨小梁厚度、Tb．N （1／mm）骨小梁數(shù)量及 Tb．Sp（mm）骨小梁分離度這些指標(biāo)提供了新生骨形態(tài)學(xué)方面的變化見表2，8周CPM訓(xùn)練后，ICPCB組TMC值以及BV／TV分?jǐn)?shù)值明顯高于對(duì)照組（P＜0．01）及ICPC組（P＜0．05）．

同時(shí)，表達(dá)界面內(nèi)新生骨形態(tài)結(jié)構(gòu)的其他指標(biāo)ICPCB組也均優(yōu)于對(duì)照組和ICPC組，該組界面新生骨組織顯示具有較多小梁骨的形成，但骨小梁的分離度卻很?。M管骨小梁厚度與其他兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，然而數(shù)值仍然高于其他兩組．

2．2 組織學(xué)結(jié)果與分析

如圖2所示，8周CPM訓(xùn)練后，對(duì)照組腱-骨之間間距較大，僅觀察到無規(guī)則的纖維血管組織．ICPC組中，腱-骨界面則主要觀察到ICPC材料和少量新生軟骨混雜，中間混繞著較多量纖維組織．在部分標(biāo)本的界面內(nèi)，可觀察到在ICPC材料中夾雜著少量正在生長的新生骨．ICPCB組，界面則充填著大量新生骨，僅見小部分的ICPC材料碎片．盡管腱-骨界面之間的間距還存在，但是類似于sharpey’s纖維的簇狀纖維連接著骨道與肌腱．

表2 顯微CT檢測(cè)結(jié)果Tab．2 Results of micro-CT scanning

圖2 持續(xù)被動(dòng)訓(xùn)練后各組腱-骨界面愈合情況（V-G染色 光鏡下×100）Fig．2 The status of tendon-bone intecface healing after CPM

2．3 生物力學(xué)檢測(cè)結(jié)果與分析

ICPC組和ICPCB組的最大牽拉力都明顯地高于對(duì)照組（P＜0．05）．然而兩組治療組中，ICPC組腱-骨界面最大牽拉力高于ICPCB組．見表3．表3中＊與對(duì)照組相比顯著性差異，P＜0．05；＊＊與對(duì)照組相比非常顯著性差異，P＜0．01；▲與ICPC組相比顯著性差異，P＜0．05；▲▲與對(duì)照組相比非常顯著性差異，P＜0．01．

表3 最大牽拉力Tab．3 The maximum pulling load

3 討 論

近年來，采用腘繩肌肌腱重建ACL手術(shù)由于避免了骨-髕腱-骨（Bone-Patellar Tendon-Bone，BPTB）重建手術(shù)的諸多不良作用而被臨床醫(yī)生廣泛采用．但是不同于BPTB移植物，腘繩肌肌腱移植物兩端無骨質(zhì)結(jié)構(gòu)，因而移植物兩端往往采用固定器械以懸吊固定的方式固定于骨隧道出口兩側(cè)，固定點(diǎn)未在本身ACL的止點(diǎn)位置．這一術(shù)式導(dǎo)致移植肌腱-骨隧道界面可產(chǎn)生微動(dòng)，這種微動(dòng)有可能影響腱-骨界面之間的愈合，隨之影響膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性［10-11］．

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，ACL韌帶重建后如果進(jìn)行保守的康復(fù)計(jì)劃，即進(jìn)行至少6周的膝關(guān)節(jié)制動(dòng)、限制關(guān)節(jié)周圍肌肉收縮活動(dòng)，可導(dǎo)致韌帶、關(guān)節(jié)及周圍肌肉功能障礙，因此術(shù)后早期進(jìn)行相對(duì)于保守康復(fù)計(jì)劃的激進(jìn)的康復(fù)訓(xùn)練，例如早期的被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度練習(xí)有利于減輕疼痛，減少關(guān)節(jié)軟骨不良反應(yīng)，防止關(guān)節(jié)囊攣縮、關(guān)節(jié)粘連［12-13］．等速器械訓(xùn)練作為最常采用的訓(xùn)練是安全、有效的選擇［14］．然而研究表明，激進(jìn)的康復(fù)訓(xùn)練盡管減少了術(shù)后關(guān)節(jié)粘連等不良作用，縮短了術(shù)后重新參加運(yùn)動(dòng)的時(shí)間，但是其對(duì)于腱-骨界面愈合的負(fù)性作用也是不容忽視的，因?yàn)檫^激的運(yùn)動(dòng)可使界面的微動(dòng)增加，移植肌腱與骨髓道之間的摩擦增加，無論是從力學(xué)或者關(guān)節(jié)內(nèi)炎性介質(zhì)角度考慮，都可能危害到界面的早期愈合，即移植肌腱與骨髓道之間的生物固定．

研究已確認(rèn)，腱-骨界面愈合過程中骨向移植肌腱方向長入的過程起主要作用，而且骨的生長方式與骨折后愈合的方式相似，因此骨組織工程技術(shù)已被應(yīng)用到促進(jìn)ACL術(shù)后腱-骨界面的愈合［5］．注射型磷酸鈣骨水泥（ICPC）由于其簡(jiǎn)便地注射性、體內(nèi)常溫即可凝固以及微創(chuàng)治療模式的優(yōu)勢(shì)已被廣泛應(yīng)用于促進(jìn)骨折的愈合，因而有學(xué)者將其應(yīng)用于ACL術(shù)后腱-骨界面的愈合，結(jié)果顯示其一方面可協(xié)助初始移植物的固定，增強(qiáng)移植肌腱與骨道之間的生物力學(xué)強(qiáng)度，最主要的是它可以促進(jìn)界面新生骨的形成，從而促進(jìn)了界面的愈合［3-4］．但是，很少有研究關(guān)注腱-骨界面注射入ICPC后伴隨術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練，尤其是在激進(jìn)的康復(fù)訓(xùn)練過程后，界面的愈合是否仍舊被促進(jìn)．本研究在腱-骨界面注入ICPC的同時(shí)術(shù)后應(yīng)用類似臨床實(shí)踐的等速器械訓(xùn)練進(jìn)行持續(xù)被動(dòng)康復(fù)，設(shè)想通過這一舉措可增強(qiáng)移植肌腱與骨道之間的黏著力，從而仍可發(fā)揮生物材料對(duì)于界面愈合的正性作用．

另一方面，前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)加入內(nèi)含BMP的RBX顆粒后，新形成的ICPCB雜合生物材料不僅提高了ICPC的孔隙率以及降解，而且其內(nèi)含的BMP還會(huì)促進(jìn)移植肌腱與骨道之間新生骨的形成，促進(jìn)了界面的愈合．因此文中研究第二個(gè)設(shè)想將這種成骨效果優(yōu)于ICPC的生物材料注入界面后，其阻止激進(jìn)康復(fù)訓(xùn)練帶來的負(fù)面影響效果可能會(huì)優(yōu)于ICPC，可能會(huì)更有效地促進(jìn)界面的進(jìn)一步愈合．實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持了實(shí)驗(yàn)最初的設(shè)想．實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行完8周的持續(xù)被動(dòng)CPM訓(xùn)練后，ICPC治療組及ICPCB治療組相較于對(duì)照組，都明顯地促進(jìn)了界面新生骨的形成．顯微CT結(jié)果顯示，ICPC的介入不僅增加了移植肌腱周圍新生骨生成量以及小梁骨數(shù)量，而且也提高了新生骨的成熟度．作為具有骨傳導(dǎo)功能的生物支架材料，單獨(dú)的ICPC可以促進(jìn)新生骨的形成，改善持續(xù)被動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練后腱-骨之間的愈合效果．并且，由于ICPC注入腱-骨界面初始形式是以泥狀注入，可以與骨道有較好地黏著，固化后提高了移植肌腱與骨道之間的結(jié)合，這點(diǎn)可能減少腱-骨界面之間移植肌腱與骨道之間的微動(dòng)，從而最小程度地減免了激進(jìn)康復(fù)訓(xùn)練帶來的不利作用．

為獲得更好的界面愈合效果，前期學(xué)者的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)驗(yàn)證將BMP與ICPC直接混合可提高移植肌腱的骨融合．作為BMP的載體，ICPC完全符合其要求．但是在前期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)由于ICPC的緩慢降解阻礙了腱-骨界面愈合的進(jìn)程，因此在本研究中構(gòu)建了具有良好孔隙率及降解速度，以及成骨效果的ICPCB雜合生物材料，并驗(yàn)證其可促進(jìn)移植肌腱在骨道中達(dá)到更好的骨融合效果，并且明顯好于單獨(dú)的ICPC．分析其中原因，主要是此雜合生物材料構(gòu)建過程．粘稠狀的ICPC以液態(tài)形式與顆粒狀的RBX骨粒均勻混合后，RBX類似人骨的天然多孔結(jié)構(gòu)為ICPC造就多個(gè)大孔結(jié)構(gòu)的同時(shí)，也造就了聯(lián)系大孔結(jié)構(gòu)間的交通孔，這樣的三維孔隙結(jié)構(gòu)為血管和新生骨組織的長入提供了有利的條件．另一方面，RBX作為天然的松質(zhì)骨載體，不僅可有效的負(fù)載BMP，促進(jìn)BMP作用的發(fā)揮，而且其內(nèi)所含的膠原成分可延緩BMP的釋放，維持局部BMP的有效濃度，對(duì)BMP的誘導(dǎo)活性有明顯的協(xié)同促進(jìn)作用．基于以上的優(yōu)勢(shì)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣顯示，ICPCB治療組促進(jìn)腱-骨界面之間成骨的效果仍優(yōu)于ICPC的成骨效果．8周訓(xùn)練后，ICPCB組獲得了高于ICPC組26%的新生骨容量以及高于ICPC組60%的小梁骨數(shù)量．這些結(jié)果均顯示與ICPC單獨(dú)應(yīng)用相比，ICPCB雜合生物材料的介入對(duì)于降低激進(jìn)康復(fù)訓(xùn)練帶來的不利作用具有更好的優(yōu)勢(shì)．分析一方面RBX顆粒的引入不僅提高了ICPC的孔隙率及降解速度，而且RBX內(nèi)含的BMP也提高了新生骨的生長速度．另一方面，ACL術(shù)后近關(guān)節(jié)腔側(cè)的愈合由于內(nèi)含炎性介質(zhì)關(guān)節(jié)腔液的流入原因愈合較為緩慢，而激進(jìn)康復(fù)訓(xùn)練勢(shì)必帶來關(guān)節(jié)腔液的過多分泌，而ICPCB構(gòu)建首先是將BMP與脫鈣的小牛松質(zhì)骨混合和再與ICPC混合，不僅對(duì)BMP進(jìn)行緩釋，延長了BMP的作用時(shí)間，最重要的是，ICPC以及脫鈣松質(zhì)骨基質(zhì)的包裹，避免了關(guān)節(jié)腔液對(duì)BMP作用的負(fù)性作用．

最初設(shè)想生物材料介入后腱-骨界面的生物力學(xué)結(jié)果明顯應(yīng)好于未治療測(cè)．結(jié)果顯示，8周康復(fù)訓(xùn)練后，ICPC或者ICPCB組最大牽拉力均明顯高于對(duì)照組．但是，也觀察到一個(gè)現(xiàn)象．顯微CT和組織學(xué)結(jié)果顯示，ICPCB組腱-骨界面均獲得了較多新骨的生成，但是生物力學(xué)結(jié)果卻顯示最大牽拉力ICPCB組明顯低于ICPC組．這一點(diǎn)不符合前期其他學(xué)者的研究結(jié)論，即腱-骨界面早期愈合的最大力量與骨長入的水平明顯相關(guān)［15］．我們分析這可能主要與幾個(gè)原因有關(guān)．首先，初始的生物力學(xué)性能ICPCB組由于RBX顆粒的加入而降低；再者，本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中關(guān)注早期的愈合效果，因而愈合時(shí)間僅只有8周，新骨盡管生成量在ICPCB組較多，但是仍不成熟，伴隨愈合時(shí)間的延長，這一結(jié)果可能會(huì)被改觀．

4 結(jié) 論

上述研究顯示無論是單純的ICPC或者雜合的ICPCB均能夠在ACL術(shù)后激進(jìn)康復(fù)訓(xùn)練過程中阻止訓(xùn)練帶來的負(fù)性作用，促進(jìn)腱-骨界面的愈合．但雜合型生物材料ICPCB由于生長因子BMP以及多孔隙結(jié)構(gòu)存在，使得其促進(jìn)愈合的效果明顯優(yōu)于單純的ICPC．然而對(duì)于其具體的作用機(jī)制仍有待深入探討．

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