吳國梁,李 娜,肖國強

(1.廣西科技師范學院體育學院,廣西來賓546199；2.華南師范大學體育科學學院,廣東廣州510631)

16周有氧運動對NAFLD患者肝功能和血清膽紅素的影響*

吳國梁1,李 娜1,肖國強2

(1.廣西科技師范學院體育學院,廣西來賓546199；2.華南師范大學體育科學學院,廣東廣州510631)

通過觀察有氧運動對NAFLD患者膽紅素的影響,探討有氧運動對NAFLD的作用機制。得出：中等強度有氧運動能有效消耗體脂,降低NAFLD患者體重和BMI指數(shù),改善肝損傷和血脂代謝紊亂；NAFLD患者的高膽紅素血癥主要是由脂代謝紊亂引起的氧應激導致血紅蛋白生成增加所致；有氧運動可通過改善NAFLD患者脂代謝,降低血紅蛋白、血清膽紅素水平,對于促進肝細胞功能障礙和損傷的恢復有效。

有氧運動；飲食控制；膽紅素；血紅蛋白

血清膽紅素水平是衡量肝臟功能的重要指標之一,在非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)發(fā)病過程中常伴隨膽紅素偏高的問題。以有氧運動為基礎(chǔ)治療手段的綜合治療是目前NAFLD病最有效的治療方法。相關(guān)研究成果顯示,中等運動強度可以有效減輕體重,降低體脂,改善組織細胞的氧供應,是大多研究者采用的運動強度。目前對NAFLD運動療法的相關(guān)研究較多,但關(guān)于有氧運動對NAFLD患者膽紅素影響的相關(guān)研究卻不多,對其機制、臨床意義及有氧運動對其影響尚不清楚。本研究通過對NAFLD患者進行16周的中等強度有氧運動干預和飲食控制,觀察有氧運動對NAFLD患者膽紅素的影響,探討有氧運動在NAFLD治療中的作用機制,為臨床上非酒精性脂肪肝的預防與治療提供新的研究思路和方向。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

隨機抽取柳州自來水公司患非酒精性脂肪肝志愿者24人,嚴格按照非酒精性脂肪性肝病診斷標準進行篩選。通過醫(yī)學檢查和問卷調(diào)查無嚴重心腦血管病、腎臟病、嚴重的高血壓病和運動禁忌癥,年齡(40±5),體重(82±8 Kg),其中女性6人,多為輕中度患者,患病時間5-15年不等,所有實驗對象在本實驗前6個月均無指導性規(guī)律運動。

1.2 研究方法

1.2.1 運動方案及飲食

采取健步走和太極拳綜合練習。運動強度為中等,心率保持在60%～70%HRmax(HRmax=220-年齡),運用Polar表(RS400)進行控制。每天運動1個小時,一般在下午4-5點進行,每周練習4次,共16周。每次運動包括5min伸展練習和熱身、30min健步走、20min太極拳及5min整理活動。實驗期間,受試者在石基自來水公司食堂統(tǒng)一用餐,合理搭配飲食。

1.2.2 血液標本的采集與處理

分別于實驗前1天、運動第8周末和運動第16周后1天采血6ml。血液指標測定前空腹12h,忌酒、高脂飲食。取所采集的血樣1ml注入抗凝管備用,其余注入離心管中,置于室溫25°C 30min后,經(jīng)2000r/ min離心15min后獲取血清,置于-80°C冰箱中保存,于實驗結(jié)束后同一批次集中測定相關(guān)指標。3次測定條件(測定人員、測定儀器、測定時間)相同,同時測定體重和BMI指數(shù)。

1.2.3 測定指標和參考范圍

血脂四項：甘油三脂(TG)、總膽固醇(CHOL)、高密脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密脂蛋白膽固醇(LDLC)。肝功能指標：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL),然后計算出間接膽紅素(間接膽紅素=總膽紅素-直接膽紅素)。血常規(guī)指標：紅細胞數(shù)目(RBC)、血紅蛋白(Hb)。

相關(guān)指標參考范圍：TBIL：5.1-17.1umol/l；DBIL：0-6.0umol/l；IBIL：1.7-11.1umol/l；TG：0.56-1.70 mmol/l；CHOL：3.1-5.9mmol/l；LDL-C：2.0-3.1mmol/ l；HDL-C：0.4-2.0mmol/l；ALT：0-40u/l；AST：0-40u/l；RBC：4-5.5×1012/L(男)或3.5-5.0×1012/L(女)；Hb：120-160g/L(男)或110-150g/L(女)。

1.2.4 有氧運動有效性診斷標準

根據(jù)研究對象實驗前后肝臟影像學特征進行定型比較,按以下標準確定有氧運動治療的有效性。

(1)顯效：中度脂肪肝變?yōu)檎；蛟瓰橹囟戎靖巫優(yōu)檩p度或無脂肪肝。(2)有效：輕度脂肪肝變?yōu)檎?、中度脂肪肝變?yōu)檩p度脂肪肝或重度脂肪肝變?yōu)橹卸戎靖巍?3)無效：治療前后無變化或加重。

1.2.5 數(shù)理統(tǒng)計法

所有計量資料均以平均數(shù)±標準差(X±SD)表示,前后比較采用配對樣本t檢驗,顯著性水平取P＜0.05,非常顯著性水平取P＜0.01。

2 研究結(jié)果

2.1 運動強度

表1 研究對象運動中的平均心率

運動中平均心率為127±12次,基本保持在該年齡段群體60%-70%HRmax的范圍內(nèi),符合中等運動強度預期。

2.2 體重和BMI指數(shù)的變化

由表2可知,經(jīng)過16周有氧運動,NAFLD患者的體重顯著下降(P＜0.05),BMI指數(shù)下降也非常顯著(P＜0.01)。

2.3 有氧運動對NAFLD的治療效果

表3 16周有氧運動對NAFLD的有效性

根據(jù)NAFLD患者影像學變化,16周有氧運動對NAFLD的平均有效率為79%,其中對輕中度NAFLD的有效率為91%和80%,但重度NAFLD的有效率只有25%,與前兩者相比較有顯著性差異。

2.4 血脂4項的變化

表4 運動中血脂的變化(mmol/L)

運動過程中各血脂指標除HDL-C外均下降。8周時與實驗前比較TG、LDL-C差異顯著(P＜0.05)；16周時與實驗前比較TG、CHOL、MCH差異非常顯著(P＜0.01),LDL-C、HDL-C差異顯著(P＜0.05)；運動16周與運動8周比較TG、CHOL差異非常顯著(P＜0.01)。

2.5 肝功能指標的變化

表5 運動中肝功能指標的變化

在實驗過程中,除AST上升外,其余指標均下降。運動8周與實驗前比較TBIL、DBIL、IBIL差異非常顯著(P＜0.01)；運動16周與實驗前比較TBIL、DBIL、IBIL差異非常顯著(P＜0.01)。AST在運動前后變化不明顯。

2.6 紅細胞和血紅蛋白的變化

表6 運動中紅細胞和血紅蛋白的變化

在實驗中,RBC和Hb均下降。運動8周與實驗前比較RBC差異非常顯著(P＜0.01),Hb差異顯著(P＜0.05)；運動16周與實驗前比較RBC和Hb差異非常顯著(P＜0.01)。

3 分析與討論

3.1 有氧運動對NAFLD患者體脂、血脂及肝臟影像、損傷指標的影響

NAFLD與體脂含量密切相關(guān),體重或BMI指數(shù)超標時發(fā)病率大大增加,甚至在BMI指數(shù)正常的群體中也有一定的發(fā)病率。相關(guān)研究表明,有氧運動可以通過增加體脂的消耗,減輕體重和降低BMI指數(shù),對肝脂肪有明顯的改善效果。甚至有學者認為運動對NAFLD所表現(xiàn)出的有效性即使是在體重輕度減輕或是不變時,運動仍能顯著減輕肝細胞的脂肪沉淀。由表2可知,本研究中NAFLD患者BMI平均水平高出正常范圍,有氧運動16周后,體重和BMI顯著下降。從肝臟造影結(jié)果(表3)來看,16周有氧運動后NAFLD患者肝細胞脂肪沉淀有較明顯減輕,總有效率可達79%。

血脂代謝異常是NAFLD發(fā)病過程中顯著特征之一。由表3可知,實驗前TG、CHOL、LDL-C、均超出正常范圍。有氧運動可以使體重減輕,消耗體脂,降低血脂,與肝內(nèi)脂肪含量呈負相關(guān),同時可增加胰島素敏感性,對NAFLD的改善作用已經(jīng)達成國際共識。在本實驗中可以觀察到,16周太極拳綜合健步走運動后,NAFLD患者的血脂水平有顯著下降,這與以往的研究結(jié)果基本一致。血清AST、ALT是反映肝細胞損傷程度的重要指標,NAFLD發(fā)病時常伴有AST、ALT升高,多數(shù)研究報道有氧運動可以使AST、ALT有效轉(zhuǎn)歸。由表5可知本研究中實驗前ALT偏高,運動16周后顯著降低,已基本轉(zhuǎn)歸至正常參考范圍,可能是因為本實驗中研究對象多為中輕度NAFLD患者,肝細胞受損并不嚴重,16周有氧運動后肝細胞損傷狀況明顯減輕。

3.2 有氧運動對NAFLD患者膽紅素的影響

3.2.1 NAFLD對膽紅素的影響

由表5可知,實驗前研究對象TBIL和IBIL水平偏高。臨床上認為以IBIL升高為特征的高膽紅素血癥與溶血有關(guān),凋亡紅細胞中血紅蛋白(Hb)是膽紅素的主要來源,Hb的升高在一定程度上導致膽紅素生成量的增加。國內(nèi)外曾多次報道NAFLD患者血紅蛋白升高的現(xiàn)象,如胡學琴發(fā)現(xiàn)NAFLD患者RBC、Hb、HCT、MCV和MCH顯著高于正常對照組。劉志元在實驗中觀察到NAFLD患者RBC、Hb顯著高于正常對照組。Yu等則發(fā)現(xiàn)血紅蛋白α亞單位的峰值在NAFLD患者中顯著升高,認為血紅蛋白升高是NAFLD的危險因素,或可用于NAFLD預測和診斷。蘇大芝等在臨床中也發(fā)現(xiàn)Hb水平NAFLD呈正相關(guān)關(guān)系,認為高Hb水平是獨立于肥胖和代謝綜合癥的NAFLD的又一風險因素。由表6可知,本研究中也觀察到實驗前NAFLD患者RBC、Hb水平偏高,而Hb上升可能是造成膽紅素水平上升的原因之一。另一方面,膽紅素在生理條件下又是重要的抗氧化劑,給運動大鼠補充膽紅素可以有效提高SOD的激活程度,降低MDA生成。國外學者也在研究中觀察到生理范圍內(nèi)高膽紅素現(xiàn)象與非酒精性脂肪肝的發(fā)病率成負相關(guān)。因此,可以推測膽紅素的抗氧化作用所引起的保護性機制可能也是造成非酒精性脂肪肝患者血清膽紅素水平輕度升高的原因之一,但具體機制尚需進一步研究證明。

促紅細胞生成素(EPO)是重要的造血調(diào)節(jié)因子,人體內(nèi)Hb的合成和紅細胞的增殖主要受EPO的調(diào)節(jié)。NAFLD患者Hb升高的機制可能與EPO表達上調(diào)有關(guān),從目前研究結(jié)果來看包括以下幾個方面：一是肝脂肪化產(chǎn)生的物理擠壓和脂肪毒性作用導致肝細胞缺血低氧。EPO主要受低氧誘導因子(HIF-1)的調(diào)控,常氧情況下HIF-1可以很快降解,當細胞內(nèi)長期慢性缺氧時,HIF-1降解速度下降,表達升高的HIF-1與EPO基因位點相結(jié)合,使EPO基因表達上調(diào)促進EPO的分泌,促進骨髓紅細胞的生成,生成更多的Hb。二是活性氧自由基(ROS)對EPO表達的增強作用。FFA可使線粒體產(chǎn)生大量的ROS,細胞內(nèi)ROS達到一定濃度后會通過刺激原癌基因c-fos和c-jun的表達提高AP-1的活性,激活的AP-1可與EPO基因上的位點相結(jié)合,促進EPO表達上調(diào)。三是ROS對核轉(zhuǎn)錄因子(NF-KB)的誘導作用。低氧情況下細胞產(chǎn)生的大量ROS可激活NF-KB進入細胞核并與EPO基因上的位點相結(jié)合,促進EPO的轉(zhuǎn)錄。

肝細胞對膽紅素的代謝由IBIL的攝取、轉(zhuǎn)化為DBIL和排泄入膽道3個階段組成,這3個階段互相銜接,任何一個階段發(fā)生障礙都會造成膽紅素代謝紊亂。由表5可知,實驗前ALT偏高,說明本研究中NAFLD患者肝細胞有一定程度的損傷,肝臟對膽紅素的代謝功能必然會受到影響。肝細胞通過兩種載體蛋白對IBIL進行攝取和轉(zhuǎn)運：Y蛋白和Z蛋白。Y蛋白含量多,比Z蛋白對IBIL的親和力強,是肝細胞攝取IBIL的主要載體蛋白；Z蛋白是一種脂肪酸結(jié)合蛋白,它與IBIL的親合力較弱,而是優(yōu)先結(jié)合游離脂肪酸(FFA)。通常情況下IBIL濃度較低時優(yōu)先與Y蛋白結(jié)合,在IBIL濃度高時Z蛋白與IBIL的結(jié)合量才增加,而當FFA較多時可對Z蛋白攝取IBIL形成競爭性抑制。由表5可知,實驗前IBIL、血脂偏高,DBIL基本正常,可以推斷在NAFLD中IBIL生成增加時, Y蛋白攝取IBIL的能力已經(jīng)飽和,Z蛋白可能因受FFA的競爭性抑制其攝取IBIL的能力并不能完全發(fā)揮,進而影響肝細胞對IBIL的代謝,導致IBIL升高。另一方面,IBIL在肝細胞內(nèi)被酯化為DBIL的場所是滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng),在NAFLD中肝細胞脂肪的堆積導致氧化應激進而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激,使肝細胞的轉(zhuǎn)化功能受損,而肝細胞對IBIL的攝取作用是可逆的,已經(jīng)滲入肝細胞的IBIL如果無法被完全轉(zhuǎn)化為DBIL,便可以返流入血,使血液中IBIL升高。而DBIL基本正常,說明肝細胞對膽紅素的轉(zhuǎn)化和排泄功能基本正常,這可能與本研究中NAFLD患者均為輕度有關(guān)。

3.2.2 有氧運動對NAFLD患者膽紅素的影響

以往相關(guān)研究觀察到有氧運動可以有效降低NAFLD血清膽紅素水平。認為有氧運動,特別是中小強度有氧運動可以在提高機體功能的同時較好地供應組織對血液和氧氣的需要,更有利于降低胰島素抵抗和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的相關(guān)凋亡。但有氧運動對IBIL的影響報道較少。由前分析,在NAFLD患者中,機體生成和代謝膽紅素能力的變化都會影響到血清膽紅素的濃度,而有氧運動對膽紅素的影響作用也可能發(fā)生在這兩個階段,而以上機制可能是有氧運動引起NAFLD血清膽紅素水平下降的作用靶點。有氧運動對膽紅素生成的改善機制可能包括：一是有氧運動對體脂有效消耗減輕了肝細胞內(nèi)脂肪沉淀,使肝細胞因物理擠壓和脂肪毒性導致的缺血缺氧狀況得到緩解,氧濃度上升,HIF-1降解速度加快,EPO基因激活程度和EPO的生成也隨之下降,血紅蛋白生成減少,進而導致TBIL、IBIL生成量的減少；二是有氧運動對體脂的消耗促進FFA下降,減少了ROS的生成,使NF-KB的激活程度下降,進一步抑制了EPO基因的激活和轉(zhuǎn)錄,使Hb生成減少,導致IBIL生成下降；三是長期中等強度有氧運動能提高機體VEGF-A mRNA水平,使組織毛細血管增加,從而增加氧及能量物質(zhì)的輸送,進一步改善細胞內(nèi)低氧狀況,抑制HIF-1和EPO的表達,進而減少紅細胞和Hb的生成,導致IBIL生成量減少。

另一方面,有氧運動對膽紅素偏高的改善也有可能發(fā)生在膽紅素代謝階段：一是有氧運動可以有效改善肝細胞膜的破損和通透性,如王艷、費金秀、曹姣等分別在研究中發(fā)現(xiàn)有氧運動干預后NAFLD患者肝損傷指標有較好的轉(zhuǎn)歸變化,證明有氧運動對NAFLD肝細胞損傷有較好的改善效果,使受損肝細胞攝取和轉(zhuǎn)化IBIL的能力得到恢復；二是有氧運動有效降低了血脂,減輕了肝細胞內(nèi)FFA與IBIL對Z蛋白結(jié)合的競爭,使肝細胞攝取和轉(zhuǎn)化IBIL的最大能力又重新恢復。本研究中也觀察到16周有氧運動后TG、CHOL、LDL-c的顯著性下降,但由于本研究中缺乏相關(guān)指標測定,其具體機制還需做進一步研究。

4 結(jié)論

(1)16周有氧運動能有效消耗體脂,降低NAFLD患者體重和BMI指數(shù),改善肝損傷和血脂代謝紊亂。

(2)中輕度NAFLD患者的高膽紅素血癥主要是由脂代謝紊亂引起的氧應激造成的。

(3)16周有氧運動可通過改善NAFLD患者脂代謝,降低血紅蛋白、血清膽紅素水平,對于促進肝細胞功能障礙和損傷的恢復具有有效作用。

[1]黃健,黃群,陳小珠,等.非酒精性脂肪肝患者心臟舒張功能與肝功能的相關(guān)性[J].世界華人消化雜志,2009(3)：2198-2202.

[2]馮愛娟.非酒精性脂肪肝病48例臨床分析[J].重慶醫(yī)學, 2007(8)：712-713.

[3]費金秀,胡德友,潘云珍,等.運動療法對脂肪肝的療效觀察[J].浙江預防醫(yī)學,2006(3)：70,75.

Influence of 16-Week Aerobics Exercises on Liver Function and Serum Bilirubin of NAFLD Patients

WU Guoliang1,LI Na1,XIAO Guoqiang2
(1.Sport Dept.,Guangxi Technology Normal College,Laibin 546199,China；2.Sports Science Dept.,South China Normal Univ.,Guangzhou 510631,China)

Based on the observation of influence of aerobics exercises on the serum bilirubin of the NAFLD patients,the paper discusses the function mechanism of aerobics exercises on NAFLD.The paper proposes that moderate intensity aerobic exercises can effectively burn body fat,reduce the weight and BMIindex of NAFLDpatients and recover from liver damageand lipid metabolism disorders.High blood bilirubin of the NAFLD patients is mainly caused by hemoglobin increase caused by lipid metabolism disorders caused by oxygen stress.Aerobic exercise canimprove lipid metabolism of NAFLD patients.Lower hemoglobin and serum bilirubin level is helpful to promote the recovery of liver cell dysfunction and damage effectively.

aerobic exercise；diet control；bilirubin；hemoglobin

G804.55

：A

：1672-268X(2015)04-0063-04

2015-03-02)

廣西教育廳高?？蒲匈Y助項目(LX2014488),柳州師范高等?？茖W?？蒲谢鹳Y助項目(LSZ2013B005)。