巫翟 夏忠勝

述評

結(jié)腸癌多藥耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

巫翟 夏忠勝

結(jié)腸癌是人類常見的消化道惡性腫瘤，化學(xué)治療在該病的綜合治療中起著重要的作用，但結(jié)腸癌細(xì)胞對化學(xué)治療藥物的多藥耐藥性（MDR）嚴(yán)重影響了患者的化學(xué)治療效果。MDR是指腫瘤細(xì)胞對一種化學(xué)治療藥物具有耐藥性的同時(shí)，對其他結(jié)構(gòu)不同、作用靶點(diǎn)不同的抗腫瘤藥物也具有耐藥性的現(xiàn)象。結(jié)腸癌的MDR機(jī)制除了以往研究較多的ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的高表達(dá)、耐藥相關(guān)酶表達(dá)的改變外，近年來發(fā)現(xiàn)，ATP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的單核苷酸多態(tài)性、抗細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)及結(jié)腸癌干細(xì)胞等均與結(jié)腸癌細(xì)胞的MDR密切相關(guān)。該文對近年來結(jié)腸癌MDR機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

結(jié)腸癌；多藥耐藥性；ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；腫瘤干細(xì)胞

結(jié)腸癌是常見的消化道腫瘤之一，近20年來發(fā)病率和病死率呈上升趨勢，位居我國惡性腫瘤病死率的第三位。目前結(jié)腸癌的治療以手術(shù)為主，并輔以化學(xué)治療。術(shù)后輔助化學(xué)治療有利于提高患者生存質(zhì)量、延長生存期并降低復(fù)發(fā)率。對于不能手術(shù)或已存在腫瘤轉(zhuǎn)移的患者，化學(xué)治療顯得尤為重要。多藥耐藥性（MDR）一詞最早在20世紀(jì)70年代提出，是指腫瘤細(xì)胞對一種化學(xué)治療藥物產(chǎn)生耐藥后，對未經(jīng)接觸的、結(jié)構(gòu)和功能各異的多種抗腫瘤藥物也產(chǎn)生交叉耐藥的現(xiàn)象。MDR是目前阻礙化學(xué)治療實(shí)施、影響聯(lián)合化學(xué)治療效果的一大障礙。近年對結(jié)腸癌不同的MDR機(jī)制進(jìn)行了廣泛深入研究，現(xiàn)闡述如下。

一、ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的高表達(dá)

ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族介導(dǎo)的藥物外排泵機(jī)制是目前研究最為廣泛和深入的MDR機(jī)制之一。ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白一般在細(xì)胞跨膜區(qū)組成通道，胞漿內(nèi)面存在ATP結(jié)合區(qū)，在Mg2＋的參與下水解ATP后，跨膜通道的構(gòu)象發(fā)生改變，將疏水性的底物泵出細(xì)胞外。在腫瘤化學(xué)治療過程中，這種ATP能量依賴的方式能將進(jìn)入細(xì)胞的抗腫瘤藥物泵出，減少細(xì)胞內(nèi)的藥物蓄積，降低藥物的跨細(xì)胞擴(kuò)散效率，從而減弱腫瘤化學(xué)治療的療效。目前研究較多的ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括P-糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）及乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）等。

1.P-gp

三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B1（ABCB1）基因編碼的P-gp是一種分子量為170 KD的磷?；堑鞍祝麄€分子由兩個同源單體構(gòu)成，每個單體都具有6個跨膜區(qū)和1個ATP結(jié)合位點(diǎn)，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物與跨膜域結(jié)合后，2個ATP結(jié)合位點(diǎn)相互靠近并與ATP結(jié)合，P-gp構(gòu)象隨之發(fā)生改變，在其中部形成通道，可使中性或陽離子疏水性藥物直接通過并排出細(xì)胞外。P-gp在多種類型結(jié)腸癌中的表達(dá)偏高，尤其是在缺氧條件下，P-gp的mRNA及蛋白表達(dá)更為顯著［1］。Xia等［2］采用小RNA干擾方法抑制結(jié)腸癌細(xì)胞系COLO 320DM的MDR1基因表達(dá)后，COLO 320DM細(xì)胞對化學(xué)治療藥物（氟尿嘧啶、阿霉素、長春新堿等）的敏感性大幅提升。建立小鼠直腸內(nèi)N-甲基-N-亞硝脲給藥的結(jié)腸癌體內(nèi)動物模型后，Neerati等［3］證明P-gp能以藥物泵出的方式減少伊立替康的結(jié)腸通透性，灌注維拉帕米及姜黃素降低P-gp表達(dá)后，抗癌藥物的結(jié)腸通透性得到顯著改善。

2.MRP

MRP是第二個被證實(shí)的與腫瘤MDR相關(guān)的ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，最早報(bào)道于耐蒽環(huán)類藥物細(xì)胞株HL60／Adr，隨后在人肺癌細(xì)胞系H69AR分離出相關(guān)的cDNA序列。MRP分子量為190 KD，主要分布在上皮細(xì)胞膜基底側(cè)，同樣參與ATP依賴的外源化學(xué)物的泵出［4］。MRP和P-gp僅存在15%的氨基酸序列相似性，與P-gp不同點(diǎn)在于，MRP只能運(yùn)輸谷胱甘肽和葡萄糖醛酸共價(jià)修飾的藥物，因此稱為“GS-X泵”。Deng等［5］利用甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-氮脫氧胞苷成功逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑耐藥細(xì)胞株SW620／L-OHP的MDR，蛋白檢測發(fā)現(xiàn)相較于陰性對照細(xì)胞株SW620，實(shí)驗(yàn)組中MRP含量明顯降低，提示MRP與MDR存在一定相關(guān)性。

3.BCRP

ABCG2蛋白首次由Doyle等［6］在乳腺癌耐藥細(xì)胞株MCF-7／AdrVp中發(fā)現(xiàn)，亦稱為BCRP。BCRP屬于半轉(zhuǎn)運(yùn)磷酸化蛋白，結(jié)構(gòu)與其他ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員相似，但僅有6個α螺旋及1個ATP結(jié)合位點(diǎn)，常以二聚體形式發(fā)揮作用。BCRP在胎盤組織中表達(dá)偏高，可以運(yùn)輸未經(jīng)化學(xué)修飾的藥物，耐藥譜包括米托蒽醌、拓?fù)涮婵?、阿霉素、喜樹堿等。煙曲霉毒素C （FTC）被證明能提高人結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞株S1-M1-3.2（不表達(dá)P-gp及MRP）的化學(xué)治療敏感性，但機(jī)制未明，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)FTC是BCRP的特異性抑制劑，考慮BCRP是MDR重要因素之一［7］。轉(zhuǎn)導(dǎo)BCRP基因siRNA表達(dá)質(zhì)粒可部分逆轉(zhuǎn)人結(jié)腸癌羥基喜樹堿耐藥細(xì)胞的耐藥性，進(jìn)一步證實(shí)BCRP在結(jié)腸癌MDR中的作用［8］。

4.ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的單核苷酸多態(tài)性

結(jié)腸癌化學(xué)治療過程中，對于化學(xué)治療藥物反應(yīng)的個體差異是造成藥物不良反應(yīng)和藥物治療失敗的重要原因。ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的單核苷酸多態(tài)性（SNP）部分解釋了個體血漿藥物濃度間的差異，這種差異改變了藥物的生物利用度，進(jìn)而對結(jié)腸癌的MDR造成影響?；蚓幋a區(qū)SNP （cSNP）因其特殊性受到長期關(guān)注，其又分為非同義cSNP（編碼氨基酸改變）和同義cSNP（密碼子改變但編碼氨基酸不變），一般認(rèn)為同義cSNP不影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能。然而，Kimchi-Sarfaty等［9］發(fā)現(xiàn)，ABCB1基因的同義cSNP （3435CNT，1236CNT及2677GNT）會影響蛋白質(zhì)與藥物、抑制劑的相互作用，可能與最佳密碼子轉(zhuǎn)變?yōu)橄∮忻艽a子后，蛋白折疊的時(shí)機(jī)改變有關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，與藥物代謝酶相比，ABCB1多態(tài)性在影響總體藥物生物利用度方面作用更為明顯，然而ABCB1在消化道中的表達(dá)存在巨大的個體差異，不適合作為腫瘤治療的最佳靶基因［10-11］。

雖然越來越多研究提示ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多態(tài)性影響結(jié)腸癌化學(xué)治療效果，但現(xiàn)有關(guān)于ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多態(tài)性的報(bào)道多而雜亂，相互間的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也存在相互矛盾的地方，給理論機(jī)制的總結(jié)帶來一定困難，SNP在結(jié)腸癌MDR中的作用尚未有統(tǒng)一結(jié)論。

除了ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族外，其他耐藥蛋白的高表達(dá)與結(jié)腸癌MDR也存在一定的關(guān)聯(lián)。如Scheffer等在1993年首次發(fā)現(xiàn)的肺耐藥蛋白，其在SW620中的高表達(dá)導(dǎo)致阿霉素及依托泊苷的耐藥性增加，但其具體機(jī)制尚未闡明［12］。也有臨床證據(jù)顯示，與ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無關(guān)的抗癌藥物也能對抗腫瘤的MDR，表明其他的MDR機(jī)制同樣重要［13］。

二、耐藥相關(guān)酶含量及活性的改變

耐藥相關(guān)酶在腫瘤細(xì)胞內(nèi)含量及活性的改變是影響結(jié)腸癌MDR的另一重要因素，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①藥物靶酶的表達(dá)下降或變異；②結(jié)合酶導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)藥物有效聚集減少或滅活；③誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)酶的含量下降及活性改變；④機(jī)制不明的酶相關(guān)性多藥耐藥。這些耐藥相關(guān)酶主要包括拓?fù)洚悩?gòu)酶（Topo）、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）、葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶（GCS）及環(huán)氧合酶-2（COX-2）等。

1.Topo

Topo主要存在于細(xì)胞核內(nèi)，通過催化DNA雙鏈的斷裂和結(jié)合，調(diào)節(jié)DNA拓?fù)錁?gòu)形（超螺旋、扭結(jié)、連鎖）。TopoⅡ型能同時(shí)剪切DNA雙鏈并讓另外一股DNA雙螺旋通過切口，通過改變構(gòu)型恢復(fù)DNA雙鏈的連續(xù)性。腫瘤細(xì)胞具有快速異常增生的特點(diǎn)，DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄活動旺盛，其TopoⅡ含量遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，以TopoⅡ?yàn)榘悬c(diǎn)的抑制劑能干擾腫瘤DNA的復(fù)制與斷裂后修復(fù)，起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用，其臨床藥物包括放線菌素D、阿霉素、依托泊苷等。腫瘤細(xì)胞內(nèi)TopoⅡ出現(xiàn)表達(dá)水平下降、磷酸化水平升高或變異時(shí)，藥物靶點(diǎn)缺失，就會出現(xiàn)抗TopoⅡ藥物的交叉耐藥現(xiàn)象［14］。TopoⅠ引起的MDR近年來受到更多關(guān)注，Arakawa等［15］對伊立替康耐藥細(xì)胞株DLD-1的研究發(fā)現(xiàn)，TopoⅠ基因突變會改變poI-DNA-SN38（喜樹堿代謝物）三元復(fù)合物的穩(wěn)定性，進(jìn)而引起耐藥。姜黃素可以提高Lovo細(xì)胞對伊立替康的化學(xué)治療敏感性，可能與TopoⅠ的表達(dá)上調(diào)有關(guān)。

2.GST

GST是親核性谷胱甘肽與親電子性外源化學(xué)物結(jié)合反應(yīng)的關(guān)鍵酶。存在于胞質(zhì)中的GST又稱為cGST（α、μ、π、ω、θ、σ、ξ），一般以二聚體形式存在，包含谷胱甘肽結(jié)合點(diǎn)和底物結(jié)合位點(diǎn)，其中酸性GST（GSTπ）與腫瘤MDR的研究較為深入［16］。GSTπ催化還原型谷胱甘肽與抗癌藥物結(jié)合形成復(fù)合物，然后通過跨膜泵運(yùn)出細(xì)胞，從而減少抗癌藥物在細(xì)胞內(nèi)的聚集，同時(shí)GSTπ自身也能與親脂性藥物結(jié)合，增加藥物水溶性并增加外排，都與腫瘤MDR形成密切相關(guān)。結(jié)腸癌臨床研究中，GSTπ的高表達(dá)往往預(yù)后不良，可能與GSTπ引起的MDR有關(guān)［17］。

3.GCS

水解細(xì)胞膜鞘磷脂成分后生成的神經(jīng)酰胺作為第二信使，能調(diào)節(jié)相應(yīng)靶蛋白（神經(jīng)酰胺活化蛋白激酶、神經(jīng)酰胺活化蛋白磷酸酶、蛋白激酶C等）的表達(dá)，進(jìn)而通過激活SAPK／JNK信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［18］。GCS是一種葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶，通過催化尿苷二磷酸葡萄糖上的葡萄糖基與神經(jīng)酰胺結(jié)合，使神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)化成無細(xì)胞毒性的葡萄糖神經(jīng)酰胺，降低神經(jīng)酰胺胞內(nèi)含量，進(jìn)而使細(xì)胞逃離神經(jīng)酰胺介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。GCS在腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)一定程度上抑制了化學(xué)治療藥物對腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用，是引發(fā)腫瘤MDR現(xiàn)象的重要機(jī)制之一。Song等［19］的研究表明，結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞株HCT-8／VCR中GCS的表達(dá)明顯高于敏感株，轉(zhuǎn)染質(zhì)粒降低GCS表達(dá)后，HCT-8／VCR的藥物敏感性得到改善，提示GCS是結(jié)腸癌MDR中的重要因素。研究者同時(shí)發(fā)現(xiàn)，沉默GCS基因可導(dǎo)致P-gp表達(dá)下降，考慮GCS 與P-gp存在相互作用。

4.COX-2

環(huán)氧合酶（COX）是前列腺素合成的關(guān)鍵限速酶，催化花生四烯酸合成各種前列腺素，具有COX-1及COX-2兩種同工酶。Yao等［20］發(fā)現(xiàn)布洛芬（非選擇性COX抑制劑）通過調(diào)節(jié)腫瘤血管生成提高小鼠結(jié)腸癌組織對伊立替康的化學(xué)治療敏感性。COX-2在消化道腫瘤組織中呈現(xiàn)陽性表達(dá)，其表達(dá)水平與P-gp和TopoⅡ顯著相關(guān)，化學(xué)治療藥物對COX-2高表達(dá)實(shí)驗(yàn)組的抑制率較低表達(dá)組明顯降低［21］。也有證據(jù)表明COX-2可調(diào)節(jié)MDR1基因的表達(dá)，其耐藥性可能通過介導(dǎo)P-gp表達(dá)而體現(xiàn)［22］。Rahman等［23］的研究表明選擇性COX-2抑制劑塞來昔布與氟尿嘧啶共同給藥較阿司匹林與氟尿嘧啶聯(lián)合有更好的協(xié)同作用，提示COX-2與結(jié)腸癌MDR相關(guān)性更強(qiáng)。

三、抗細(xì)胞凋亡

細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物能干擾細(xì)胞異常性克隆增生，重新誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到抑制甚至消滅腫瘤細(xì)胞的目的。在細(xì)胞凋亡過程中，凋亡因子及蛋白的表達(dá)或活性異常會引起化學(xué)治療藥物效能減低，進(jìn)一步導(dǎo)致MDR的產(chǎn)生，其中Bcl-2蛋白家族的作用較為突出。細(xì)胞色素C（Cyt-C）從細(xì)胞線粒體內(nèi)膜分離，進(jìn)而釋放到胞漿激活caspase蛋白，引起相應(yīng)底物的特異性切割是細(xì)胞凋亡的經(jīng)典途徑，Bcl-2蛋白家族通過調(diào)控Cyt-C從線粒體釋放從而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡過程。根據(jù)功能及結(jié)構(gòu)差異可將Bcl-2蛋白家族分為2類：具有抗凋亡特性的Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w及促凋亡的Bax、Bak等。凋亡刺激產(chǎn)生后，線粒體膜上的促凋亡Bcl-2蛋白能形成特異性的蛋白通道或孔徑或者通過調(diào)整膜通道的活性允許Cyt-C通過，抗凋亡蛋白則起著相反作用［24］。Bcl-2蛋白家族引起的線粒體膜通透性增加還會導(dǎo)致核酸內(nèi)切酶G及凋亡誘導(dǎo)因子的釋放，是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡另一途徑［25］。Bcl-2最早是濾泡性淋巴瘤不良預(yù)后的標(biāo)志之一，隨后逐步發(fā)現(xiàn)其在前列腺癌、乳腺癌及結(jié)腸癌中均呈現(xiàn)高表達(dá)，可以抵御烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等化學(xué)治療藥物對癌癥細(xì)胞的殺傷。阿霉素聯(lián)合甘氨膽酸能有效增加Caco-2細(xì)胞和大鼠結(jié)腸的化學(xué)治療敏感性，可能與其抑制Bcl-2表達(dá)、誘發(fā)細(xì)胞凋亡增加有關(guān)，Bcl-2促成結(jié)腸癌多藥耐藥發(fā)生的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明［26］。

四、結(jié)腸癌腫瘤干細(xì)胞增強(qiáng)MDR

干細(xì)胞是一種具有自我更新能力且保留多向分化潛能的特殊細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中存在少量具有干細(xì)胞特性及特殊表面標(biāo)志的細(xì)胞群體，通過不對稱性分裂維持自我更新及多向分化潛能，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤形成和生長，稱為腫瘤干細(xì)胞（CSC）。CSC具有干細(xì)胞特性及與正常干細(xì)胞相似的特殊表面標(biāo)志CD133，此外還具有側(cè)群細(xì)胞特性，即通過表達(dá)三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2（ABCG2）將進(jìn)入細(xì)胞的熒光染料Hoechst 33342排出胞外，在流式檢測下表現(xiàn)為低著色或不顯色，但與正常干細(xì)胞不同的是，CSC在增殖過程中傾向于積累及復(fù)制錯誤，會出現(xiàn)異常分化的現(xiàn)象。根據(jù)CSC學(xué)說，Dean等［27］提出的3種腫瘤耐藥模式為①先天性耐藥：CSC一般處于G0靜止期，不僅能逃逸針對細(xì)胞活動期的化學(xué)治療藥物的攻擊，還具有強(qiáng)力的DNA修復(fù)功能，并能表達(dá)ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；②獲得性耐藥：長期暴露于致癌物質(zhì)及輻射后，CSC及與其相近子細(xì)胞通過突變積累獲得新耐藥性并出現(xiàn)化學(xué)治療后復(fù)發(fā)的現(xiàn)象；③群體先天耐藥：CSC來源及分化細(xì)胞均為先天性耐藥。

人類腸上皮中所有細(xì)胞均源于隱窩底部的隱窩干細(xì)胞，隱窩干細(xì)胞的異常增生可能是結(jié)腸腫瘤發(fā)生的最初過程，也有學(xué)者認(rèn)為結(jié)腸癌干細(xì)胞由隱窩干細(xì)胞突變而成［28］。2006年Haraguchi等［29］通過流式細(xì)胞術(shù)從包括結(jié)腸癌細(xì)胞在內(nèi)的15種人消化道腫瘤細(xì)胞系中分離出少量側(cè)群細(xì)胞，次年O'Brien等［30］的研究發(fā)現(xiàn)與正常結(jié)腸組織相比，結(jié)腸癌細(xì)胞CD133＋的表達(dá)明顯增加。進(jìn)一步通過NOD／SCID小鼠腎被膜移植瘤模型證實(shí)CD133-的細(xì)胞不能成瘤，而具有CD133＋表型的結(jié)腸癌干細(xì)胞具有極強(qiáng)的增生能力和連續(xù)傳代致瘤的特征，能通過不對稱分裂分化為CD133＋和CD133-細(xì)胞，客觀證實(shí)了結(jié)腸癌干細(xì)胞的存在及其特殊表型。

目前普遍認(rèn)為結(jié)腸癌臨床化學(xué)治療方案對結(jié)腸癌干細(xì)胞的殺傷作用有限，一方面是因?yàn)榻Y(jié)腸癌干細(xì)胞基于其特性長期處于G0期，極少進(jìn)行分裂增殖，對大部分作用于腫瘤增殖期的抗癌藥物不敏感；另一方面結(jié)腸癌干細(xì)胞具有側(cè)群細(xì)胞特性，通過高表達(dá)ABCG2及BCRP等ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白獲得MDR［31］。對于針對腫瘤DNA合成的細(xì)胞毒性藥物和鉑類化合物，腫瘤干細(xì)胞通過DNA錯配修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)、06-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶修復(fù)等機(jī)制獲得高效率的DNA修復(fù)能力，恢復(fù)相應(yīng)堿基的完整性，進(jìn)而抵御細(xì)胞毒藥物的殺傷作用［32］。結(jié)腸癌內(nèi)常處于缺氧狀態(tài)，干細(xì)胞定位于中心低氧環(huán)境，周圍分化癌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及胞外基質(zhì)的屏障作用保護(hù)其逃避化療藥物接觸，同時(shí)缺氧能誘導(dǎo)端粒酶及MDR1表達(dá)，抑制DNA修復(fù)，降低細(xì)胞凋亡，從而增加結(jié)腸癌耐藥性［33］。

五、結(jié) 語

結(jié)腸癌MDR是多機(jī)制共同作用的結(jié)果，單一因素不能完全解釋實(shí)驗(yàn)及臨床中遇到的各種問題，而且現(xiàn)有的研究大部分停留在體外細(xì)胞或動物模型上，缺乏人體試驗(yàn)的相關(guān)證據(jù)。臨床尚無判斷MDR的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，給基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的結(jié)合帶來一定困難，目前提出的MDR逆轉(zhuǎn)劑也只是基于某些耐藥因素在體外部分逆轉(zhuǎn)MDR，逆轉(zhuǎn)劑本身也存在副作用，這些問題都需要逐步解決。隨著對結(jié)腸癌MDR研究的深入，MDR的機(jī)制一定能更加清晰，為臨床解決腫瘤多藥耐藥提供新的思路及方法。

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Research progress in the mechanism of multidrug resistance in colon cancer

Wu Di，Xia Zhongsheng.Department of Gastroenterology，Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，China Corresponding author，Xia Zhongsheng，E-mail：xiazhsh＠163.com

Human colon cancer is one of the most common malignant gastrointestinal tumors.Albeit chemotherapy plays a pivotal role in comprehensive treatment of colon cancer，the multiple drug resistance （MDR）of colon cancer cells severely affects the clinical efficacy of chemotherapy.MDR refers to a phenomenon that colon cancer cells resist anti-tumor agents of distinct structures and sites.Previous studies revealed that MDR is correlated with high expression of ATP-binding transporter proteins and changes in the expression of drug-resistance enzymes.Recent findings demonstrated that single-nucleotide polymorphism of ATP-binding transporter protein，anti-apoptosis proteins and colon cancer stem cells are found to be closely associated with MDR.In this article，recent research progress in the underlying mechanism of MDR in patients with colon cancer was reviewed.

Colon caner；Multidrug resistance；ATP-binding transporter protein；Cancer stem cells

簡介：夏忠勝，副主任醫(yī)師、副教授、碩士研究生導(dǎo)師。現(xiàn)任中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院消化內(nèi)科副主任醫(yī)師，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院消化內(nèi)科炎癥性腸病組成員。兼任廣東省醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會委員等社會兼職。2007年畢業(yè)于中山大學(xué)，獲內(nèi)科學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，曾于2004年8月至2007年3月以聯(lián)合培養(yǎng)博士生的身份留學(xué)于美國佐治亞學(xué)院。從事臨床工作多年，現(xiàn)主要從事消化系統(tǒng)疾病的醫(yī)療、教學(xué)及科研工作，對消化系統(tǒng)的疑難危重病例有豐富的診治經(jīng)驗(yàn)；臨床專長是炎癥性腸病的診治及超聲內(nèi)鏡；研究領(lǐng)域?yàn)橄滥[瘤，特別是結(jié)腸癌的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療的研究。發(fā)表SCI論文13篇，近年主持廣東省自然科學(xué)基金及中山大學(xué)基金各1項(xiàng)，參與國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金及廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目等科研課題8項(xiàng)，在國內(nèi)外專業(yè)學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表學(xué)術(shù)論文40余篇。

2014-10-06）

（本文編輯：楊江瑜）

10.3969／g.issn.0253-9802.2015.01.001

510120廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院消化內(nèi)科

通訊作者，夏忠勝，E-mail：xiazhsh＠163.com