廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，廣西 南寧，530021

IGF-1、IGFBP-4和PAPPA在非小細(xì)胞肺癌患者血清的濃度及其臨床意義

湯敏，潘泓，黃耀元，吳俊偉，唐詩聰，劉德森

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，廣西 南寧，530021

背景與目的：胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)和胰島素生長因子結(jié)合蛋白4(insulin-like growth factor binding protein 4，IGFBP-4)能影響腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。妊娠相關(guān)血清蛋白A(pregnancy-associated plasma protein-A，PAPPA)在IGFBP-4依賴IGF-1調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長機(jī)制中的作用日益受關(guān)注。本研究通過檢測非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者血清中IGF-1、IGFBP-4和PAPPA的濃度，并分析其臨床意義。方法：采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法(ELISA)檢測82例NSCLC患者和40名健康體檢者血清中IGF-1、IGFBP-4和PAPPA的濃度，3者血清濃度相關(guān)性運用Spearman相關(guān)分析，NSCLC危險程度與3者血清濃度之間關(guān)系運用計算優(yōu)勢比(OR)的非條件Logistic回歸分析。結(jié)果：NSCLC患者血清中IGF-1、IGFBP-4和PAPPA的濃度顯著高于正常人，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；IGF-1與PAPPA濃度呈顯著正相關(guān)(r=0.835，P=0.000)，而IGF1與IGFPB-4濃度呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.612，P=0.000)；血清中IGFBP-4與PAPPA的表達(dá)量也呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.673，P=0.000)。NSCLC危險程度隨血清中IGF-1(OR=2.28，95%CI：1.25～4.36，P=0.008)和PAPPA(OR=1.64，95%CI：0.89～3.01，P=0.046)的表達(dá)水平升高而增加，而高表達(dá)IGFBP-4(OR=0.54，95%CI：0.30～1.01，P=0.047)可降低NSCLC危險程度。結(jié)論：檢測NSCLC患者血清中的IGF-1、IGFBP-4和PAPPA的濃度對肺癌的輔助診斷和生物學(xué)行為預(yù)測有重要意義；深入研究IGFs的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中各因子與NSCLC發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系是有意義的研究方向。

非小細(xì)胞肺癌；胰島素樣生長因子1；胰島素生長因子結(jié)合蛋白4；妊娠相關(guān)血清蛋白A；酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法

肺癌目前發(fā)病率和死亡率最高，治療效果相對較差，近80%肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。胰島素樣生長因子軸(the insulin-1ike growth factor axis，IGFs)對NSCLC腫瘤細(xì)胞的分化、轉(zhuǎn)型、增殖及凋亡等生物學(xué)活性的維持和控制發(fā)揮重要的生物學(xué)作用［1-4］。體外細(xì)胞培養(yǎng)實驗已經(jīng)證實，肺癌細(xì)胞株能表達(dá)胰島素樣生長因子1(insulinlike growth factor 1，IGF-1)、胰島素生長因子結(jié)合蛋白4(insulin-like growth factor binding protein 4，IGFBP-4)以及IGFBP-4蛋白水解酶妊娠相關(guān)血清蛋白A(pregnancy-associated plasma protein-A，PAPPA)［5-6］。雖然目前多數(shù)人已經(jīng)公認(rèn)IGFs在肺癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制中發(fā)揮重要作用，然而對NSCLC患者血清中IGF-1表達(dá)量與肺癌危險程度之間關(guān)系的研究存在爭議，特別是IGFBP-4及其裂解酶PAPPA在NSCLC患者血清濃度及其與肺癌臨床病理參數(shù)和肺癌危險程度之間關(guān)系的研究鮮見報道。本研究采用ELISA方法，同時定量檢測每例入組患者血清中的IGF-1、IGFBP-4和PAPPA的濃度，并分析3者在NSCLC患者血清濃度是否有關(guān)聯(lián)，及3者在血清的表達(dá)水平與肺癌危險程度的關(guān)系，為NSCLC的早期診斷、預(yù)后及治療尋找理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

受試者由82例NSCLC患者和40名健康體檢者組成。NSCLC組(實驗組)：選取2012年12月—2014年3月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科初次確診的NSCLC患者82例，其中男性48例，女性34例，年齡41～78歲，中位年齡59歲?；颊呷虢M條件：①經(jīng)纖維支氣管鏡、肺活檢或外科手術(shù)確診，有明確的組織學(xué)依據(jù)；②臨床資料完整；③采血前未接受化療和放療等抗腫瘤治療；④無外傷、骨折、原發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病、動脈粥樣硬化等疾病。根據(jù)最新國際抗癌聯(lián)盟(UICC)2009年肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)及WHO肺癌組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)分類，其中鱗癌34例，腺癌48例，TNM分期：Ⅰ期22例、Ⅱ期16例、Ⅲ期24例、Ⅳ期20例。健康體檢者組(對照組)：選取與NSCLC組患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及吸煙情況等臨床參數(shù)相匹配的健康體檢者40名，其中男性22名，女性18名，年齡43～76歲，中位年齡59歲。

1.2 樣本采集

所有受檢者均在治療前晨起空腹采集外周靜脈血5 mL，室溫靜置1 h，于1 500 r/min條件下離心10 min吸取血清分裝，于-80 ℃冰箱保存，成批檢驗。

1.3 測定方法

血清中IGF-1和IGFBP-4濃度測定分別用IGF-1酶聯(lián)免疫分析試劑盒和IGFBP-4酶聯(lián)免疫分析試劑盒檢測，兩種試劑盒(上海哈靈生物科技有限公司)的組內(nèi)與組間的交叉反應(yīng)變異系數(shù)均分別＜4.5%和7.5%，最低檢測量為0.15 ng/mL。血清中PAPPA含量測定用超敏PAPPA酶聯(lián)免疫分析試劑盒檢測，該試劑盒(德國Abnova公司)組內(nèi)與組間的交叉反應(yīng)變異系數(shù)分別＜3.8%和6.1%，最低檢測量為3.12 pg/mL。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料的比較采用t檢驗(如年齡、BMI、IGF-1、IGFBP-4及PAPPA血清濃度)；計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(如性別、長期大量吸煙，其中吸煙指數(shù)≥400支×年)、腫瘤分布部位及TNM分期)；IGF-1、IGFBP-4和PAPPA血清中濃度的關(guān)系用Spearman相關(guān)分析。NSCLC危險程度與3者血清濃度之間關(guān)系運用計算優(yōu)勢比(OR值)的非條件Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組受檢者在年齡、性別、BMI、吸煙情況等臨床資料的比較

實驗組與對照組在性別、年齡、BMI、吸煙情況之間相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

2.2 兩組血清中IGF-1、IGFBP-4和PAPPA的濃度比較

研究結(jié)果顯示，實驗組血清中IGF-1［(188.50±64.56) ng/mL］、IGFBP-4［(1 469.37±352.97) ng/mL］和PAPPA［(10.17±1.95) ng/mL］濃度顯著高于對照組血清中IGFBP-4［(472.73±115.08) ng/mL］、IGF-1［(117.68±39.54) ng/mL］和PAPPA［(6.83±1.28) ng/mL］濃度，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000，圖1～3)。

2.3 IGF-1、IGFBP-4和PAPPA血清中濃度與NSCLC臨床病理因素之間的關(guān)系

研究結(jié)果顯示，NSCLC血清中IGF-1、IGFBP-4和PAPPA的表達(dá)量與其病理類型、分布部位無顯著相關(guān)性(P＞0.05)，而與腫瘤的分化程度、局部侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和TNM分期呈顯著正相關(guān)(P＜0.05，表2)。

表1 兩組患者在年齡、性別、BMI、吸煙情況等臨床資料的比較Tab. 1 Comparison of patients’ age, gender, BMI, smoking status between NSCLC and control cases

圖1 NSCLC組與對照組血清中IGF-1濃度的比較Fig. 1 Comparison of serum IGF-1 expression between NSCLC and control cases

圖2 NSCLC組與對照組血清中IGFBP-4濃度的比較Fig. 2 Comparison of serum IGF-1 expression between NSCLC and control cases

圖3 NSCLC組與對照組血清中IGFBP-4濃度的比較Fig. 3 Comparison of serum PAPPA expression between NSCLC and control cases

表2 IGF-1、IGFBP-4和PAPPA血清中表達(dá)量在不同NSCLC臨床病理因素之間的比較Tab. 2 Stratification analysis on pathologic parameters and serum concentrations of IGF-1, IGFBP-4, and PAPPA of NSCLC cases

2.4 NSCLC患者血清中IGF-1、IGFBP-4和PAPPA濃度之間相關(guān)性

Spearman相關(guān)分析結(jié)果示，NSCLC患者血清中IGF-1與PAPPA濃度呈顯著正相關(guān)(r=0.807，P=0.000)，而與血清中IGFPB-4濃度呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.581，P=0.000)；血清中IGFBP-4與PAPPA的表達(dá)量也呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.664，P=0.000)。

2.5 IGF-1、IGFBP-4和PAPPA的表達(dá)與NSCLC危險程度之間關(guān)系

單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，NSCLC危險程度隨血清中IGF-1和PAPPA的表達(dá)水平升高而顯著增加(P＜0.05)，IGF-1和PAPPA表達(dá)水平最高組與最低組比較的OR值分別為2.28(95%CI：1.25～4.36，P=0.008)和1.64(95%CI：0.89～3.01，P=0.046)；而NSCLC危險程度隨IGFBP-4在血清中的高表達(dá)而降低(P=0.035)，IGFBP-4表達(dá)水平最高組與最低組比較的OR值為0.54(95%CI：0.30～1.01，P=0.047，表3)。

表3 單因素Logistic回歸分析IGF-1、IGFBP-4和PAPPA的表達(dá)與NSCLC危險程度之間關(guān)系Tab. 3 Odds ratios of risk of lung cancer for IGF-I, IGFBP-4, and PAPPA in univariate analysis

3 討 論

IGFs在NSCLC的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)化中的作用日益受關(guān)注。體外實驗表明［7-8］，IGF-1在NSCLC腫瘤細(xì)胞的增值、分化及凋亡的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制中起重要作用。本課題組前期工作發(fā)現(xiàn)，PAPPA通過增強(qiáng)IGFs系統(tǒng)信號通路而促進(jìn)肺癌腫瘤細(xì)胞的生長［6］。本研究在檢測肺癌患者血清IGF-1、IGFBP-4和PAPPA的濃度中發(fā)現(xiàn)，在NSCLC組中IGF-1［(188.50±64.56) ng/mL］和PAPPA［(10.17±1.95) ng/mL］的血清濃度顯著高于健康人組中IGF-1［(117.68±39.54) ng/mL］、PAPPA［(6.83±1.28) ng/mL］的濃度，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。這與Wang等［9］和Bulut等［10］的研究結(jié)果一致。而且在NSCLC組中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，侵犯胸壁、心包及大血管、TNM Ⅲ～Ⅳ期的患者血清IGF-1和PAPPA的濃度明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無局部侵犯或僅侵犯臟層胸膜和TNMⅠ～Ⅱ期的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。此結(jié)果提示，肺癌的局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等惡性生物行為與血清中IGF-1和PAPPA的高表達(dá)密切相關(guān)。NSCLC組血清中IGF-1和PAPPA濃度與肺癌的部位、病理類型等參數(shù)無顯著相關(guān)性(P＞0.05)，而在分化程度的比較中僅低分化組中IGF-1和PAPPA的濃度高于中、高分化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。這提示IGF-1和PAPPA可能參與肺癌細(xì)胞的異常分化，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。本研究中Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，NSCLC患者血清中IGF-1與PAPPA濃度呈顯著正相關(guān)(r=0.807，P=0.000)。這可能與PAPPA能裂解血清中與IGF-1相結(jié)合的IGFBP-4蛋白，從而釋放更多游離的IGF-1，進(jìn)而與IGF-1受體(IGF-1R)結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)有關(guān)。單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清中IGF-1和PAPPA的水平與NSCLC危險程度升高呈劑量依賴性相關(guān)(P＜0.05)；IGF-1表達(dá)水平最高組的NSCLC危險程度為最低組的2.28倍(OR=2.28，95%CI：1.25～4.36，P=0.008)，PAPPA表達(dá)水平最高組的NSCLC危險程度為最低組的1.64倍(OR=1.64，95%CI：0.89～3.01，P=0.046)。這一結(jié)果提示，血清中高濃度的IGF-1和PAPPA可能是NSCLC高危險的腫瘤標(biāo)志物，IGF-1的高表達(dá)是維持肺癌腫瘤細(xì)胞異常增殖和轉(zhuǎn)化的某種表型之一，或者血清中高濃度的PAPPA對釋放游離IGF-1與其受體結(jié)合和增強(qiáng)其信號通路起重要作用，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和外侵。

IGFBP-4是胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白家族(IGFBPs)成員之一，被認(rèn)為與腫瘤細(xì)胞的生長、分化和轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管的生成關(guān)系密切。本課題組前期研究［6］中發(fā)現(xiàn)，在H1299、A549及H1799等多個細(xì)胞系中存在IGFBP-4表達(dá)，且IGFBP-4在肺癌組織的表達(dá)水平顯著高于正常肺組織［11］。本研究結(jié)果顯示，肺癌組血清中IGFBP-4濃度(1469.37±352.97 ng/mL)顯著高于正常組血清中IGFBP-4濃度(472.73± 115.08 ng/mL)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=16.383，P=0.000)。NSCLC組血清中，IGFBP-4濃度與肺癌的部位、病理類型等參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，侵犯胸壁、心包及大血管，TNM Ⅲ～Ⅳ期，且低分化患者血清中IGFBP-4的濃度明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無局部侵犯或僅侵犯臟層胸膜，TNMⅠ～Ⅱ期，且中高分化的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。該結(jié)果顯示，IGFBP-4高表達(dá)在肺癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制中起抑制作用。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清中IGFPB-4與IGF-1的濃度呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.581，P=0.000)；與PAPPA的濃度也呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.664，P=0.000)。這一結(jié)果提示，IGFs在參與肺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，IGF-1、IGFBP-4及PAPPA之間存在密切關(guān)系，IGFBP-4能夠通過結(jié)合IGF-1來減弱IGF-1的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，而PAPPA能裂解血清中與IGF-1相結(jié)合的IGFBP-4蛋白，從而釋放更多游離的IGF-1并與其受體結(jié)合，增強(qiáng)其信號通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和外侵，IGF-1、IGFBP-4和PAPPA之間表達(dá)量的動態(tài)失衡可能對肺癌的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。單因素Logistic回歸分析結(jié)果提示，血清中IGFBP-4的濃度升高與NSCLC的危險程度降低呈劑量依賴性相關(guān)(P=0.035)，IGFBP-4的最高表達(dá)組NSCLC危險程度較最低表達(dá)組降低近50%(OR=0.54，95%CI：0.30～1.01，P=0.047)。在腫瘤發(fā)生早期，血清中IGFBP-4高表達(dá)可能是NSCLC危險程度降低的保護(hù)因素，一旦IGFBP-4的表達(dá)下調(diào)，則腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化加速或出現(xiàn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在本課題組的前期研究中也發(fā)現(xiàn)，IGFBP-4的高表達(dá)是肺癌患者生存期延長的有利因素［11］。

IGF-1、IGFBP-4和PAPPA在NSCLC的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清中IGF-1和PAPPA高表達(dá)對肺癌腫瘤細(xì)胞的生長和增殖有很強(qiáng)的刺激作用，并且肺癌的危險程度隨濃度增加而升高；而IGFBP-4高表達(dá)對肺癌的發(fā)展有抑制作用，其濃度隨肺癌的危險程度升高而降低。因此，NSCLC患者血清中IGF-1和PAPPA呈高濃度及IGFBP-4呈低濃度是肺癌的危險因素之一，3者在肺癌的發(fā)生、發(fā)展中存在密切關(guān)系，3者血清中的表達(dá)量失衡可能是維持肺癌腫瘤細(xì)胞生長、增殖的重要因素?；颊哐逯械腎GF-1、PAPPA和IGFBP-4的濃度有可能成為預(yù)測早期肺癌患者患病的危險程度的有效指標(biāo)。而如何安全有效降低肺癌患者血清中的IGF-1、PAPPA濃度和提高IGFBP-4的濃度，以及如何抑制IGF-1與IGF-1R的結(jié)合，阻斷PAPPA對IGFBP-4的裂解，降低PAPPA對IGFs家族的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用，從而抑制IGF-1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移作用，可能成為提高肺癌療效的重要研究方向之一。

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Serum levels and clinical significance of IGF1, IGFBP-4 and PAPPA in non-small cell lung cancer

TANG Min, PAN Hong, HUANG Yaoyuan, WU Junwei, TANG Shicong, LIU Desen (Department of Thoracic Surgery, Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning Guangxi 530021, China)

LIU Desen E-mail: desenliu57@qq.com

Background and purpose:It is increasingly focused on that insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and insulin-like growth factor binding protein 4 (IGFBP-4) effect cell proliferation, differentiation and apoptosis of tumor cells, and pregnancy-associated plasma protein-A (PAPPA) plays an important role in IGF-1-dependent IGFBP-4 protease mechanism that regulats tumor cells' growth. This study aimed to investigate the serum levels and clinical significance of IGF-1, IGFBP-4, and PAPPA in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods:IGF-1, IGFBP-4, and PAPPA plasma levels were measured by enzyme-linked immunosorbent assay from 82 patients with NSCLC and 40 control subjects, then the correlations between variables were assessed by Spearman correlation analysis, and associations between the IGFs variables and lung cancer risk were calculated through the odds ratio (OR) and its 95% confidence interval (CI) with the use of unconditional logistic regression analysis.Results:Serum levelsof IGF-1, IGFBP-4 and PAPPA in NSCLC patients were significantly higher than those in the control group(P＜0.05). There was a significant positive correlation between the serum IGF-1 levels and PAPPA levels (r=0.835，P=0.000), and a negative correlation with IGFBP-4 levels (r=-0.612，P=0.000). IGFBP-4 and PAPPA levels were negatively correlated(r=-0.673, P=0.000). High plasma levels of IGF-1(OR=2.28, 95%CI: 1.25-4.36，P=0.008) and PAPPA (OR=1.64, 95%CI: 0.89-3.01，P=0.046)were associated with an increased risk of lung cancer, however high plasma levels of IGFBP-4(OR=0.54, 95%CI: 0.30-1.01，P=0.047)were associated with reduced risk of lung cancer.Conclusion:To detect IGF-1, IGFBP-4 and PAPPA in serum in NSCLC patients is meaningful for the clinical auxiliary diagnosis and biology behavior prediction of NSCLC. And further study of signal transduction pathways of IGFs with the occurrence and development of NSCLC is a meaningful research direction.

Non-small cell lung cancer; Insulin-like growth factor 1; Insulin-like growth factor binding protein 4; Pregnancy-associated plasma protein-A; Enzyme-linked immunosorbent assay

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.06.006

R734.2

A

1007-3639(2015)06-0439-07

2014-11-06

2014-12-25）

廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)研究與開發(fā)課題(S201418-04)。

劉德森 E-mail:desenliu57@qq.com