趙勝光，陳毅，徐衛(wèi)慧，程東峰，劉永梅，彭承宏，金冶寧

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腫瘤放化療科，上海 200025；

2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院普外科，上海 200025；

3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院手術(shù)室，上海 200025

不可切除晚期胰腺癌行移動式術(shù)中放療的安全性和有效性研究

趙勝光1，陳毅1，徐衛(wèi)慧1，程東峰2，劉永梅3，彭承宏2，金冶寧1

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腫瘤放化療科，上海 200025；

2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院普外科，上海 200025；

3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院手術(shù)室，上海 200025

可移動直線加速器；術(shù)中放療；胰腺癌

胰腺癌初診時約有30%的患者為局部晚期，無法通過手術(shù)根治［6］。這些患者大多治療策略是進(jìn)行同步放化療［2-3］或者單純化療［4-5］，即便如此通常預(yù)后仍很差。故急需研究新的治療方法或模式來提高局部晚期胰腺癌的療效。

術(shù)中放療(intraoperative radiation therapy)是指在手術(shù)中通過一次性大劑量照射腫瘤或瘤床的放療技術(shù)。可移動式術(shù)中放療Mobetron具有高達(dá)1 000 cGy/s高劑量率的特點，與國內(nèi)以前直接加速器改造的方式有所不同，是新一代術(shù)中放療設(shè)備。

由于術(shù)中放療工作人員受照射范圍廣以及設(shè)備要求高等原因，目前Mobetron在國內(nèi)仍為少有的大型設(shè)備。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院自引進(jìn)可移動式術(shù)中放療加速器Mobetron開展工作以來，對局部晚期胰腺癌患者使用Mobetron術(shù)中放療，通過劑量學(xué)測量、不良事件以及生存情況探討胰腺癌術(shù)中放療的安全性和有效性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2012年3月—2013年5月經(jīng)我院診治的12例局部晚期胰腺癌臨床資料，患者特征見表1。本研究經(jīng)過院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者術(shù)前均有CT、MR或PET/CT影像學(xué)診斷，以及糖類抗原19-9(CA19-9)等腫瘤血清學(xué)檢查診斷，術(shù)中均行活檢冰凍病理證實為胰腺導(dǎo)管腺癌；②患者影像學(xué)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并為手術(shù)無法切除的局部晚期胰腺癌；③所有患者胰腺腫瘤均行CT以及MR影像學(xué)評估，直徑小于Mobetron提供限光筒范圍；④所有患者均簽署知情同意書。

表1 一般資料和治療參數(shù)Tab. 1 Primary disease and treatment characteristics

1.2 方法

術(shù)中放療技術(shù)的詳細(xì)步驟參考文獻(xiàn)［6］，簡單可以概括為，①靶區(qū)確定及放置限光筒：外科醫(yī)師先行開腹手術(shù)，在獲取手術(shù)冰凍病理結(jié)果后，結(jié)合肉眼所見以及影像學(xué)判斷腫瘤大小和深度，放療科醫(yī)師選擇合適直徑和斜面的限光筒，選擇合適的射線能量和照射劑量，一般為9 MeV和12 MeV；外科與放療科醫(yī)師共同放置限光筒，限光筒包括腫瘤外正常組織1 cm，并將近的正常的射線敏感組織置于限光筒外；②進(jìn)床對位：將Mobetron術(shù)中放療單元安置于限光筒附近并利用激光軟到位行精確對位；③出束：核對無誤后操作控制單元產(chǎn)生高能電子線完成照射。

術(shù)中放療照射胰腺癌劑量和限光筒孔徑見表1，在胰腺附近的肝臟、十二指腸和胃等部位放置半導(dǎo)體測量儀，以測量術(shù)中放療中正常組織的射線吸收劑量。

所有患者術(shù)后住院觀察至無明顯術(shù)后不良反應(yīng)后出院，住院期間按照術(shù)后常規(guī)檢測血常規(guī)，肝腎功能，血電解質(zhì)，相關(guān)腫瘤指標(biāo)CA19-9等，并觀察術(shù)后引流管，患者是否有手術(shù)并發(fā)癥。出院后門診中位隨訪時間為15個月(7～21個月)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用IBM SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。所有計量資料行描述性分析，生存分析采用Kaplan-Meier方法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

12例晚期胰腺癌患者均完成術(shù)中病理活檢和術(shù)中放療。其中2例(16.7%)術(shù)后1個月進(jìn)行外照射50 Gy和單藥吉西他濱化療，10例(83.3%)由于患者拒絕未行術(shù)后放化療。

2.1 術(shù)中放療時間和劑量監(jiān)測

12例晚期胰腺癌患者中位手術(shù)時間為(3.4±0.5) h；IORT中位總時間為(38.6±12.0) min，所占手術(shù)時間的19.2%±5.72%。術(shù)中放療中周圍正常組織劑量：限光筒周圍為(54.3±48.8) cGy，胃壁為(11.0±2.0) cGy，肝臟為(9.6±8.2) cGy，十二指腸為(19.0±8.2) cGy。

2.2 術(shù)中放療后正常組織并發(fā)癥

術(shù)中放療的不良事件參照CTCAE v4.0標(biāo)準(zhǔn)，由于術(shù)中放療與手術(shù)同時進(jìn)行，在明確為手術(shù)所導(dǎo)致的各種臨床不良事件的情況下單獨作為手術(shù)并發(fā)癥記錄，不計入術(shù)中放療的并發(fā)癥內(nèi)。本組術(shù)中放療均未見3度以上不良事件。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥

根據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組發(fā)布的專家共識［7］，胰漏A級1例，B級1例，無C級胰漏；術(shù)后出血0例；術(shù)后腹腔內(nèi)感染1例；術(shù)后胃排空延遲 A級0例，B級1例，C級0例；膽瘺0例。平均引流管拔除時間為(5.8±1.2) d，住院天數(shù)為(20.6±9.0) d。

2.4 療效

患者術(shù)前平均CA19-9為620 (21～1 990) μg/mL，術(shù)后1個月內(nèi)為351(10～918)μg/mL，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.07)。

疼痛判斷：完全緩解指不借助任何止痛藥物，無疼痛感；部分緩解指患者需間斷服用鎮(zhèn)痛藥物耐受疼痛。12例晚期胰腺癌患者中10例有明顯疼痛，治療后完全緩解為2例(20.0%)，部分緩解為6例(60.0%)。

患者術(shù)后隨訪中，2個月后行CT復(fù)查，根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)，7例(58.3%)評估為穩(wěn)定，3例(25.0%)為部分緩解，2例(16.7%)為進(jìn)展。中位無疾病進(jìn)展時間為3.5個月，中位生存時間為7.3個月。1年生存率為20.0%。其中2例行術(shù)后同步放化療的患者存活超過12個月(圖1)。

圖1 12例晚期胰腺癌患者行術(shù)后放療的生存曲線Fig. 1 Survival curve of 12 patients with local advanced pancreatic cancer receiving intraoperative radiation therap

3 討 論

局部晚期胰腺癌的放療作用依然面對諸多挑戰(zhàn)。早期Ⅲ期臨床實驗GITSG采用放療同步5-FU與單純化療比較，同步放化療中位生存期(42周)優(yōu)于單純化療(32周)。1年總生存率(41%)優(yōu)于單純化療(19%)(P＜0.02)［2］。而同一時代東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)研究胰腺癌和胃癌的同步放化療的作用，認(rèn)為同步放化療與單純化療相比不增加療效，且不良反應(yīng)較大［8］。胰腺周圍組織和器官較多，諸如肝臟、十二指腸、胃、腎臟等大多是放療劑量敏感組織，限制了放射劑量提高，如果常規(guī)外照射劑量達(dá)到60 Gy，將明顯增加胃腸道不良反應(yīng)，使常規(guī)放療在胰腺癌治療中的作用有限。

術(shù)中放療是有別于常規(guī)放療的一種較為特殊治療方式。通過在手術(shù)中直接暴露腫瘤或瘤床，直接將射線照射于腫瘤或淋巴結(jié)引流區(qū)域。其特點是能有效將腫瘤附近的放療敏感組織通過手工方式分離出照射范圍，從而降低放療不良反應(yīng)，進(jìn)而有望提高腫瘤照射劑量。本研究中給予腫瘤照射一次性劑量10～20 cGy，相當(dāng)于常規(guī)劑量20～45 Gy，而通過對于周圍正常組織的監(jiān)測提示，肝臟、十二指腸、胃等腹腔重要臟器的劑量約等于腫瘤照射劑量的1%～2%，通過術(shù)中劑量的監(jiān)測方式目前國內(nèi)鮮見報道。本研究顯示，術(shù)中放療對關(guān)鍵器官的劑量角度而言所造成的損傷忽略不計。這與常規(guī)放療相比，體現(xiàn)了其放射劑量學(xué)的優(yōu)勢。

有關(guān)文獻(xiàn)報道，胰腺癌術(shù)中放療的并發(fā)癥包括胃腸道出血，膽管纖維化，吻合口漏，外周神經(jīng)炎等［9］。本研究結(jié)果顯示，患者均體現(xiàn)了良好的耐受性，并未發(fā)生術(shù)中放療的特殊嚴(yán)重不良事件。

胰腺癌術(shù)后并發(fā)癥包括胰漏，術(shù)后出血，腹腔感染，術(shù)后胃排空延遲，膽瘺等［7］。本組研究中因在術(shù)中行病灶活檢，為確保病理結(jié)果，活檢組織較大。雖有胰漏合并感染的患者，但發(fā)生率和嚴(yán)重程度均無明顯增高。值得注意的是，術(shù)中放療患者后的引流液較多，引流管拔除時間較長，排除胰漏可能外，考慮與放療后滲出液增多有關(guān)，故本組患者引流管拔除時間稍長。為了實驗觀察，本組患者住院時間較長，如果作為日常工作開展，住院時間還有進(jìn)一步縮短的可能。

IORT與常規(guī)放療的流程有較大不同,主要步驟包括靶區(qū)確定并放置限光筒，Mobetron進(jìn)床對位，以及出束。其中每一個步驟的時間延長都會導(dǎo)致手術(shù)總時間的延長，使患者術(shù)后感染風(fēng)險增加，麻醉藥物加量，不利于術(shù)后恢復(fù)［6］。本研究術(shù)中放療總耗時約40 min，與國外研究的20～40 min相符，胰腺癌姑息手術(shù)總時間＞3 h對于手術(shù)室、麻醉科以及外科醫(yī)師均在可控制范圍。

本研究顯示雖然大多數(shù)患者因為患者拒絕進(jìn)一步治療，沒有行術(shù)后放化療，包括一例患者因轉(zhuǎn)流術(shù)的因素外，所有患者的胰腺癌敏感腫瘤指標(biāo)CA19-9均有下降，但尚未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。局部晚期胰腺癌一般進(jìn)展迅速，本組中位無進(jìn)展時間為3.5個月，顯示了單次術(shù)中放療對于局部腫瘤的控制作用和較好的改善生活質(zhì)量的作用［10］。值得注意的是，2例患者在完成術(shù)后放化療后，其生存時間均超過12個月，提示術(shù)后放化療在單次大劑量照射后仍可積極進(jìn)行［11］。

綜上所述，使用Mobetron行術(shù)中放療對于晚期局部胰腺癌照射10～20 cGy，無明顯不良反應(yīng)，耐受性較好，并具有一定控制腫瘤的作用，對于多學(xué)科合作開展術(shù)中放療具有可操作性，建議對于晚期胰腺癌術(shù)中放療后進(jìn)一步行同步放化療。

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10.3969/j.issn.1007-3969.2015.06.011

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2014-06-27

2014-10-13）