張成成，張立，張文軍，3

綜述

丙肝病毒基因組、免疫逃逸及其疫苗研究進(jìn)展

張成成1，張立2，張文軍1，3

(1.廣東藥學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，廣東廣州510006；2.中山大學(xué)中山眼科中心，廣東廣州510060；3.武漢大學(xué)病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北武漢430072)

丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)療法(SoC)及一些新型抗病毒藥物的應(yīng)用，存在治療效果欠佳，費(fèi)用昂貴，副作用多等問(wèn)題。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，丙肝病毒疫苗的研制取得了重大進(jìn)展。雖然目前還沒(méi)有一種疫苗能夠直接應(yīng)用于臨床，但是丙肝病毒疫苗在治療和預(yù)防丙肝方面仍有巨大的前景。本文將重點(diǎn)闡述HCV基因組結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)、相關(guān)免疫逃逸機(jī)制以及一些頗具前景的候選疫苗。

丙肝病毒；基因組；免疫逃逸；疫苗

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)是一種經(jīng)過(guò)血液傳播的肝炎病毒。目前，丙型肝炎呈全球性流行趨勢(shì)，是歐美、日本及中國(guó)等國(guó)家慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌的重要原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有3%的人口(約1.7億人)感染HCV，每年新增丙型肝炎病例300～400萬(wàn)例[1-2]。我國(guó)血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，國(guó)內(nèi)一般人群抗HCV陽(yáng)性率為3.2%?？笻CV陽(yáng)性率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸上升。HCV1和2a型在我國(guó)最為常見(jiàn)，其中以1b型為主；部分地區(qū)有1a、2b和3b型相關(guān)報(bào)道；6型多要見(jiàn)于港、澳地區(qū)。雖然常規(guī)的抗病毒治療方案(標(biāo)準(zhǔn)療法SoC、新型抗病毒藥物DAAs)能取得一定的治療效果，但是其費(fèi)用高，副作用大，而且不能從根本上解決丙肝的治療難題，因此，HCV疫苗的研制勢(shì)在必行。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，丙肝病毒疫苗的研制也取得了重大的進(jìn)展。雖然目前還沒(méi)有一種疫苗能直接應(yīng)用于臨床，但是丙肝病毒疫苗在治療和預(yù)防丙肝方面仍有巨大的前景。本文將重點(diǎn)闡述HCV基因組結(jié)構(gòu)，相關(guān)免疫逃逸機(jī)制以及一些頗具前景的候選疫苗。

1 HCV基因組的結(jié)構(gòu)及功能

HCV屬黃病毒科丙型肝炎病毒屬，為單股正鏈RNA病毒，基因組全長(zhǎng)9 600個(gè)堿基對(duì)(bp)，含有1個(gè)開(kāi)放的編碼區(qū)(OFR)，可編碼一個(gè)多聚蛋白前體，該蛋白前體由宿主和病毒的信號(hào)肽酶剪接成3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白(核心蛋白、E1、E2)和7個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)[3]。HCV核心蛋白為病毒核衣殼的重要組成部分，通過(guò)與病毒RNA的結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)HCV基因組的翻譯。包膜糖蛋白E1和E2分別構(gòu)成病毒的外膜，介導(dǎo)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。E2區(qū)N 端HVR1高度變異，導(dǎo)致HCV易于逃避宿主免疫應(yīng)答[4]。

1.1 結(jié)構(gòu)蛋白區(qū)

1.1.1 核心蛋白(HCV core protein，HCV C) HCV C

蛋白由191個(gè)氨基酸殘基組成，是HCV基組中較為保守的結(jié)構(gòu)區(qū)域，位于 HCV基因組342～914 nt區(qū)段。HCV C蛋白為病毒核衣殼的重要組成部分，與糖蛋白作用組裝出完整的HCV病毒顆粒。C蛋白通過(guò)與病毒RNA的結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)HCV基因組的翻譯。有研究表明HCV C蛋白可抑制腫瘤抑制基因p53啟動(dòng)子的活性，與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)[5]。

1.1.2 包膜糖蛋白(envelope glycoproteins) 包膜區(qū)基因包括E1和E2兩部分，分別位于基因組的第915～1 490 nt區(qū)段(E1)和1491～2579 nt區(qū)段(E2)，分別編碼相對(duì)應(yīng)的兩種蛋白，構(gòu)成病毒的外膜。E2區(qū)C端相對(duì)保守，N端變異較大。N端有兩個(gè)高變區(qū)，即HVR1 和HVR2。由于該區(qū)中的HVR1易變性，使新的變異株可逃避機(jī)體的免疫攻擊，致使 HCV感染易慢性化，且給疫苗制造帶來(lái)困難[6]。因此研究包膜蛋白的抗原變異及宿主免疫應(yīng)答規(guī)律，對(duì)HCV疫苗的研制和開(kāi)發(fā)有重要的指導(dǎo)意義。

1.2 非結(jié)構(gòu)蛋白區(qū)(non-structural protein，NS)

非結(jié)構(gòu)蛋白區(qū)包括NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B。

NS1基因編碼一段含有63個(gè)氨基酸的多肽 p7。Griffin等[7]研究證實(shí)，p7蛋白在HepG2細(xì)胞內(nèi)可以形成六聚體，構(gòu)成離子通道，對(duì)于病毒的成熟和釋放極為重要，同時(shí)可以作為抗病毒治療的潛在靶位。NS2基因編碼由 216個(gè)氨基酸組成的跨膜蛋白 p23。Ogata 等[8]研究認(rèn)為，在某些特定條件下 NS2蛋白酶可以通過(guò)Trans方式介導(dǎo)裂解，實(shí)驗(yàn)中觀察到 EDTA能抑制NS2/NS3蛋白酶的活性，而 Zn2＋可將其激活。NS3基因編碼含有631個(gè)氨基酸的p72蛋白。Jhaveri等[9]最近研究認(rèn)為NS3 L106A和F43A位點(diǎn)突變可抑制絲氨酸蛋白酶活性，并阻礙NS3-p53復(fù)合物形成，可能成為抑制HCV復(fù)制及致癌性的新靶位。NS4基因位于HCV基因組第5313～6257 nt區(qū)段，其編碼的蛋白被加工處理為兩部分，即NS4A和NS4B。其主要作用包括抑制翻譯，調(diào)節(jié)NS5B RNA依賴的RNA聚合酶(RNA dependent RNA polymerase，RdRp)的活性等。NS4B主要集中在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，可以誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的網(wǎng)狀改變，為病毒復(fù)制復(fù)合體的形成提供支架[10]。NS5基因位于HCV基因組6528～9371 nt區(qū)段，編碼的蛋白被加工處理為兩部分，即 NS5A和 NS5B蛋白。Hiscott 等[11]研究證實(shí)，RNA依賴的 RNA聚合酶能在體外催化HCV RNA產(chǎn)生雙鏈RNA發(fā)夾樣分子，NS5B介導(dǎo)的RNA聚合酶通過(guò)還原拷貝機(jī)制，引發(fā)模板的延伸。

2 丙肝病毒的免疫逃逸機(jī)制

HCV逃避宿主免疫監(jiān)視，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)持續(xù)感染的原因是復(fù)雜的:①病毒變異:病毒基因編碼的抗原不斷發(fā)生變異，產(chǎn)生新的HCV準(zhǔn)毒株，逃避宿主的免疫監(jiān)視，這是導(dǎo)致HCV持續(xù)感染和慢性化的一個(gè)主要原因。②HCV病毒蛋白可以影響機(jī)體的免疫功能?；蛐蚻a 和1b的E2以及NS5A可以干擾IFN的應(yīng)答，使病毒逃脫機(jī)體非特異性免疫反應(yīng)，并導(dǎo)致IFN耐藥。NS3/ 4A阻斷病毒感染所誘發(fā)的IRF-3活化，抑制宿主的免疫反應(yīng)。NS5B可下調(diào)MHC-I分子的表達(dá)，抑制T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，降低機(jī)體對(duì)感染HCV細(xì)胞的清除。③HCV對(duì)機(jī)體免疫細(xì)胞功能造成損害:包括B細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞相關(guān)的免疫損傷。事實(shí)上，丙肝病毒的免疫逃逸是通過(guò)細(xì)胞免疫和體液免疫兩個(gè)重要的途徑來(lái)進(jìn)行的，如表1和表2分別通過(guò)T細(xì)胞應(yīng)答和抗體免疫應(yīng)答來(lái)簡(jiǎn)要概括了丙肝病毒的免疫逃逸機(jī)制[12-27]。

表1 T細(xì)胞應(yīng)答免疫逃逸機(jī)制Table 1 Mechanisms of escaping from T cell responses

表2 抗體免疫應(yīng)答逃逸機(jī)制Table 2 Mechanisms of escaping from antibody responses

3 研制中的丙肝候選疫苗

3.1 治療性疫苗

3.1.1 重組蛋白疫苗(recombinant protein-based vaccines)

重組蛋白疫苗的原理是分離編碼靶蛋白的基因并在細(xì)菌、酵母或者哺乳動(dòng)物細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)，并分離、純化該重組蛋白。這類重組蛋白具有HCV特定的保護(hù)性抗原表位，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗病毒免疫應(yīng)答.GI5005是一種治療性的蛋白疫苗產(chǎn)品，它是由加熱滅活的酵母細(xì)胞改造而來(lái)，同時(shí)混合了NS3和核心蛋白，可以誘導(dǎo)強(qiáng)烈的T細(xì)胞應(yīng)答。Torresi等[28]研究表明:GI5005具有良好的耐受性，且能誘發(fā)明顯的特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答。試驗(yàn)組外周血內(nèi)病毒載量減少約1.41 g，而對(duì)照組減少量小于0.751 g。目前，GI5005聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法(SoC)的方案正在開(kāi)展Ⅱ期臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果還未見(jiàn)公布[29]。

3.1.2 多肽疫苗(peptide-based vaccines) 多肽疫苗是按照病原體抗原基因中已知或預(yù)測(cè)的某段抗原表位的氨基酸序列，通過(guò)化學(xué)合成技術(shù)制備的疫苗。丙肝多肽疫苗經(jīng)由疫苗肽鏈，通過(guò)HLA分子識(shí)別把信息傳遞給T細(xì)胞受體，誘導(dǎo)HCV特異性T細(xì)胞免疫。它能通過(guò)多個(gè)表位來(lái)誘導(dǎo)CTL和Th免疫應(yīng)答來(lái)防止免疫逃逸。一般情況下，這些疫苗免疫源性較弱，通常需要聯(lián)合佐劑來(lái)使用。IC41是一種多肽疫苗[30]，這種疫苗含有5種合成肽，包括1型和2型HCV核心抗原和NS3和NS4蛋白上的4個(gè)保守區(qū)，另外還包括4個(gè)已知的HLA-2A抗原表位及3個(gè)雜合CD4＋T細(xì)胞表位，再配以poly-L-arginine。Firbas等[31]的I期臨床試驗(yàn)納入128例HLA-2A陽(yáng)性受試者接受該疫苗注射，其研

究結(jié)果表明，該疫苗耐受性較好，能誘導(dǎo)T細(xì)胞應(yīng)答。但是Klade等[32]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示:IC41雖然可誘導(dǎo)CTL和Th細(xì)胞免疫應(yīng)答，但作用甚微。

3.1.3 DNA疫苗(DNA-based vaccines) 質(zhì)粒DNA能編碼具有免疫原性的HCV蛋白或者各種大小的肽鏈抗原決定基，它直接應(yīng)用于活體內(nèi)誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)，具有高度的適應(yīng)性。CIGB-230作為首個(gè)治療性DNA疫苗，它融合了HCV核心蛋白及能表達(dá)HCV結(jié)構(gòu)蛋白的質(zhì)粒，已經(jīng)處于臨床研究的一期臨床試驗(yàn)階段。有研究表明，該疫苗具有良好的耐受性，能誘導(dǎo)相關(guān)抗體及核心蛋白特異性T細(xì)胞應(yīng)答[33]。第2 個(gè)DNA疫苗現(xiàn)在正處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

3.1.4 病毒載體疫苗(viral vector-based vaccines) 針對(duì)丙肝病毒RNA的病毒載體疫苗是一種有潛力的疫苗。通過(guò)腺病毒(adenovirus，Ad)、牛痘病毒、修飾的痘苗病毒安卡拉株(modified vaccinia Ankara，MVA)和禽痘病毒等病毒載體生產(chǎn)出HCV的各種結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白作為抗原可誘導(dǎo)T細(xì)胞應(yīng)答。這種病毒疫苗與DNA疫苗相似，它不僅能編碼目標(biāo)蛋白或者多肽，而且比DNA疫苗具有更強(qiáng)免疫原性。TG4040是一種病毒載體疫苗，由改造過(guò)的MVA的減毒載體再次改造而成，能表達(dá)NS3、NS4、NS5B等多種抗原。動(dòng)物試驗(yàn)研究顯示[34]，它能誘導(dǎo)小鼠機(jī)體產(chǎn)生分泌γ干擾素(interferon γ，IFN-γ)的 T細(xì)胞及 CTL。Habersetzer 等[35]的Ⅰ期臨床研究顯示:TG4040能誘導(dǎo)產(chǎn)生分泌INF-γ的T細(xì)胞并能在體內(nèi)持續(xù)6個(gè)月。其Ⅱ期臨床試驗(yàn)的已完成，但相關(guān)資料未見(jiàn)公開(kāi)發(fā)表。

3.1.5 樹突細(xì)胞疫苗(dendritic cells-based vaccines)

樹突細(xì)胞疫苗目前被作為一種安全、有效、有前景的治療性疫苗，在體外通過(guò)將抗原或抗原基因?qū)霕渫患?xì)胞(dendritic cells，DCs)，使抗原表位與樹突細(xì)胞的MHC結(jié)合，呈現(xiàn)在細(xì)胞表面即成為樹突細(xì)胞疫苗。DC細(xì)胞作為抗原呈遞能力最強(qiáng)的細(xì)胞，可將提呈的抗原信息傳遞給T、B細(xì)胞，從而誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答[36]。將外源性抗原基因?qū)霕渫患?xì)胞較常用的方法應(yīng)用重建病毒感染樹突細(xì)胞，復(fù)制缺陷性腺病毒載體和痘苗病毒載體是目前最常用的病毒載體。關(guān)于DCs疫苗的有效性和安全性的第一階段的臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)展[37]。

3.1.6 類病毒顆粒疫苗(VLP-based vaccines) 類病毒顆粒疫苗(VLPs)可能是未來(lái)疫苗的發(fā)展方向，它通過(guò)表達(dá)HCV結(jié)構(gòu)蛋白的病毒樣顆粒誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體和T細(xì)胞應(yīng)答。這種疫苗已經(jīng)成功應(yīng)用于人乳頭瘤病毒[38]和 HBV[39]感染，它能沉默病毒的持續(xù)感染。因?yàn)樗南鄬?duì)大小和重復(fù)的結(jié)構(gòu)，VLPs具有高度的免疫原性。此外，大多數(shù)的VLPs不需要通過(guò)佐劑來(lái)刺激免疫應(yīng)答?？梢韵嘈?，不久的將來(lái)類病毒樣顆粒疫苗(VLPs)也會(huì)應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究。

3.2 預(yù)防性疫苗

目前，全球研制的主要丙肝病毒疫苗基本屬于治療性疫苗，但事實(shí)上預(yù)防性疫苗的研制具有更大的社會(huì)意義。理想中的預(yù)防性疫苗應(yīng)能使機(jī)體對(duì)HCV及其變異型產(chǎn)生強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，一旦病毒入侵，可以達(dá)到根除病毒的目的。但是，從實(shí)際角度出發(fā)，進(jìn)行預(yù)防性疫苗的研究有一定的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗赡茏尳】档娜梭w感染病毒，并且動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也不能完全代表臨床實(shí)驗(yàn)。然而，如果這樣的疫苗一旦研制成功，那么在預(yù)防慢性感染方面將是一個(gè)可靠的選擇。以下將討論幾類正在研制中的預(yù)防性候選疫苗。

3.2.1 重組蛋白疫苗(recombinant protein-based vaccines) HCV E1E2疫苗是由HCV的E1E2蛋白聯(lián)合MF59C.1佐劑而成。有研究表明[40]，使用重組蛋白HCV E1E2，在黑猩猩體內(nèi)誘導(dǎo)交叉中和抗體(cross-nAbs)，能保護(hù)HCV感染的黑猩猩。Frey[41]的一期臨床試驗(yàn)，入選60名健康志愿者，給予不同劑量的HCV E1E2蛋白(基因型為1a)，并聯(lián)合MF59C.1佐劑，研究結(jié)果顯示:實(shí)驗(yàn)組能測(cè)量到E1和E2抗體的存在，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在不良反應(yīng)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一種重組蛋白疫苗是HCV核心蛋白聯(lián)合佐劑(ISCOMATRIXTM)，目前也在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)，有30個(gè)健康受試者入組。30例受試者中29例的體液免疫應(yīng)答能被檢測(cè)到，抗體滴定度＞10[42]。

3.2.2 DNA疫苗(DNA-based vaccines) DNA疫苗可以通過(guò)編碼細(xì)胞表面包膜糖蛋白E2誘導(dǎo)體內(nèi)抗E2抗體發(fā)揮抗病毒作用。Forns[43]通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黑猩猩2768在3次免疫接種之后僅能產(chǎn)生低濃度的抗E2抗體，當(dāng)出現(xiàn)HCV病毒感染時(shí)，免疫記憶功能就會(huì)啟動(dòng)。其研究發(fā)現(xiàn)，丙肝病毒依然可以感染被疫苗接種過(guò)的黑猩猩，但是疫苗接種能解決早期的感染問(wèn)題，而沒(méi)有接種疫苗的對(duì)照組動(dòng)物出現(xiàn)慢性感染。DNA疫苗不能消除免疫反應(yīng)，但是它似乎能減輕感染，阻止丙肝的慢性化。

3.2.3 病毒載體疫苗(viral vector-based vaccines) 病毒載體疫苗是利用腺病毒良好的免疫原性，通過(guò)選擇不感染人的血清型腺病毒(人類腺病毒6，Ad6；黑猩猩腺病毒3，ChAd3)來(lái)避免體內(nèi)現(xiàn)存的中和抗體(nAbs)的干擾。這種疫苗接種能直接誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的T細(xì)胞免疫應(yīng)答。有研究表明[44]，MRKAd6NSmut和 DNA boosts在能產(chǎn)生顯著的CD4＋T和CD8＋T反應(yīng)。所有被感染HCV的動(dòng)物，其HCV復(fù)制水平低于100倍。4/5接種免疫的黑猩猩能夠清除病毒，與未接種疫苗的動(dòng)物相比，接種疫苗的黑猩猩能夠顯著縮短病毒血癥的時(shí)間。在所有免疫接種的動(dòng)物中，肝臟的轉(zhuǎn)氨酶未見(jiàn)明顯升高。以黑猩猩源腺病毒 3(chimpanzee adenovirus 3，ChAd3)和人源腺病毒 Ad6為載體[45]，把HCV的非結(jié)構(gòu)蛋白NS3-NS5B區(qū)插入腺病毒載體，可以誘導(dǎo) T細(xì)胞產(chǎn)生 IL-1、IFN-γ和腫瘤壞死因子 α (tumor necrosis factor α，TNF-α)，具有較好的有效性和安全性。

3.2.4 病毒樣顆粒疫苗(VLP-based vaccines) 重組蛋白疫苗在先前疫苗的設(shè)計(jì)上存在不足之處，主要困難在于蛋白質(zhì)的正確折疊和產(chǎn)生過(guò)程。為了克服這些問(wèn)題，Elmowalid[46]研制了病毒樣顆粒疫苗(VLPs)，作為一種有潛力的候選疫苗，它能表達(dá)HCV結(jié)構(gòu)蛋白。在研究中，所有注入VLPs的試驗(yàn)動(dòng)物均能產(chǎn)生CD4＋T 和CD8＋T細(xì)胞免疫應(yīng)答。4只被感染HCV的黑猩猩有3只黑猩猩在10周能完全清除體內(nèi)病毒，1只黑猩猩存在低劑量的HCV RNA病毒滴度。

4 展望

新型直接抗病毒藥物(DAAs)的出現(xiàn)將HCV的抗病毒治療提高到了一個(gè)新的水平，但是疫苗的研制和發(fā)展仍然具有重要的臨床意義，尤其是對(duì)于那些HCV廣泛流行區(qū)域的人們以及那些抗病毒治療效果不佳的患者。通過(guò)更好地理解有效免疫應(yīng)答的相關(guān)性，HCV疫苗的研制已經(jīng)取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。到目前為止，一些頗具前景的候選疫苗(如表3)已經(jīng)進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)，但是有關(guān)這些疫苗的有效期和安全性的研究數(shù)據(jù)還十分有限，目前還沒(méi)有疫苗進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)?；陔逆溁蛘叩鞍椎腡細(xì)胞疫苗僅僅能產(chǎn)生微弱的T細(xì)胞應(yīng)答，這一應(yīng)答過(guò)程很可能是通過(guò)佐劑的作用來(lái)適當(dāng)提高免疫應(yīng)答而不產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。DNA疫苗能產(chǎn)生有限的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答，這一過(guò)程需要佐劑來(lái)提高疫苗的免疫原性。病毒樣顆粒疫苗(VLPs)存在很多免疫原性特征，是目前最有前景的HCV待選疫苗。迫切需要一種有效的疫苗來(lái)治療這種疾病，從而減輕全球的負(fù)擔(dān)。隨著有效的免疫應(yīng)答被進(jìn)一步研究清楚，相信將來(lái)定會(huì)研制出一種有效的疫苗來(lái)解決這些困難。

表3 進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的候選疫苗Table 3 Candidate vaccines in preclinical animal experiments and clinical trials

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(責(zé)任編輯:王昌棟)

Progress on the genome，immune-evasion and vaccines of hepatitis C virus

ZHANG Chengcheng1，ZHANG Li2，ZHANG Wenjun1，3
(1.Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China；2.Zhongshan Ophthalmic Center，Sun Yat-Sen University，Guangzhou 510060，China；3.State Key Laboratory of Virology，Wuhan University，Wuhan 430072，China)

Standard-of-care(SoC)therapy and new antiviral agents for hepatitis C are inadequate and expensive with lots of side effects.Great progress has been made on the HCV vaccine with the development of biotechnology.Although there is no HCV vaccine that can be directly used in the clinical treatment at present，we still have great therapeutic and prophylactic prospect on HCV vaccine.In this review，we will mainly discuss the characteristics of the HCV gene，related immune mechanisms of escape and promising HCV vaccine candidates.

hepatitis C virus；genome；immune-evasion；vaccine

R186

:A

10.3969/j.issn.1006-8783.2015.05.028

1006-8783(2015)05-0682-06

2015-06-29

中國(guó)博士后科研基金(2013M540601)

張成成，女，2013級(jí)碩士研究生，Email:313797228＠qq.com；通信作者:張文軍，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事病原生物的致病作用及防治研究，Email:zhangwj＠gdpu.edu.cn。

時(shí)間:2015-09-22 16:23

http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20150922.1623.002.html