楊 嫄，王 利

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科 400016)

論著·臨床研究

27例成人Ph染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床分析

楊 嫄，王 利△

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科 400016)

目的研究伊馬替尼及造血干細(xì)胞移植治療Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的臨床療效。方法收集初診Ph+ALL患者27例，19例采用伊馬替尼聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療(IVD組8例，伊馬替尼聯(lián)合VDLP組8例，伊馬替尼聯(lián)合VDP組3例)，其余8例給予VDLP常規(guī)化療。22例達(dá)完全緩解(CR)后給予伊馬替尼聯(lián)合化療序貫治療，3例給予常規(guī)維持及鞏固化療，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、骨穿、ABL基因突變及轉(zhuǎn)陰情況。6例行造血干細(xì)胞移植，其中1例為自體移植。結(jié)果伊馬替尼聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療CR率可達(dá)89.5%，誘導(dǎo)死亡率為0；常規(guī)化療組誘導(dǎo)CR率為50.0%，誘導(dǎo)死亡率為12.5%，兩組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。伊馬替尼聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療組中位緩解持續(xù)時(shí)間為(10.0±1.4)個(gè)月，而常規(guī)化療組僅為2.0個(gè)月(P<0.05)。移植患者2年總生存(OS)率75.0%,無(wú)病生存期(DFS)為83.3%；未移植患者2年OS率為14.0%，DFS率為12.6%；但兩組患者OS率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而DFS差異明顯(P<0.05)。BCR/ABL轉(zhuǎn)陰患者的OS及DFS均明顯高于未轉(zhuǎn)陰患者。結(jié)論伊馬替尼聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療Ph+ALL能提高患者的CR率和緩解持續(xù)時(shí)間，造血干細(xì)胞移植能提高患者的DFS率。

費(fèi)城染色體；白血病，淋巴樣；急性??；伊馬替尼；造血干細(xì)胞移植

費(fèi)城染色體(Philadelphia chromosome,Ph染色體)陽(yáng)性在成人急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)細(xì)胞遺傳學(xué)異常中最常見(jiàn)，發(fā)病率為20%～40%。Ph染色體是一種特異性染色體，是第9號(hào)染色體上的ABL(abelson)基因易位到22號(hào)染色體上的BCR基因(breakpoint cluster region)，產(chǎn)生嵌合體BCR/ABL融合基因。該融合基因可產(chǎn)生一種具有持續(xù)活性的酪氨酸激酶，在白血病形成中起關(guān)鍵作用[1-2]。Ph+ALL具有持續(xù)緩解時(shí)間短、復(fù)發(fā)率高和生存率低等特點(diǎn)，常規(guī)化療療效不理想，酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors,TKI)的引入，大大提高了Ph+ALL患者的總體生存(overall survival，OS)率，獲得較好的臨床療效[3]。伊馬替尼是首個(gè)用于臨床治療的TKI，提高了Ph+ALL患者的生存質(zhì)量，改善了預(yù)后。BCR/ABL融合蛋白具有酪氨酸激酶活性，其通過(guò)與ATP結(jié)合和將ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到不同底物的酪氨酸殘基上起作用，這一活動(dòng)導(dǎo)致骨髓細(xì)胞過(guò)度增殖，從而形成白血病細(xì)胞。伊馬替尼通過(guò)阻斷ATP與BCR/ABL酪氨酸激酶結(jié)合，從而抑制其活性，使BCR/ABL起作用所需的底物不能被磷酸化，從而抑制包含 BCR/ABL 蛋白的白血病細(xì)胞增殖，達(dá)到抗腫瘤的目的[4]。本研究回顧性分析了27例初診Ph+ALL患者的臨床資料，探討其臨床特征、療效等情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011～2014年本院血液內(nèi)科收治的初診成人Ph+ALL患者27例。所有患者經(jīng)血常規(guī)、骨髓穿刺術(shù)、流式細(xì)胞術(shù)(白細(xì)胞免疫分型)、RT-PCR、熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢查明確診斷。根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》來(lái)診斷和評(píng)價(jià)療效。27例患者無(wú)其他惡性腫瘤病史，其中男12例，女15例，中位年齡31(18～57)歲，隨訪時(shí)間4～31個(gè)月。有18例患者初診時(shí)白細(xì)胞大于30×109個(gè)/L，有24例患者初診時(shí)血小板小于80×109個(gè)/L，其中12例低于20×109個(gè)/L。

1.2 檢測(cè)方法 (1)形態(tài)學(xué)檢查：取骨髓及外周血標(biāo)本涂片，采用瑞氏染色以及組織化學(xué)染色，包括過(guò)氧化物酶染色、堿性磷酸酶染色、糖原染色，進(jìn)行形態(tài)學(xué)分型。(2)流式細(xì)胞術(shù)：取骨髓標(biāo)本2～4 mL，與生理鹽水等比例混合，予以肝素抗凝后，采用淋巴細(xì)胞分離液分離單個(gè)核細(xì)胞，制作成單細(xì)胞懸液，通過(guò)活細(xì)胞免疫熒光法標(biāo)記，識(shí)別淋巴系統(tǒng)抗原包括T系和B系、髓系抗原、人類白細(xì)胞DR抗原、CD34、TdT以及漿細(xì)胞系抗原等。(3)RT-PCR：骨髓標(biāo)本肝素抗凝，采用Trizol法提取細(xì)胞總RNA，上下游兩對(duì)引物，先進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)合成cDNA，再進(jìn)行PCR擴(kuò)增，擴(kuò)增后取約10 μL產(chǎn)物，用2%的瓊脂糖凝膠進(jìn)行電泳，在儀器下觀察結(jié)果。(4)FISH：對(duì)骨髓標(biāo)本進(jìn)行處理、變性、雜交后洗脫等操作，應(yīng)用雙色標(biāo)記雙融合信號(hào)探針BCR(光譜綠)和ABL(光譜桔紅)在單細(xì)胞上檢測(cè)，然后在顯微鏡下觀察雜交的信號(hào)。

1.3 治療方案

1.3.1 誘導(dǎo)治療 8例給予IVD方案(伊馬替尼400 mg/d，長(zhǎng)春新堿1～2 mg/m2，第1、8、15、22天，地塞米松 10～20 mg/m2，第1～28天)。8例采用伊馬替尼400 mg/d聯(lián)合VDLP方案(長(zhǎng)春地辛1～2 mg/m2，第1、8、15、22天；柔紅霉素40 mg/m2或去甲氧柔紅霉素10 mg/m2第1～3天；門(mén)冬酰胺酶 1萬(wàn)U/d，連續(xù)10 d；地塞米松10～20 mg/m2，第1～28天)。3例采用伊馬替尼 400 mg/d聯(lián)合VDP方案(長(zhǎng)春地辛1～2 mg/m2，第1、8、15、22天；柔紅霉素40 mg/m2第1～3天；地塞米松10～20 mg/m2，第1～28天)。8例患者予以VDLP首次誘導(dǎo)化療，但未聯(lián)合伊馬替尼。

1.3.2 鞏固治療 患者達(dá)完全緩解(CR)后，序貫給予CAM、CHOP/L-asp+MTX、VP、Hyper-CVAD(C：環(huán)磷酰胺，A：阿糖胞苷/表阿霉素，M：6巰基嘌呤，H：柔紅霉素，O/V：長(zhǎng)春地辛，P/D：地塞米松，L-asp ：門(mén)冬酰胺酶，MTX：甲氨喋呤)加入伊馬替尼聯(lián)合化療。化療間歇期繼續(xù)給予伊馬替尼治療，服藥期間每周查血常規(guī)及肝腎功情況。若用藥過(guò)程中，患者白細(xì)胞小于1×109個(gè)/L,血小板小于20×109個(gè)/L,則酌情減量或停藥。23例患者使用TKI治療的中位時(shí)間為7.0個(gè)月，4例患者全程治療中未服用TKI治療。所有患者定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、骨穿、ABL基因突變及轉(zhuǎn)陰情況。

1.3.3 造血干細(xì)胞移植 共有6例接受了造血干細(xì)胞移植(HSCT)：5例行異基因HSCT，其中1例為同胞全相合，1例為無(wú)關(guān)供者全相合，另3例均為親緣性半相合；1例行自體干細(xì)胞移植。移植后予以TKI維持治療，自體移植患者在移植后還予以VP方案維持化療。異體移植中1例移植前BCR/ABL基因未轉(zhuǎn)陰，其余全部轉(zhuǎn)陰。

2 結(jié) 果

2.1 血常規(guī)及骨穿特點(diǎn) (1)白細(xì)胞計(jì)數(shù)：白細(xì)胞中位數(shù)為75.34×109個(gè)/L ，大于30×109個(gè)/L患者18例，占66.7%，其中大于100×109個(gè)/L患者11例，占40.7%。(2)血小板計(jì)數(shù)：血小板中位數(shù)為21×109個(gè)/L，大于80×109個(gè)/L患者3例，占11.1%;小于20×109個(gè)/L有12例，占44.4%。(3)骨髓原始細(xì)胞：原始細(xì)胞為27%～97%。

2.2 RT-PCR或FISH檢測(cè) 23例(85.2%)患者經(jīng)RT-PCR檢測(cè)BCR/ABL融合基因，其中10例表達(dá)P190蛋白，占43.5%，13例表達(dá)P210蛋白，占56.5%。14例(51.8%)患者通過(guò)FISH檢測(cè)到BCR/ABL融合基因。

2.3 總體生存 27例患者誘導(dǎo)化療后獲得CR 21例(77.8%),部分緩解6例(22.2%)，其中1例誘導(dǎo)期死亡(未聯(lián)合TKI)，1例失訪，另4例PR患者繼續(xù)誘導(dǎo)化療最終達(dá)CR。目前有16例(61.5%)患者存活，其中有10例患者處于CR期。平均生存時(shí)間(18.0±2.5)個(gè)月，平均無(wú)疾病生存期(DFS)為(13.9±2.8)個(gè)月,見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 所有患者OS生存分析

圖2 所有患者DFS生存分析

2.4 并發(fā)癥 2例合并中樞性白血病，1例合并敗血癥，5例合并真菌感染。

2.5 伊馬替尼療效 19例使用伊馬替尼聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療的患者中有17例(89.5%)達(dá)CR，其中使用IVD方案誘導(dǎo)化療組有7例(87.5%)患者獲CR，使用伊馬替尼聯(lián)合VDLP組有7例(87.5%)患者獲CR，伊馬替尼聯(lián)合VDP誘導(dǎo)CR率為100%。3組CR率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。IVD組、VDLP聯(lián)合伊馬替尼組以及VDP聯(lián)合伊馬替尼組誘導(dǎo)期感染率分別為12.5%，87.5%和66.7%(僅IVD組與伊馬替尼聯(lián)合VDLP組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05),誘導(dǎo)死亡率均為0。伊馬替尼聯(lián)合化療方案誘導(dǎo)治療的總體CR率可達(dá)89.5%，誘導(dǎo)死亡率為0；常規(guī)化療組誘導(dǎo)CR率為50.0%，誘導(dǎo)死亡率為12.5%。兩組的CR率及誘導(dǎo)緩解率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。22例采用伊馬替尼聯(lián)合化療治療的中位持續(xù)CR為(10.0±1.4)個(gè)月，中位OS為(22.0±2.5)個(gè)月。3例未用TKI，給予常規(guī)鞏固、維持治療，中位持續(xù)CR為2.0月，中位OS為(5.0±0.8)個(gè)月。使用伊馬替尼治療的患者CR持續(xù)時(shí)間及OS均明顯高于未用伊馬替尼患者(P<0.05)。

2.6 移植療效 5例患者在CR后行異基因HSCT，1例行自體HSCT，平均生存時(shí)間(25.0±5.0)個(gè)月，平均緩解持續(xù)時(shí)間(26.0±4.0)個(gè)月，2年OS率75.0%，DFS率為83.3%；未進(jìn)行移植的患者，平均生存時(shí)間(16.0±1.8)個(gè)月，平均緩解持續(xù)時(shí)間(8.2±1.9)個(gè)月，2年OS率為14.0%，DFS率為12.6%。移植組的DFS明顯比未移植組高(P<0.05)?？赡芘c病例數(shù)較少有關(guān)，移植組與未移植組的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.7 BCR/ABL轉(zhuǎn)陰及突變 有10例(40.0%)患者BCR/ABL融合基因轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰組與未轉(zhuǎn)陰組的1年OS率分別為85.0%和63.0%(P<0.05),中位DFS分別為(21.8±4.0)個(gè)月和(4.0±0.9)個(gè)月(P<0.01)。移植前ABL基因轉(zhuǎn)陰患者無(wú)復(fù)發(fā)，未轉(zhuǎn)陰患者移植后復(fù)發(fā)。有15例患者進(jìn)行ABL基因突變檢測(cè)，其中7例患者檢測(cè)到ABL基因突變(其中1例患者有2種突變類型)，8例無(wú)突變，BCR/ABL基因突變類型如下：Y253H 2例、S438C 1例、E255K 1例、F359C 1例、T315I 3例；有突變組與無(wú)突變組的2年OS率分別為16.7%和100%(P<0.05)，復(fù)發(fā)率分別為85.7%和12.5%(P<0.05)。

2.8 疾病轉(zhuǎn)歸 接受長(zhǎng)期隨訪的25例患者中共有14例(56.0%)患者復(fù)發(fā)，中位緩解時(shí)間4.0個(gè)月，9例復(fù)發(fā)患者死亡，其中1例為半相合異基因HSCT，移植后2.5個(gè)月復(fù)發(fā)，ABL基因未轉(zhuǎn)陰且合并T315I突變，復(fù)發(fā)后予以達(dá)沙替尼聯(lián)合化療治療后未達(dá)緩解，于移植后6.0個(gè)月死亡。

3 討 論

Ph+ALL的臨床特征包括：年齡越大發(fā)病率越高，初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)高，幼稚細(xì)胞數(shù)高，血小板計(jì)數(shù)較低，和易導(dǎo)致中樞性白血病等[5]。在本研究中大于30×109個(gè)/L患者占66.7%，這一特點(diǎn)與慢性粒細(xì)胞白血病類似。過(guò)去認(rèn)為成人Ph+ALL治療效果不理想，CR率低而復(fù)發(fā)率高，是臨床治療中的一大難題。進(jìn)入TKI時(shí)代后，不管從CR率、CR持續(xù)時(shí)間還是OS時(shí)間，均有明顯提高，為更多的Ph+ALL患者贏得了移植時(shí)機(jī)。并且TKI可降低患者移植前腫瘤的負(fù)荷，減少移植后的復(fù)發(fā)率[6]。Eom等[7]對(duì)29例Ph+ALL和31例Ph-ALL初診患者進(jìn)行研究，Ph+ALL患者給予伊馬替尼加hyper-CVAD A方案化療，Ph-ALL患者予以hyper-CVAD A方案化療，達(dá)CR后予以MA方案維持治療，并行降低強(qiáng)度預(yù)處理異基因-HSCT。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪，Ph+ALL組與Ph-ALL組5年OS率分別為54.8%和53.7%(P>0.05)，5年DFS率分別為51.6%和49.8%(P>0.05)。兩組OS率及DFS率無(wú)明顯差異，由此可見(jiàn)，伊馬替尼降低了Ph+ALL的危險(xiǎn)度。盡管伊馬替尼的加入提高了Ph+ALL的CR持續(xù)時(shí)間，但單藥治療預(yù)后并不理想。本研究中伊馬替尼聯(lián)合常規(guī)化療誘導(dǎo)治療Ph+ALL CR率可達(dá)89.5%，誘導(dǎo)死亡率為0；常規(guī)化療誘導(dǎo)緩解率為50.0%，誘導(dǎo)死亡率為12.5%。兩組患者的CR率及誘導(dǎo)死亡率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。所有患者采用伊馬替尼聯(lián)合化療治療的中位生存時(shí)間為(22.0±2.5)個(gè)月。國(guó)外的一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)顯示，伊馬替尼聯(lián)合化療的5年OS率明顯高于單純化療組[8]。伊馬替尼聯(lián)合常規(guī)化療誘導(dǎo)可分為伊馬替尼+IVD方案和VDLP/VDP方案，在本研究中各方案CR率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但I(xiàn)VD組誘導(dǎo)感染率明顯低于伊馬替尼聯(lián)合VDLP組。

在CR1期行異基因HSCT是現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的最佳治愈Ph+ALL的方案。英國(guó)一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)顯示Ph+ALL患者行異基因HSCT治療后，相比單純化療5年復(fù)發(fā)率可從81.0%下降至32.0%， 5年無(wú)疾病生存率從17.0%上升至26.0%，OS率從19.0%提高到42.0%[9]。在本研究中的6例移植患者，移植患者2年OS率75.0%,DFS為83.3%；未移植患者2年OS率為14.0%，DFS率為12.6%；兩組患者OS率可能因病例數(shù)較少緣故，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而DFS則有顯著差異(P<0.05)。

但近年來(lái)，部分患者由于不能長(zhǎng)期持續(xù)緩解及對(duì)伊馬替尼的耐藥，從而失去移植機(jī)會(huì)。成人Ph+ALL對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生耐藥最常見(jiàn)的原因則是BCR/ABL基因突變。ABL激酶區(qū)域中最常見(jiàn)的突變?yōu)镻-Loop突變，包括G250E、Q252H、Y253H、E255K/V幾種類型，發(fā)生率為46.0%；而看門(mén)基因T315I突變，發(fā)生率為15.0%[10]。在本研究中，有ABL基因突變的患者復(fù)發(fā)率高達(dá)85.7%，而2年OS率僅16.7%。由于對(duì)伊馬替尼耐藥的頻繁產(chǎn)生，相繼出現(xiàn)新的TKI藥物，如達(dá)沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼，目前正逐步用于臨床治療中。二代TKI與伊馬替尼相比，作用更強(qiáng)，特別是達(dá)沙替尼，它能同時(shí)抑制酪氨酸激酶和SRC激酶，還能透過(guò)血腦屏障[11]。由于T315I突變位于ABL基因疏水區(qū)，使得達(dá)沙替尼及尼洛替尼不能與之結(jié)合，而新型TKI普納替尼則巧妙地避開(kāi)了突變產(chǎn)生的空間位阻，并且可與其具有活性的氫鍵結(jié)合從而達(dá)到抑制作用。目前普納替尼正用于臨床試驗(yàn)中[12]。

綜上所述，本研究證明了伊馬替尼聯(lián)合化療治療Ph+ALL，能提高患者的CR率和OS時(shí)間，HSCT能提高患者的DFS率。伊馬替尼能使Ph+ALL患者贏得移植時(shí)間，但需監(jiān)測(cè)ABL基因拷貝數(shù)及突變情況，以了解有無(wú)伊馬替尼耐藥。由于本研究例數(shù)偏少，隨訪時(shí)間偏短，療效及轉(zhuǎn)歸尚需進(jìn)一步觀察。另外，移植后是否需繼續(xù)使用伊馬替尼以及移植時(shí)間的把握仍需更多的研究。

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Clinical analysis of 27 patients with philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia

YangYuan,WangLi△

(DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

ObjectiveTo study the clinical effects of imatinib and hematopoietic stem cell transplantation in Ph+acute lymphocytic leukemia(ALL).MethodsCollecting 27 new diagnosed patients with Ph+ ALL in which 19 were assigned to induction treatment with imatinib combined with chemotherapy(8 of IVD，8 of VDLP and imatinib，3 of VDP and imatinib),the other 8 cases were treated with conventional VDLP chemotherapy.22 patients after complete remission(CR) had maintenance therapy combined with imtinib，3 patients had maintenance therapy without imtinib.Followed-up the blood routine examination,bone marrow aspiration and ABL fusion gene，6 patients had hematopoietic stem cell transplantation(one was auto-HSCT).ResultsThe CR rate of imatinib combined was higher than the patients without imatinib(89.5%vs. 50.0%,P<0.05)，the induction mortality rate was also higher (0vs. 12.5%,P<0.05).The median remission duration of imatinib combined and without imatinib were (10.0±1.4)months and 2.0 months (P<0.05).The disease-free survival(DFS) was significantly longer in patients received allo-HSCT than in those received chemotherapy only (83.3%vs. 12.6%,P<0.05)，but the 2 year overall survival(OS) rate was not significantly different(75.0%vs. 14.0%,P>0.05).ConclusionImatinib is effective for the induction therapy of Ph+ ALL.The remission duration of patients who received HSCT is obviously longer than those who received chemotherapy only.

philadelphia chromosome;leukemia，lymphoid;acute disease;imatinib;hematopoietic stem cell transplantation

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.29.006

楊嫄(1989-)，碩士，主要從事血液方面的研究。△

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1671-8348(2015)29-4048-03

2015-04-08

2015-06-12)