蘭四友，張德芬，鄧述愷，王榮麗，楊小瓊

肺動脈高壓是小肺動脈原發(fā)病變或其他相關(guān)疾病導(dǎo)致肺動脈阻力增加， 導(dǎo)致右心功能不全，已成為一類嚴重威脅人類身心健康的常見疾病。缺氧性肺動脈高壓是其中常見的一種，原有治療模式效果差。近年來，在肺動脈高壓靶向治療藥物研究中，發(fā)現(xiàn)法舒地爾治療肺動脈高壓有良好療效[1-2]，但在缺氧性肺動脈高壓治療中研究較少。 為此，本研究對58 例缺氧性肺動脈高壓患者給予法舒地爾治療，觀察其療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 以2010 年1 月～2013 年6 月我科收治的缺氧性肺動脈高壓的患者為研究對象。入組條件：（1）符合肺動脈高壓的診斷標準：在海平面狀態(tài)下，安靜狀態(tài)時心臟彩色多普勒超聲檢查肺動脈收縮壓≥50 mmHg；（2） 患者基礎(chǔ)疾病有慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴張癥等慢性支氣管-肺疾病， 住院時或既往住院時查動脈血氣分析PaO2<60 mmHg；（3）患者簽署知情同意書；（4）無嚴重藥物過敏史；（5） 除外患有胸廓畸形及神經(jīng)肌肉疾病、肺栓塞情況，同時排除未控制的中樞神經(jīng)疾病、嚴重精神病、哺乳期或妊娠期婦女。共納入58 例患者，按照患者入院順序依次入組，奇數(shù)入對照組，偶數(shù)進入治療組，各29 例。 對照組平均年齡(69±8)歲，男性19 例，女性10 例；治療組平均年齡(67±6)歲，男性21 例，女性8 例。

1.2 治療方法 對照組給予吸氧、利尿、抗凝，根據(jù)病情使用支氣管舒張、止咳化痰等對癥治療。 治療組在對照組治療基礎(chǔ)上，加用法舒地爾（商品名：川威，天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20040356）30 mg，加入0.9%生理鹽水100 ml 靜滴，持續(xù)時間30 min，1 次/d，連續(xù)15 d。

1.3 觀察指標 分別于治療前和療程結(jié)束后，采用Philips IE33 彩色多普勒超聲測肺動脈收縮壓，用雅培i-STAT 血氣分析儀檢測動脈血氧分壓（PaO2）及血氧飽和度（SaO2），用魚躍牌臺式血壓計測定體循環(huán)血壓（BP），用放射免疫法測定患者外周血中內(nèi)皮素-1（ET-1）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、N 端腦鈉素前體水平(NTproBNP)水平（檢測試劑盒購自北京中杉生物有限公司）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS15.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，各組數(shù)據(jù)以表示，采用t 檢驗，P <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肺動脈收縮壓水平比較 兩組治療后肺動脈收縮壓均有降低，治療組治療后的肺動脈收縮壓與治療前及對照組治療后比較均有顯著性差異（P < 0.05，表1）。

表1 兩組治療前后肺動脈收縮壓比較（mmHg）

2.2 兩組治療前后PaO2、SaO2和BP 比較 兩組治療前后PaO2、SaO2和收縮壓、舒張壓均無明顯變化（P > 0.05，表2）。

表2 兩組治療前后PaO2、SaO2及BP 比較（n =29）

2.3 兩 組 治 療 前 后 血 清ET-1、hs-CRP、TNF-α、NT-proBNP 水平比較 治療組治療后血清ET-1、hs-CRP、TNF-α、NT-proBNP 水平較治療前明顯降低（P < 0.05），而對照組治療前后無顯著性差異（P > 0.05）。

表3 兩組治療前后血清標志物水平比較（n=29）

3 討論

缺氧性肺動脈高壓是由于長期慢性缺氧導(dǎo)致的，其主要特征為低氧性肺動脈收縮增強，肺小動脈中層平滑肌異常增生，肺血管重構(gòu)，最終導(dǎo)致右心室肥大及右心衰[3]。 WHO 將"伴發(fā)肺臟疾病和/或低氧血癥的肺高血壓"歸為Ⅲ型肺動脈高壓，包括慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、支氣管擴張癥、肺泡低通氣綜合征、睡眠呼吸障礙及肺泡毛細血管發(fā)育不良[4-5]。

目前較多研究發(fā)現(xiàn)，Rho/Rho 激酶是小G 蛋白RhoA 的效應(yīng)分子， 缺氧可引起Rho/Rho 激酶通路活化，當處于病理狀態(tài)（如慢性缺氧），Rho 激酶的激活可以使其底物肌球蛋白磷酸酶進行磷酸化修飾，使肌球蛋白輕鏈不能脫磷酸化，進而導(dǎo)致鈣離子的敏感性收縮，引起致肺動脈管壁肥厚、管腔狹窄甚至閉鎖[6-7]。 Rho 激酶可能為各種病因的肺動脈高壓發(fā)病機制的關(guān)鍵通路，在不同機制誘導(dǎo)的肺動脈高壓動物實驗中， 應(yīng)用法舒地爾阻斷Rho 激酶，能有效降低肺動脈壓力[8-9]。ET-1 是一種內(nèi)皮細胞的內(nèi)皮索轉(zhuǎn)化酶催化產(chǎn)生的21 多肽氨基酸， 能激活Rho/Rho 激酶G 蛋白耦聯(lián)受體，具有強大的血管收縮作用，可引起肺動脈高壓及肺血管的重構(gòu)。 故較多證據(jù)提示，Rho 激酶信號通路可能參與肺動脈高壓的形成過程，Rho 激酶抑制劑可能治療肺動脈高壓。 法舒地爾為Rho 激酶抑制劑代表藥物之一，Ishikura 等[10-13]研究發(fā)現(xiàn)，肺動脈高壓患者在使用法舒地爾后出現(xiàn)急性效應(yīng)，同時發(fā)現(xiàn)法舒地爾可以降低肺動脈壓力，增加心臟射血分數(shù)，明顯改善患者的臨床癥狀。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療組經(jīng)法舒地爾治療后，其肺動脈收縮壓較治療前有顯著性降低，并和對照組治療后比較也有顯著性降低（P ＜0.05）。 法舒地爾作為一種血管擴張劑，在治療過程中，未出現(xiàn)動脈血氧分壓、氧飽和度及體循環(huán)血壓的降低，提示其治療安全性較好。

肺動脈高壓形成過程中，多種細胞因子參與其中，ET-1 是引起肺動脈高壓及肺血管的重構(gòu)重要物質(zhì)，hs-CRP 和TNF-α 是重要的炎癥介質(zhì)，炎癥反應(yīng)激活后，體內(nèi)釋放的這些因子大量增加，造成血管內(nèi)皮的損傷，促進肺動脈高壓形成[14-15]。本研究也發(fā)現(xiàn)， 治療組經(jīng)法舒地爾治療后， 其血清ET-1、hs-CRP、TNF-α、NT-proBNP 水平較治療前均明顯降低，提示法舒地爾為Rho 激酶抑制劑，通過抑制信號通路，降低ET-1 及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)及肺動脈重構(gòu)， 從而降低肺動脈高壓水平。NT-proBNP 和心室充盈壓有密切關(guān)系，肺動脈壓降低之后，右心室負荷降低，故在本研究觀察到NT-proBNP 水平的降低。

總之，本研究結(jié)果表明：法舒地爾能特異性阻斷Rho 激酶信號通路， 降低ET-1 及TNF-α 等炎癥介質(zhì)釋放，減輕參與肺動脈高壓的炎癥反應(yīng)和肺動脈重構(gòu)，顯著降低肺動脈壓力，控制患者的臨床癥狀，無明顯不良反應(yīng)，可作為肺動脈高壓治療選擇方案之一。

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