寧志強(qiáng)，楊 杰，單雯妍，呂宏飛，2**

（1.黑龍江省科學(xué)院 石油化學(xué)研究院，黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江省科學(xué)院 高技術(shù)研究院，黑龍江 哈爾濱 150020）

α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的合成研究*

寧志強(qiáng)1，楊 杰1，單雯妍1，呂宏飛1，2**

（1.黑龍江省科學(xué)院 石油化學(xué)研究院，黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江省科學(xué)院 高技術(shù)研究院，黑龍江 哈爾濱 150020）

以L-脯氨酸為原料經(jīng)過(guò)氨基保護(hù)、格氏試劑反應(yīng)、脫保護(hù)合成了α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇，對(duì)影響反應(yīng)的重要因素進(jìn)行了考察和討論。氨基保護(hù)時(shí)L-脯氨酸和氯芐物質(zhì)的量最佳比為1∶1.5、反應(yīng)溫度為100℃。格氏試劑與N-芐基-L-脯氨酸芐酯的最佳物質(zhì)的量比為4∶1?？梢缘玫郊兌葹?9%以上，收率為76.8%的產(chǎn)物。該合成方法簡(jiǎn)單、收率高，適合于放大生產(chǎn)。

α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇；L-脯氨酸;合成；鈀碳加氫還原；格氏試劑反應(yīng)

前言

α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的用途非常廣泛，主要應(yīng)用在以下幾個(gè)方面：（1）α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇是一種很重要的手型催化劑，如催化二烷基鋅和醛的加成反應(yīng)[1]，催化手性二烯-Fe（CO3）復(fù)合物的不對(duì)稱(chēng)合成[2]，催化不對(duì)稱(chēng)Diels-Alder反應(yīng)[3]，催化碳氮雙鍵的還原[4]等；還可作為催化劑的重要配體參與酮的不對(duì)稱(chēng)還原反應(yīng)[5]。（2）α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇同時(shí)也是一種重要的藥物中間體，已應(yīng)用于多種藥物的開(kāi)發(fā)以及生產(chǎn)。

目前，α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的市場(chǎng)用量很大，并且隨著研究的深入，其潛在市場(chǎng)也非常的廣闊。但是目前國(guó)內(nèi)外可以大規(guī)模生產(chǎn)α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的廠家極其有限，并且α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇很難從天然產(chǎn)物中獲得，雖然可通過(guò)化學(xué)拆分的方法得到，但價(jià)格較貴并且工藝復(fù)雜，普遍成本偏高。

以廉價(jià)易得的手性L-脯氨酸為原料，采用氯芐保護(hù)氨基，格氏試劑加成水解和脫保護(hù)三步反應(yīng)合成α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇，合成方法簡(jiǎn)單、收率高，適合于放大生產(chǎn)。合成路線如下圖所示。

圖1 α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的合成Fig.1 Synthesis of α,α'-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

L-脯氨酸，阿拉丁試劑有限公司（純度99%），實(shí)驗(yàn)所用其它試劑均為市售，未經(jīng)說(shuō)明，無(wú)需特殊處理。

UltiMate3000高壓液相色譜（Dionex公司）；1H和13C核磁共振譜用Bruker AVANCE-300MHz核磁共振譜儀測(cè)定,溶劑為CDCl3和DMSO;Hanon InstrumentsMP-430型全自動(dòng)熔點(diǎn)測(cè)試儀；N-1100S-W旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（東京理化器械株式會(huì)社）；DZ-1BC真空干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司）；2XZ-0.5旋片真空泵（黃巖真空泵廠）；SHZ-D（III）循環(huán)水真空泵（鞏義予華儀器）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 N-芐基-L-脯氨酸芐酯的制備

向裝有冷凝管，機(jī)械攪拌的250mL三口瓶中，依次加入L-脯氨酸11.5g（0.10mol）、DMF 100mL、碳酸鉀20.73g（0.15mol）和氯芐17.25mL（0.15mol），攪拌升溫至100℃反應(yīng)4h。冷卻，過(guò)濾，以少量DMF洗滌濾餅。合并濾液，減壓蒸除DMF。冷卻至室溫，攪拌下加入冷水150mL，二氯甲烷250mL分三次萃取。合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓蒸用除溶劑，得到橙黃色油狀物，可直接用于下一步反應(yīng)。

1.2.2 N-芐基-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的制備

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將新處理好的5.04g（0.21mol）鎂屑、30mL無(wú)水THF和一小粒碘加入到250mL三口瓶中，冷水浴下，慢慢滴加由21ml（0.2moL）溴苯和100mLTHF組成的溶液，保持反應(yīng)微沸。滴畢，回流至鎂屑完全消失為止。冷卻至室溫慢慢滴加上一步得到的橙黃色油狀物的120mL THF溶液。加畢，70℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h。蒸除THF，冰水冷卻下，向燒瓶中加入150mL水，以稀鹽酸調(diào)pH為8～9，以300mL二氯甲烷分三次萃取。合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑等到黃色油狀物。無(wú)水乙醇重結(jié)晶，過(guò)濾得到白色晶體27.77g，第一、二步的總收率為80.84%（以L-脯氨酸計(jì)），mp116～118℃。

1.2.3 S-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇的合成

將34.3g（0.10mol）的N-芐基-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇、400mL無(wú)水乙醇、1.06g 10%Pd/C催化劑加入反應(yīng)釜中，催化加氫到不再吸氫為止。過(guò)濾除去Pd/C，減壓濃縮至干，得到白色固體25.1g，收率為99.1%。將產(chǎn)物加入100mL正己烷中重結(jié)晶。得到24.0g產(chǎn)品，純度99.2%，收率95.0%。mp76～78℃。核磁分析結(jié)果如下：1H NMR（300MHz, Chloroform-d）δ 7.57（dddd，J=22.0，8.2，2.9，1.3Hz，4H），7.38-7.12（m,6H）,4.28（td,J=7.5,1.4 Hz，1H），3.12-2.88（m, 3H），1.86-1.49（m,4H）。13C NMR（75MHz，Chloroform-d）δ148.19，145.44,128.25，127.99，126.48，126.37，125.90,125.56,77.12,46.80,26.33,25.54。與文獻(xiàn)基本吻合[6～7]。

2 結(jié)果與討論

2.1 氨基保護(hù)條件的考察

2.1.1 氯芐和L-脯氨酸的物料比對(duì)反應(yīng)的影響

以L-脯氨酸、氯芐的取代反應(yīng)，考察了物料比對(duì)反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1。

表1 物料比對(duì)產(chǎn)物收率的影響Table 1 The effects of material ratio on the product yield

反應(yīng)條件：L-脯氨酸 11.5g（0.10mol），DMF 100mL，碳酸鉀20.73g（0.15mol）和一定量的氯芐，攪拌下100℃反應(yīng)4h。

實(shí)驗(yàn)表明，在4h反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)物料比范圍1.0～2.0過(guò)程中，收率隨氯芐的量增加而增加，這是因?yàn)楫?dāng)物料比為1∶1.0時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行很慢且反應(yīng)不完全；當(dāng)物料比為1∶1.5左右時(shí)，反應(yīng)速度較快，收率較高；當(dāng)物料比超過(guò)1∶2.0之后，收率提升不大。所以選擇最佳物料比為1∶1.5。

2.1.2 反應(yīng)溫度對(duì)氨基保護(hù)的影響

反應(yīng)溫度一般都是影響有機(jī)合成的重要因素，不僅決定反應(yīng)速度，對(duì)反應(yīng)的選擇性影響很大。以L-脯氨酸、氯芐的取代反應(yīng)，考察了溫度對(duì)反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響Table 2 The effects of temperature on the product yield

反應(yīng)條件∶L-脯氨酸11.5g（0.10mol），DMF100mL，碳酸鉀20.73g（0.15mol）和氯芐17.25mL（0.15mol），在不同溫度下攪拌，反應(yīng)時(shí)間4h。

實(shí)驗(yàn)表明，在4h反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度范圍80～120℃過(guò)程中，收率先上升后平穩(wěn)，可能是因?yàn)楫?dāng)溫度低于80℃時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行很慢；當(dāng)溫度在100℃左右時(shí)，反應(yīng)速度較快，收率較高；當(dāng)溫度超過(guò)120℃之后，收率沒(méi)有太大變化。所以選擇100℃為最佳反應(yīng)溫度。

2.2 格氏試劑與產(chǎn)物的物料比對(duì)反應(yīng)的影響

Synthesis of α,α'-Diphenyl-2-pyrrolidinylmethanol

NING ZHi-qiang1,YANG Jie1,SHAN Wen-yan1and LV Hong-Fei1,2
（1.Institute of Petrochemistry,Heilongjiang Academy of Sciences,Harbin,150040,China;2.Institute of Advanced Technology,Heilongjiang Academy Sciences,Harbin,150020,China）

The α,α'-diphenyl-2-pyrrolidinylmethanol was synthesized from L-proline via the processes of the amino protection,reaction with Grignard reagent and deprotection.The key factors which had effects on the reaction were investigated and discussed.In the process of amino protection,the optimum molecular ratio of L-proline to benzyl chloride was 1∶1.5 and the reaction temperature was 100℃.The optimum molecular ratio of Grignard reagent to N-benzyl-L-proline benzyl ester was 4:1.The end product was synthesized with a purity of 99%and a yield of 76.8%under the conditions mentioned above.This method was simple with a high yield,which was suitable for the pilot scale.

α,α'-Diphenyl-2-pyrrolidinylmethanol;L-proline;synthesis;hydrogenation reduction with Pd/C;Grignard reaction.

TQ251.3

A

1001-0017（2015）05-0347-03

2015-07-10 *基金項(xiàng)目：2013年黑龍江省科學(xué)院青年創(chuàng)新基金項(xiàng)目

寧志強(qiáng)，（1971-），男，山東飛野縣人，高級(jí)工程師，主要從事精細(xì)化工方面研究。

**通訊聯(lián)系人：呂宏飛，男，研究員。E-mail:oledchem@gmail.com。