商秀洋，石 潔，胡元會(huì)

原發(fā)性高血壓患者24 h動(dòng)態(tài)血壓變異性與血漿HCY水平的相關(guān)性研究

商秀洋，石 潔，胡元會(huì)

目的 探討原發(fā)性高血壓(EH)患者24 h動(dòng)態(tài)血壓變異性(BPV)與血漿同型半胱氨酸(HCY)水平的相關(guān)性。方法 將148例高血壓病患者和40名健康對(duì)照人群行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)及血漿HCY、血糖、血脂檢測(cè)，測(cè)定24 h平均收縮壓(SBP)、平均舒張壓(DBP)、收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差(SSD)、舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差(DSD)及HCY、血糖、血脂水平。并根據(jù)HCY水平將高血壓組患者分為伴HCY升高的高血壓(H型高血壓)組和不伴HCY升高的高血壓(非H型高血壓)組。比較3組人群動(dòng)態(tài)血壓與HCY水平，并分析其相關(guān)性。結(jié)果 與對(duì)照組比較，H型高血壓組及非H型高血壓組總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血漿HCY水平、24 h SBP、24 h DBP、24 h SSD以及24 h DSD顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與非H型高血壓組比較，H型高血壓組血漿HCY水平、24 h SSD以及24 h DSD顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。多重線性回歸分析顯示，高血壓病組(包括H型高血壓和非H型高血壓)SSD與HCY(P=0.000)、LDL-C(P=0.038)呈顯著正相關(guān)；DSD與HCY(P=0.024)、LDL-C(P=0.042)呈顯著正相關(guān)。結(jié)論 高血壓病患者24 h動(dòng)態(tài)血壓變異性指標(biāo)SSD、DSD與血漿HCY水平顯著正相關(guān)。血漿HCY升高可能是BPV升高的危險(xiǎn)因素之一。

高血壓??；血壓變異性；同型半胱氨酸

血壓變異性(BPV)是指一定時(shí)間內(nèi)血壓波動(dòng)的程度，通常以不同時(shí)間多次血壓讀數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差(SD)、變異系數(shù)(CV)，或獨(dú)立于均值的變異系數(shù)(VIM)來(lái)表示。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，BPV與靶器官損害及心血管終點(diǎn)事件密切相關(guān)，是卒中和冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，并且獨(dú)立于血壓平均值之外[1]。BPV增高與動(dòng)脈硬化導(dǎo)致彈性降低密切相關(guān)[2]，而高同型半胱氨酸(HCY)血癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]，本研究探討血漿HCY水平對(duì)高血壓病患者BPV的影響，為臨床判斷患者預(yù)后、指導(dǎo)降壓治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2012年7月—2014年1月于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的148例高血壓病患者，其診斷符合2010年《中國(guó)高血壓防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并且24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)平均收縮壓在125 mmHg以上，平均舒張壓在75 mmHg以上。根據(jù)HCY水平將高血壓組患者分為伴HCY升高(H型高血壓)組和不伴HCY升高(非H型高血壓)組。除外高血壓危象、繼發(fā)性高血壓、糖尿病、結(jié)締組織疾病、感染及肝、腎功能不全。入選患者中入院前已經(jīng)接受降壓藥物治療的，入院后停服降壓藥48 h后進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。高血壓患者中男85例，女63例，年齡60歲～82歲(71.50歲±9.32歲)。其中H型高血壓組103例，男62例，女41例；非H型高血壓組45例，男28例，女17例。入選年齡、性別相匹配的健康體檢者40名為對(duì)照組，男20名，女20名，年齡62歲～81歲(69.2歲±9.8歲)。

1.2 方法

1.2.1 24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) 采用美國(guó)太空實(shí)驗(yàn)室的S5193359型(Spacelabs，Inc)無(wú)創(chuàng)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀。白天間隔30 min，夜晚間隔60 min，自動(dòng)充氣測(cè)壓。血壓監(jiān)測(cè)從08：00至次日08：00，監(jiān)測(cè)期間繼續(xù)日常生活習(xí)慣不變，避免劇烈體力活動(dòng)與情緒激動(dòng)。參數(shù)指標(biāo)：24 h平均收縮壓(24 h SBP)，24 h平均舒張壓(24 h DBP)；動(dòng)態(tài)血壓變異性(ABPV)包括24 h收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差(24 h SSD)，24 h舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差(24 h DSD)。以上數(shù)據(jù)由ABPM儀檢測(cè)。

1.2.2 HCY測(cè)定 于清晨空腹抽取靜脈血2 mL，置于EDTA抗凝管中，充分混勻，2 h內(nèi)分離血漿，4 ℃下以3 000 r/min離心10 min，取上層血漿。采用酶聯(lián)免疫分析方法由日本OLYMPUS AU400全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.1 3組一般情況、血生化指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，H型高血壓組及非H型高血壓組總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表1。

表1 3組一般情況、血生化指標(biāo)比較

2.2 3組動(dòng)態(tài)血壓及HCY水平比較 與對(duì)照組比較，H型高血壓組及非H型高血壓組血漿HCY水平、24 h SBP、24 h、DBP、24 h SSD、24 h DSD顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，與非H型高血壓組比較，H型高血壓組血漿HCY水平、24 hSSD以及24 hDSD顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 3組動(dòng)態(tài)血壓及HCY水平比較(±s)

2.3 多重線性逐步回歸分析 采用多重線性逐步回歸分析高血壓病組(包括H型高血壓和非H型高血壓)HCY、SBP、DBP、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇對(duì)SSD、DSD的影響。結(jié)果顯示，SSD與HCY(P=0.000，95%CI0.658～0.735)、LDL-C(P=0.038，95%CI0.116～0.287)呈顯著正相關(guān)；DSD與HCY(P=0.024，95%CI0.541～0.653)、LDL-C(P=0.042，95%CI0.305～0.449)呈顯著正相關(guān)。詳見(jiàn)表3、表4。

表3 SSD多重因素回歸分析結(jié)果

表4 DSD多重因素回歸分析結(jié)果

3 討 論

高血壓是最常見(jiàn)的可治療的心血管事件危險(xiǎn)因素，占全部危險(xiǎn)因素的50%[5]。目前通常以平均血壓(SBP和/或DBP)作為高血壓診斷與治療的最重要指標(biāo)，并成為多數(shù)高血壓臨床指南的基礎(chǔ)[6，7]，而對(duì)其他高血壓參數(shù)如BPV卻關(guān)注不足。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床研究提示，BPV 是卒中及冠脈事件的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，且該作用獨(dú)立于平均血壓之外[2]，BPV的重要性越來(lái)越受到重視。根據(jù)觀察周期的長(zhǎng)短，BPV分為短時(shí)血壓變異和長(zhǎng)時(shí)血壓變異，前者指24 h內(nèi)的血壓變異，后者指數(shù)天或數(shù)周內(nèi)的血壓變異。短時(shí)BPV主要受壓力反射調(diào)節(jié)，長(zhǎng)時(shí)BPV主要受自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)[8]。BPV影響因素包括神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)功能、動(dòng)脈彈性、血容量、年齡、性別等多方面。一般認(rèn)為BPV主要反映了自主神經(jīng)對(duì)于心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能。近年來(lái)，陸續(xù)有一些大規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示BPV與腦卒中及冠脈事件發(fā)生有密切關(guān)聯(lián)。

對(duì)UK-TIA、荷蘭TIA、ASCOT-BPLA及ESPS-1等試驗(yàn)的薈萃分析顯示，雖然平均收縮壓能夠預(yù)測(cè)卒中，但是隨診間收縮壓變異性是更強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子[1]。在ASCOT-BPLA研究中更顯示[9]，平均收縮壓對(duì)卒中及冠脈事件的預(yù)測(cè)能力較弱，而隨診間血壓變異性是二者的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，其預(yù)測(cè)力獨(dú)立于隨訪期間收縮壓任何變化趨勢(shì)。ELSA研究顯示，在24 h收縮壓無(wú)顯著差異的情況下，24 h動(dòng)態(tài)血壓SSD與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度下降之間的關(guān)系更密切[10]。還有研究顯示，通常血壓穩(wěn)定患者發(fā)生心血管事件較少，而平均收縮壓正常但血壓變異性高的患者風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于基線平均血壓正常的患者降壓藥物仍能降低風(fēng)險(xiǎn)，降低血壓變異性(而非降低平均血壓)可能解釋了降壓藥物在平均血壓正常時(shí)所帶來(lái)的獲益[11，12]。ALLHAT研究發(fā)現(xiàn)，雖然治療組間隨診平均收縮壓差異很小，但SSD卻有很大差異，且這一差異與不同組間卒中風(fēng)險(xiǎn)差異是平行的：氨氯地平組SSD最小，卒中風(fēng)險(xiǎn)亦最小；賴諾普利組SSD最大，而卒中風(fēng)險(xiǎn)亦最高[13]。再如，白大衣高血壓與隱性高血壓曾被認(rèn)為是沒(méi)有危險(xiǎn)的，但長(zhǎng)期隨訪提示二者均與終末器官損害相關(guān)，且不受平均血壓影響，其原因可能歸因于血壓變異性，二者僅是血壓變異性的一個(gè)現(xiàn)象[14]。晨峰血壓是日間血壓變異性的重要表現(xiàn)，晨峰血壓增加是卒中的先兆[15]，但與平均血壓缺乏相關(guān)性，從而提示血壓變異性增高(晨峰血壓增高)本身引發(fā)了血管事件[16]。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓人群存在早期左心室肥厚，凌晨血壓增高促進(jìn)高血壓患者左室重構(gòu)的發(fā)展[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明，主動(dòng)脈竇去神經(jīng)試驗(yàn)大鼠可顯著增加血壓變異性而不改變平均血壓，但可以導(dǎo)致左室肥大和主動(dòng)脈血管收縮，同時(shí)伴有炎性指標(biāo)升高，這種改變?cè)谌祟?lèi)試驗(yàn)中亦有報(bào)道[18]。趙鑫等[19]研究發(fā)現(xiàn)，24 h血壓波動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)差與高齡老年原發(fā)性高血壓患者靶器官損害相關(guān)性較好。王貴華等[20]研究亦發(fā)現(xiàn)，老年高血壓患者左室肥厚與24 h收縮壓、24 h舒張壓關(guān)系較密切。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及動(dòng)物試驗(yàn)均表明，BPV是靶器官損害和血管事件的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，并且獨(dú)立于血壓平均值之外。

除了自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能、壓力感受器功能等對(duì)BPV的影響，動(dòng)脈彈性變化對(duì)BPV的調(diào)節(jié)也起到了重要的作用。動(dòng)脈粥樣硬化使阻力小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)重塑，壁/腔比值增加，造成血管收縮反應(yīng)性增強(qiáng)，同時(shí)動(dòng)脈壓力反射敏感性減退，緩沖血壓波動(dòng)的能力降低導(dǎo)致BPV增高[4]；而B(niǎo)PV增高反之又可以加重動(dòng)脈硬化，使靶器官損害及血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，二者互為因果。近年來(lái)研究顯示，高HCY血癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。HCY是一種含巰基的非必需氨基酸，來(lái)源于飲食中的蛋氨酸，是蛋氨酸代謝循環(huán)的重要中間產(chǎn)物，位于兩條代謝途徑的焦點(diǎn)即再甲基化途徑和轉(zhuǎn)巰基途徑，它們需要葉酸及維生素B6、維生素B12(vitamin B12，VitB12)等作為輔酶參與。當(dāng)后三者缺乏或機(jī)體攝入障礙時(shí)，可引起高HCY血癥。此外，遺傳、吸煙、高齡、高蛋氨酸飲食、各種藥物和疾病等均可導(dǎo)致血漿總同型半胱氨酸增高。高HCY血癥導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的致病機(jī)制尚不十分明確，可能與以下機(jī)制有關(guān)：①血清HCY通過(guò)損害血管基質(zhì)，加重對(duì)動(dòng)脈壁內(nèi)皮損傷，從而改變動(dòng)脈壁彈性；②促進(jìn)血管平滑肌增殖，使動(dòng)脈壁中層平滑肌數(shù)量增加，順應(yīng)性下降；③HCY通過(guò)產(chǎn)生一系列活性氧中間產(chǎn)物(超氧化物、過(guò)氧化氫、羥基)等，使一氧化氮合成酶受到抑制，該酶產(chǎn)生減少而影響血管運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)；④ HCY可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子聚集，造成血管收縮。HCY可能通過(guò)以上機(jī)制造成內(nèi)皮損傷和功能失調(diào)，破壞體內(nèi)凝血纖溶平衡，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和加速低密度脂蛋白氧化，增加泡沫細(xì)胞的形成，并可激活血小板的黏附和聚集，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成[21，22]。

本研究顯示，高血壓組SSD、DSD及HCY水平均顯著高于健康對(duì)照組；H型高血壓組SSD、DSD較非H型高血壓組顯著升高；本研究通過(guò)對(duì)高血壓組SSD、DSD與HCY、血脂水平的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，SSD與HCY(P=0.000)、LDL-C(P=0.038)呈顯著正相關(guān)；DSD與HCY(P=0.024)、LDL-C(P=0.042)呈顯著正相關(guān)。提示隨著血漿HCY水平增高，高血壓患者的BPV逐漸增高，血漿HCY升高可能是BPV升高的危險(xiǎn)因素之一。

因此，在高血壓的藥物治療中，應(yīng)該首選能夠有效控制24 h血壓，降低BPV的藥物[23，24]，這將給患者帶來(lái)更多益處。同時(shí)，對(duì)于合并高HCY血癥、高LDL-C血癥的高血壓患者，在選擇合適的降壓藥物控制血壓、降低BPV的同時(shí)，應(yīng)考慮到針對(duì)高HCY血癥及高LDL-C血癥的治療，通過(guò)降低血漿HCY、LDL-C水平以期協(xié)助降低BPV，減少靶器官損害及心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。

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(本文編輯 郭懷印)

The Relationship between 24-hour Ambulatory Blood Pressure Variability and Serum Homocysteine in Patients with Essential Hypertension

Shang Xiuyang，Shi Jie，Hu Yuanhui Guang’anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China

Objective To investigate the relationship between 24-hour ambulatory blood pressure variability(BPV) and serum homocysteine(HCY) in patients with essential hypertension(EH).Methods 24-Hour ambulatory blood pressure and HCY were measured in one hundred and forty-eight EH patients and forty cases of healthy individuals who were chosen as control group.24-hour mean systolic blood pressure(SBP)，24-hour mean diastolic blood pressure (DBP)，standard deviation of SBP(SSD)，standard deviation of DBP(DSD) and HCY were calculated.Results The levels of SBP，DBP，SSD and HCY in patients with EH were higher than that in control group(P<0.01).In EH group，the level of SSD was positively related with HCY(P=0.000)and LDL-C(P=0.038).The level of DSD was positively related with HCY(P=0.024)and LDL-C(P=0.042).Conclusion Such BPV indexes as SSD and DSD are significantly related with HCY in EH patients.Reducing BPV indexes and HCY is important to alleviate the damage to target organs and to decrease the risk of cardiovascular events in patients with EH.

essential hypertension；blood pressure variability；homocysteine

高血壓病證候規(guī)律及證候蛋白質(zhì)組學(xué)特征比較研究(No.JDZX2012109)

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院(北京 100053)

胡元會(huì)，E-mail：huiyuhui55@sohu.com

R541.1 R255.3

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．16．002

1672-1349(2015)16-1818-04

2015-03-25)