張登科 涂建飛 紀建松 應(yīng)?；?吳發(fā)宗 趙中偉

射頻消融聯(lián)合131I-chTNT治療中晚期肝癌的安全性分析

張登科 涂建飛 紀建松 應(yīng)希慧 吳發(fā)宗 趙中偉

目的鉬分析射頻消融（RFA）聯(lián)合131I腫瘤細胞核人鼠嵌合單克隆抗體131I-chTNT治療中晚期肝癌的安全性和療效。方法鉬回顧性分析34例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，分為射頻消融組22例，射頻消融+131I-chTNT注射組（聯(lián)合組）12例，隨訪時間5～48個月，評價其生存期和安全指標，包括肝損傷、骨髓毒性及甲狀腺損傷等。 結(jié)果 聯(lián)合組術(shù)后7d復(fù)查血紅細胞、血小板未見明顯下降，血白細胞指數(shù)略升高，具有統(tǒng)計學意義。術(shù)后7dALT、AST明顯升高，TBIL輕微升高。與術(shù)前相比，ALT、AST的差異有統(tǒng)計學意義，TBIL的差異無統(tǒng)計學意義。治療后1個月查甲狀腺功能，T3、T4、TSH、FT3、FT4與術(shù)前比較無明顯變化。聯(lián)合組治療術(shù)后1個月復(fù)查增強CT或增強MRI，其中CR2例，PR8例，SD1例，PD1例。聯(lián)合組中位總生存期較單純射頻治療組有延長的趨勢（P=0.052）。結(jié)論 對于中晚期肝癌，射頻消融聯(lián)合131I-chTNT瘤內(nèi)注射治療中晚期肝癌是安全有效，未對肝功能、骨髓、甲狀腺功能等產(chǎn)生不良影響。但尚需大樣本研究其不良反應(yīng)。

肝腫瘤 射頻消融131I-chTNT放射免疫 安全性

放射免疫治療（radioimmunotherapy，RIT）是腫瘤治療方法中的前沿技術(shù)，綜合了放射治療和靶向治療的優(yōu)點,通過抗腫瘤抗原單克隆抗體的導(dǎo)向作用，將放射性核素攜帶至腫瘤局部，對腫瘤細胞有特異性殺傷作用，可避免或減少對瘤周正常組織損傷[1-4]。131I腫瘤細胞核人鼠嵌合單克隆抗體（131I-chTNT，商品名：唯美生，上海美恩生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品）就是其中一種特異結(jié)合腫瘤壞死區(qū)細胞核的新型單抗，該藥的治療效果取決于腫瘤組織中變性壞死細胞的多少與分布，局部治療的效果優(yōu)于靜脈滴注[5-7]。2009年8月至2011年9月，我們對34例中晚期原發(fā)性肝癌患者采用射頻消融或射頻消融聯(lián)合131I-chTNT瘤內(nèi)注射治療，并進行臨床對照研究，分析其安全性和療效，旨在探討在肝癌治療中的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 34例患者中，28例依據(jù)肝癌診斷標準臨床診斷為原發(fā)性肝癌[8]，6例不能明確者經(jīng)肝臟穿刺病理診斷證實。根據(jù)手術(shù)方式分為射頻消融組和射頻消融+131I-chTNT注射組（聯(lián)合組）。射頻消融組22例，男20例，女2例，年齡42～75歲，中位年齡59.3歲；3例有肝癌手術(shù)史，2例有肺轉(zhuǎn)移瘤，1例有腹膜后淋巴結(jié)腫大；聯(lián)合組12例，男10例，女2例，年齡49～68歲，中位年齡64.7歲；1例有肺轉(zhuǎn)移史。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表1）。方案經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會討論并在監(jiān)督下予以實施。

表1 兩組患者基線資料比較（例）

1.2 入組標準和排除標準

1.2.1 入組標準 （1）病理診斷明確的肝癌患者，初治、復(fù)治患者均可；（2）具有可觀察評價的可測量病灶（CT圖像上顯示病灶≥1cm）；（3）治療前1周內(nèi)未接受放、化療、分子靶向治療者；（4）心、肝功能基本正常；（5）預(yù)計生存期在3個月以上；（6）體力狀況尚好，Karnofsky評分≥70分；（7）患者和家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 （1）妊娠、哺乳期婦女或計劃生育的育齡患者；（2）嚴重心、肝、腎功能不全者；（3）碘過敏者或抗TNT抗體反應(yīng)陽性者；（4）血常規(guī)白細胞＜4.0×109/L或血小板＜80×109/L者；（5）曾用過鼠源性抗體者；（6）急性感染或慢性感染急性期；（7）甲狀腺功能異常者；（8）有明顯胸、腹水者；（9）精神異?；蛴芯癫∈非也荒茏灾髋浜险?；（10）凝血功能障礙。

1.3 放射性藥物131I-chTNT，生產(chǎn)批號：S20060061，規(guī)格：1850Mbq（50mCi）/5ml/瓶，chTNT為基因工程方法生產(chǎn)的重組嵌合抗體，標記方法用氯胺-T法終產(chǎn)品。比活度 370mBq/mg，放化純度＞95%，免疫活性＞50%，pH7.0，經(jīng)無菌、無熱原檢查合格。

1.4 方法 治療前3d起口服復(fù)方碘化鉀溶液，10滴/次，3次/d，直至治療結(jié)束后7d，減少放射性對甲狀腺的損傷。為了防止過敏反應(yīng)發(fā)生，在治療前0.5h肌肉注射地塞米松5mg，非那根25mg。聯(lián)合組在射頻消融之后立即注射131I-chTNT，通過消融針側(cè)孔注入，給藥時間＞10min。使用劑量為0.56mCi/kg，總劑量為50mCi，后期7例患者劑量60mCi?；颊咴谥委熀笏偷椒派涓綦x病房留觀7d后轉(zhuǎn)出。

1.5 隨訪和觀察指標 觀察兩組術(shù)后不良反應(yīng)，并對兩組患者進行隨訪，比較兩組生存率。聯(lián)合組在術(shù)后1周、1個月檢查甲狀腺、肝腎功能，血、尿常規(guī)；術(shù)后3或5d、1～2個月行SPECT全身掃描，觀察131I-chTNT在體內(nèi)的分布情況；術(shù)后1個月復(fù)查增強CT或者肝MRI，觀察治療效果，腫塊影像學的評估標準采用改良RECIST標準（mRECIST）[9]。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料采用表示，治療前后比較采用t檢驗，偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q）]表示，治療前后比較采用秩和檢驗；采用Kaplan－meier法行生存曲線分析，組間生存率差異分析采用log－rank檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組生存率的比較 末次隨訪時間2013年10月30日，隨訪5～48個月，中位隨訪時間33個月。聯(lián)合組中位總生存期41個月（95%CI 31.93～51.07），射頻消融組中位總生存期33個月（95%CI 24.46～38.54）（圖1），聯(lián)合組中位總生存期較對照組有延長趨勢（P=0.052）。射頻消融組中位無進展生存期（PFS）8個月（95%CI 3.95～10.05），聯(lián)合組中位PFS 10個月（95%CI 8.48～11.52），兩組PFS時間比較有統(tǒng)計學差異（P=0.023，圖2）。兩組1、2、3年生存率分別為 100%、95.7%、55.8%和91.3%、75.2%、38.3%，差異無明顯統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

圖1 兩組的總生存期曲線圖

圖2 兩組的PFS曲線圖

2.2 術(shù)后不良反應(yīng) 聯(lián)合組注射后觀察0.5h，均無明顯畏寒、發(fā)熱、惡心、嘔吐癥狀。術(shù)中出現(xiàn)的主要為射頻消融反應(yīng)，兩組共有12例因為病灶靠近包膜出現(xiàn)中重度疼痛；6例出現(xiàn)右肩部反射痛，予右肩部按摩后癥狀緩解；3例出現(xiàn)腹腔積血，其中1例為肝包膜下積血直徑達到3cm左右，給予止血、補液對癥處理后生命體征平穩(wěn)；部分患者在術(shù)后1～3d出現(xiàn)疼痛、乏力、惡心、嘔吐，程度輕到中度，給予對癥治療后較好轉(zhuǎn)。

2.3 聯(lián)合組治療效果 聯(lián)合組治療術(shù)后1個月復(fù)查增強CT或增強MRI，其中完全緩解2例，部分緩解8例，疾病穩(wěn)定1例，疾病進展1例。

2.4 聯(lián)合組術(shù)后7d肝腎功能、血常規(guī)與術(shù)前的比較 見表2。

表2 聯(lián)合組術(shù)后7d肝腎功能、血常規(guī)與術(shù)前的比較[中位數(shù)（95%CI）]

由表2可見，術(shù)后7d血紅細胞、血小板未見明顯下降，血白細胞指數(shù)略升高，具有統(tǒng)計學意義。術(shù)后7d ALT、AST明顯升高，TBIL輕微升高。與術(shù)前相比，ALT、AST的差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），TBIL的差異無統(tǒng)計學意義。經(jīng)對癥治療后術(shù)后30d復(fù)查ALT、AST、TBIL均能恢復(fù)到術(shù)前水平。

2.5 聯(lián)合組治療前后甲狀腺功能的比較 見表3。

表3 聯(lián)合組治療前后甲狀腺功能的比較

由表3可見，聯(lián)合組患者治療后1個月查甲狀腺功能，T3、T4、TSH、FT3、FT4同術(shù)前無明顯變化，表明術(shù)前保護甲狀腺功能的處理到位，聯(lián)合組1例患者在注射131I-chTNT之后未遵醫(yī)囑停藥2d，術(shù)后復(fù)查未出現(xiàn)甲狀腺功能損害。

2.6 chTNT藥物釋放情況 聯(lián)合組采用SPECT復(fù)查在注射術(shù)后3～57d復(fù)查，術(shù)后1d可見腫塊內(nèi)藥物濃聚，3d后濃聚范圍最大，2個月后復(fù)查見肝腫塊內(nèi)濃聚明顯，表明放射輻射仍集中在腫塊區(qū)域且作用時間長（圖3）。

3 討論

放射免疫治療是近年來新興的一種治療手段，它通過兩方面的作用來殺傷或抑制腫瘤細胞：（1）通過抗原抗體反應(yīng)介導(dǎo)的細胞毒反應(yīng)；（2）放射性核素衰變釋放的α或β射線的電離輻射作用[5，7]。chTNT是一個經(jīng)基因工程技術(shù)制備的兼具人鼠組分的嵌合型抗體，特異性親和各種腫瘤壞死區(qū)的細胞核，這意味著增加腫瘤壞死灶面積的方法有可能能夠提高chTNT-1/B對腫瘤組織的靶向作用[2，6]。射頻消融是肝癌常用的治療手段[10-11]，對于3cm以上的肝癌，則存在治療的不徹底性，尤其是對于部分位置靠近危險區(qū)域的病灶，則不能形成有效地消融區(qū)域，限制了射頻的效果?；谶@樣的理念，我們設(shè)想通過射頻結(jié)合131I-chTNT藥物注射，通過射頻后產(chǎn)生的壞死區(qū)域后續(xù)給藥再次給予放射殺傷作用，最終導(dǎo)致整個腫瘤產(chǎn)生“壞疽樣”效應(yīng)，達到最大程度的腫瘤毀損目的。

圖3 患者右肝癌2次TACE術(shù)后聯(lián)合局部射頻消融治療+131I-chTNT注射，術(shù)后1d（a）、3d（b）、57d（c），全身SPECT提示病灶內(nèi)仍有藥物濃聚，其中3d復(fù)查濃聚范圍最大

本研究表明聯(lián)合組PFS時間達到10個月，射頻消融組PFS時間8個月，PFS時間具有統(tǒng)計學意義，體現(xiàn)了多種治療手段聯(lián)合應(yīng)用在局部腫瘤控制方面更具優(yōu)勢。在中位生存時間方面聯(lián)合組雖無統(tǒng)計學意義，但是較射頻消融組延長了8個月，也是一個很大的進步，這較Peng等[12]研究在OS方面具有一定的優(yōu)勢。

131I-chTNT作為一種放射免疫治療藥物，其最大的不良反應(yīng)是骨髓抑制[2，13-14]，本組患者顯示治療后血白細胞、紅細胞、血小板未見明顯下降，與許建林等[14]的報道略有差異，究其原因考慮為：（1）注射方式的差異，本研究采用了局部瘤內(nèi)注射的方式，避免了直接的血液學毒性，且SPECT的隨訪提示藥物聚集于腫塊內(nèi)，表明對周圍肝組織、骨髓的毒性很小，甚至無明顯影響。（2）使用劑量差異，局部應(yīng)用0.56m ci/kg相較于靜脈注射的0.8m ci/kg，總量較小，因而對骨髓的作用也較小。YU等[2]的研究也同筆者類似。本組患者血白細胞在注射7d后較術(shù)前具有統(tǒng)計學差異，可能同腫瘤壞死，放射藥物刺激機體免疫有關(guān)。

131I-chTNT為一種放射性免疫治療，其通過釋放射線的電離輻射作用以殺傷腫瘤，但同時會對周圍正常肝組織造成損傷。本組患者術(shù)后7d復(fù)查肝功能提示ALT、AST、TBIL有升高，考慮為射頻消融和放射藥物損傷引起的急性肝功能損傷，程度均較輕，通過常規(guī)對癥處理上述指標均恢復(fù)到術(shù)前水平。術(shù)后復(fù)查SPECT提示該藥注射后一直積聚在腫塊內(nèi)，這對病變的殺傷作用非常有價值。表明該藥對正常肝組織損傷小，這對于肝癌合并肝硬化嚴重、肝功能差的患者是較好的選擇。

131I-chTNT中含有碘，可通過局部血管進入血液循環(huán)，在甲狀腺聚集，引起甲狀腺功能減退，因此該藥需要在術(shù)前封閉甲狀腺。本組研究表明該藥未對甲狀腺功能產(chǎn)生影響，且術(shù)后的全身SPECT，甲狀腺未見明顯131I-chTNT聚集，表明術(shù)前規(guī)范的預(yù)防措施能防止甲狀腺相關(guān)并發(fā)癥。

綜上所述，我們認為在治療直徑3cm及以上的原發(fā)性肝癌時，射頻消融聯(lián)合131I-chTNT瘤內(nèi)注射治療腫瘤無進展生存期方面較單純射頻消融治療具有優(yōu)勢。同時該藥采用瘤內(nèi)注射未對血常規(guī)、肝功能、甲狀腺功能等產(chǎn)生不良影響，初步表明臨床應(yīng)用無明顯不良反應(yīng)。但本研究的主要不足是入組患者例數(shù)少，有關(guān)安全性的部分指標隨訪不全面，導(dǎo)致分析存在偏差，還有待進一步開展大樣本、嚴格設(shè)計的多中心隨機對照研究來證實。

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Efficacy and safety of131I-chTNT combined w ith radiofrequency ablation in treatment of advanced hepatocellular carcinoma

ZHANG Dengke,TU Jianfei，JI Jiansong,et al.Department of Radiology and interventional radiology，Lishui Central Hospital,Lishui 323000,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of131I-chTNT combined w ith rad iofrequency ab lation in treatment of advanced hepatocellular carcinoma.Methods Thirty four patients w ith hepatocellular carcinoma were treated w ith rad iofrequency ab lation(RFA g roup,n=22)or radiofrequency ab lation combined w ith131I-chTNT(combination group,n=12 cases) and followed up 5～48 months,the c linicaldata were retrospectively analyzed.The survivaland safety ind icators（inc lud ing liver damage,bone marrow toxicity and thyroid lesions）were analyzed and com pared between two g roups,Results In combination group the red b lood cells,p latelets were notdec lined,leucocytes was significantly elevated which has statisticalsignificance and ALTand AST increased significantly,TBILwas notchanged atd7 afteroperation,com pared w ith those p reoperatively.There were no significant changes in thyroid function,T3,T4,TSH,FT3and FT41 month after treatment com pared w ith those p reoperatively. The contrastenhanced CT or MRIresults showed there were 2 cases of CR,8 cases of PR,1 case of SD and1 case of PD at 1 month after treatment.There was an increasing tendency of med ian overall survival incombination g roup than that in RFA group(P=0.052).Conclusion For advanced hepatocellular carcinoma,RFA combined w ith vivatuxin treatment is safe and effective,but itstillneed large samp le study to confirm.

Liver neop lasm Rad iofrequency ab lation Iod ine-131-labeled tum ornec rosistherapychim eric antibody Radioimmunotherapy Security

2014-04-14）

（本文編輯：沈昱平）

浙江省科技廳社會公益項目（2010C33113）

323000麗水市中心醫(yī)院放射科

涂建飛，E-mail：jianfei1133@163.com