譚云飛 廖崢孌 仇雅菊 朱俊鵬 王玨 王欣慰 汪宏 史梅芳 于恩彥

丁螺環(huán)酮聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療抑郁癥的增效作用和安全性觀察

譚云飛 廖崢孌 仇雅菊 朱俊鵬 王玨 王欣慰 汪宏 史梅芳 于恩彥

目的鉬探討丁螺環(huán)酮聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療抑郁癥的增效作用和安全性。方法鉬選取符合ICD-10抑郁發(fā)作診斷標準，經草酸艾司西酞普蘭足量（20mg/d）、足療程（6周）治療未獲得痊愈的45例抑郁癥患者，加用丁螺環(huán)酮15～60mg/d，觀察8周，并分別在治療前、治療后第1、4、8周末分別評估漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA），以第1周末HAMA評分≤7分為界，分為焦慮控制組（HAMA評分≤7分）和焦慮未控制組（HAMA評分＞7分）；以8周末HAMD≤7分為標準，分為獲得痊愈組（HAMD≤7分）和未獲得痊愈組（HAMD＞7分）；并在治療第1、4、8周末分別評估不良反應。結果 在治療第4周，獲得痊愈20例（44.4%），第8周末獲得痊愈25例（55.5%）。治療后第4、8周，獲得痊愈組的患者HAMA評分明顯低于未獲得痊愈組（P＜0.05）。治療后第1、4周，焦慮控制組和焦慮未控制組患者HAMD評分比較差異無統(tǒng)計學意義，治療后第8周，兩組患者HAMD評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。不良反應以口干（40.0%）、便秘（36.9%）及乏力（13.3%）為多見。結論 經草酸艾司西酞普蘭足量、足療程治療后仍未徹底痊愈的患者加用丁螺環(huán)酮可進一步獲得療效，提高痊愈率,安全性良好。

抑郁癥 草酸艾司西酞普蘭 丁螺環(huán)酮 治療

抑郁癥是危害人類健康的重大疾病。目前藥物治療是抑郁癥治療的主要方法，大部分指南均推薦使用新一代抗抑郁藥[1]。草酸艾司西酞普蘭是目前所有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）中療效較優(yōu)、不良反應較少的抗抑郁藥[2]，但仍有部分抑郁癥患者在其足量、足療程治療后癥狀僅獲得部分緩解，未達到臨床痊愈[3]，因此，美國、加拿大抑郁癥治療指南推薦在既往藥物的基礎上添加增效劑[1，4]。丁螺環(huán)酮作為一種抗焦慮藥，在臨床使用中提示對SSRIs的增效作用顯著，可以有效提高抑郁癥患者的痊愈率和有效率[5-6]。但是，目前在國內尚未有關于丁螺環(huán)酮聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療抑郁癥增效作用的相關研究，尤其是針對經過足量、足療程治療后尚未達到臨床痊愈的后續(xù)增效作用的相關研究。因此，筆者通過觀察、評估艾司西酞普蘭聯(lián)合丁螺環(huán)酮對已獲得顯著進步患者的療效和安全性，并進一步探討丁螺環(huán)酮增效的可能機制。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2014年1至10月在浙江省人民醫(yī)院就診的患者48例。納入標準：入組前經2位主治醫(yī)師篩選，符合ICD-10中“抑郁發(fā)作”的診斷標準，已經經草酸艾司西酞普蘭（丹麥靈北公司生產，10mg/片）足量（20mg/d）、足療程（6周）治療，獲得顯著進步，但未達到臨床痊愈的患者[漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）＞7分]；年齡18～65歲；入組前完成血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、腦電圖檢查，未提示明顯器質性異常。排除孕婦、哺乳期婦女、青光眼、重癥肌無力、血白細胞減少、癲癇、嚴重肝、腎功能障礙、內分泌疾病或其他可能干擾評估結果的患者。本研究方案經浙江省人民醫(yī)院倫理委員會批準，患者入組時簽署知情同意書。中途退出研究3例（轉他院治療1例，不愿意聯(lián)合治療1例，失聯(lián)1例），不計入統(tǒng)計分析，最終45例完成評估，其中男19例，女26例，年齡18～52歲，平均（33.67±9.64）歲；病程6個月～3年，平均（1.83± 1.03）年。

1.2 治療方法 患者入組后開始加用丁螺環(huán)酮（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，5mg/片），起始劑量15mg/d，分3次服用，1周內增至30mg/d，最高劑量60mg/d。草酸艾司西酞普蘭則仍按原劑量持續(xù)服用。除個別患者在治療期間對癥應用唑吡坦、苯二氮卓類藥物外，不得使用其他抗抑郁藥、情感穩(wěn)定劑或抗精神病藥物，療程8周。

1.3 觀察指標及分組 分別于聯(lián)合治療前和治療后第1、4、8周末采用HAMD和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評定療效，并觀察不良反應發(fā)生情況，由1位主治醫(yī)師單獨完成統(tǒng)計評估。療效以HAMD評分為依據(jù)，評分≤7分為癥狀完全緩解，達到臨床痊愈。對治療期間出現(xiàn)的不良反應隨時記錄，定期監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能。以第1周末HAMA評分≤7分為界，分為A組（焦慮控制組：HAMA評分≤7分）和B組（焦慮未控制組HAMA評分＞7分）；以第8周末HAMD≤7分為界，分為C組（獲得痊愈組：HAMD≤7分）和D組（未獲得痊愈組：HAMD＞7分）。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 痊愈情況 治療第1、4、8周的HAMD評分，從第4周開始獲得臨床痊愈（HAMD≤7分）的患者，共20例，痊愈率44.4%。第8周末達到25例，痊愈率為55.5%。

2.2 A組和B組患者性別、年齡及焦慮癥狀改善情況的比較 兩組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義；治療后第4、8周，A組HAMA評分明顯低于B組，兩組患者HAMA評分比較差異均有統(tǒng)計學意義，詳見表1。

表1 A組和B組患者性別、年齡及焦慮癥狀改善情況的比較

2.3 C組和D組患者性別、年齡及抑郁癥狀改善情況的比較 兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義；治療后第1、4周，兩組患者HAMD評分的差異無統(tǒng)計學意義，治療后第8周，兩組患者HAMD評分比較差異有統(tǒng)計學意義，詳見表2。

2.4 不良反應 治療期間，出現(xiàn)的不良反應有口干18例（40.0%），便秘17例（36.9%），乏力6例（13.3%），惡心2例（4.4%），失眠1例（2.2%），震顫1例（2.2%），未出現(xiàn)嚴重的不良反應如惡性綜合征等，安全性良好。

3 討論

草酸艾司西酞普蘭是目前多數(shù)指南推薦的一線抗抑郁藥[1]，療效等同于度洛西汀等SNRIs[2]，在國內也獲得廣泛應用。有報道顯示，難治性抑郁癥在經SSRI和文拉法辛治療后換用艾司西酞普蘭治療后痊愈率仍可達22.9%（39/170）[3]。因此，對于經草酸艾司西酞普蘭治療未達到臨床痊愈的患者其藥物選擇的空間范圍不大。鑒于波動復發(fā)風險及經濟、時間成本，加用增效劑成為可靠的首選之一。

表2 C組和D組患者性別、年齡及抑郁癥狀改善情況的比較

本研究中45例未達到痊愈的患者，在加用丁螺環(huán)酮聯(lián)合后，在第4周末痊愈率即達到44.4%，在第8周末痊愈率達55.5%，聯(lián)合治療進一步提高了臨床痊愈率。可見，丁螺環(huán)酮在對經艾司西酞普蘭足量、足療程治療后未達到徹底緩解的患者起到顯著的增效作用，其余44.5%的患者未獲得臨床痊愈，這部分患者將有可能發(fā)展為難治性抑郁癥。為了進一步探討焦慮的改善和抑郁的關系，筆者以第1周HAMA評分≤7分為界分為焦慮徹底緩解組和未徹底緩解組，結果顯示兩組患者治療后第4、8周末HAMA評分的差異均有統(tǒng)計學意義，說明在治療第1周焦慮癥狀即獲得快速改善，并顯著促進病情最終痊愈。筆者以第8周末HAMD評分≤7分為界分為獲得痊愈組和未獲得痊愈組，發(fā)現(xiàn)在治療第8周末，兩組患者HAMD評分差異有統(tǒng)計學意義，且獲得痊愈組的HAMD評分明顯低于未獲得痊愈組，提示抑郁癥狀獲得痊愈的同時焦慮癥狀也獲得了改善。

從上述結果可以看出，丁螺環(huán)酮對經艾司西酞普蘭足量、足療程治療后未獲得痊愈的患者的增效作用是顯著的，尤其是第1周焦慮獲得緩解的患者其HAMD評分顯著降低，其可能原因：（1）丁螺環(huán)酮是一種新型氮雜螺環(huán)癸烷雙酮類抗焦慮藥，具有5-HT1A部分激動作用，激活中縫核部位的5羥色胺轉運到中央前腦，從而起到發(fā)揮抗抑郁的療效[7]。已有薈萃分析顯示，5-HT1A部分激動劑可以有效治療抑郁[8]。（2）丁螺環(huán)酮同時具有5-HT1A部分拮抗作用。突觸前5-HT1A部分拮抗作用可加快5-HT1A自身受體的脫敏過程，不僅可以加快藥物起效，并可直接改善焦慮[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，在抗抑郁治療的基礎上，分別加用丁螺環(huán)酮或安慰劑，治療1周后，丁螺環(huán)酮組患者蒙哥馬利抑郁量表總分降低顯著大于安慰劑組，表明丁螺環(huán)酮可加速抗抑郁藥物起效[10]。因此，丁螺環(huán)酮不僅可以通過其抗抑郁作用起到較好的增效作用，還能緩解第1周焦慮癥狀。

在不良反應方面，加用丁螺環(huán)酮后，主要不良反應為口干、便秘和乏力。胃腸道不良反應少見，患者大多能耐受，且依從性良好，這與以往的研究結果一致的[11]。脫落的3例患者主要的原因分別是至其他院治療、拒絕進一步治療及失聯(lián)，均與本藥物無關。研究末期復查肝腎功能、血常規(guī)、心電圖等未見明顯異常。因此考慮艾司西酞普蘭聯(lián)合使用丁螺環(huán)酮是安全的。

綜上所述，丁螺環(huán)酮作為對經艾司西酞普蘭足量、足療程治療后未徹底痊愈的增效作用安全有效，有效提高痊愈率，可作為臨床上抗抑郁治療足量、足療程，獲得顯著進步但未達到徹底緩解患者的有效治療方案。但是本實驗仍存在很多不足之處，如未采用盲法、樣本量過小等，期待以后逐步完善。

[1]Davidson J R.Ma jor dep ressive d isorder treatm ent guidelines in America and Europe[J].JClin Psychiatry,2010,71(Supp lE1):e04.

[2]AliM K,Lam R W.Com parative efficacy of escitalop ram in the treatment of m ajor dep ressive d isorder[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2011,7:39-49.

[3]Souery D,Ca latiR,Papageorgiou K,et al.What to expec t from a third step in treatment resistant dep ression:A p rospective open study on escitalop ram[J].World JBiolPsychiatry,2014,23:1-11.

[4]Lam RW,Kennedy SH,Grigoriad is S,etal.Canad ian Network for Mood and Anxiety Treatm ents(CANMAT)c linicalguidelines for the m anagem entofm ajor dep ressive d isorder in adults.III.Pharm acotherapy[J].JAffectDisord,2009,117(Supp l1):S26-43.

[5]Newman-TancrediA,Kleven M S.Comparative pharmacology of antipsychotics possessing combined dopam ine D2 and serotonin 5-HT1A recep tor p roperties[J].Psychopharmacology,2011,216 (4):451-473.

[6]Robinson D S,Rickels K,Feighner J,et al.Clinicaleffec ts of the 5-HT1A partial agonists in dep ression:a com posite analysis of buspirone in the treatment of dep ression[J].J Clin Psychopharmacol,1990,10(Supp l3):67S-76S.

[7]Pinto C,Souza RP,LioultD,etal.Parentoforigin effectand allelic exp ression imbalance of the serotonin transporter in bipolar d isorder and suicidal behaviour[J].Eur Arch Psychiatry Clin Neu-rosci,2011,261(8):533-538.

[8]KishiT,Meltzer H Y,Matsuda Y,etal.Azap irone 5-HT1A recep tor partialagonist treatment forma jor dep ressive d isorder:system atic review and m eta-analysis[J].PsycholMed,2013,21:1-15.

[9]Drago A,CrisafulliC,SidotiA,etal.The molecu lar interac tion between the g lutamatergic,norad renergic,dopam inergic and serotoninergic system s inform s a detailed genetic perspec tive on dep ressive phenotypes[J].Prog Neurobiol,2011,94(4):418-460.

[10]Appelberg BG,SyvalahtiE K,Koskinen TE,etal.Patients w ith severe dep ression may benefit from busp irone augmentation of selective serotonin reup take inhib itors:results from a p lacebo-controlled,random ized,doub le-b lind,p lacebo wash-in study[J].JClin Psychiatry,2001,62(6):448-452.

[11]Rob inson D S,Sitsen JM,GibertiniM.A review of the e fficacy and tolerability of immed iate-re lease and extended-release formu lations o fgep irone[J].Clin Ther,2003,25(6):1618-1633.

Enhancing effects and safety of buspirone in combination w ith escitalopram for patients w ith depression

TAN Yunfei,LIAO Zhengluan,QIU Yaju,et al.Department of Psychiatry,Zhejiang Provincial People's Hospital,Hangzhou 310014,China

Objective To investigate the enhancing effects and safety of busp irone in combination w ith escitalop ram for patients w ith dep ression.Methods Forty eight dep ressive patients w ith incomp leted recovery after adm inistration of escitalop ram(20mg/d)over 6 weeks were enrolled in the study.Patients received busp irone(15-60mg/d)along w ith an op timaldose of escitalop ram for 8 weeks．Patients were evaluated w ith Ham ilton Dep ression Scale(HAMD-17)and Ham ilton Anxiety Scale (HAMA-14)at the end of1st,4th and 8th week,Adverse effects were assessed w ith Treatment Emergent Sym p tom Scale(TESS) at the end of1st,4th and 8th week.By the end ofweek 8,patients were g rouped in A(Rem ission:HAMD≤7)and B(Non-rem ission:HAMD≥7),While by the end ofweek 1,patients were grouped in C(HAMA≤7)and D(HAMA≥7),Results Of48 enrolled patients,45 patients comp leted the study while the remaining 3 d ropped out.At the end of the 4th week,20 patients (44.4%)achieved recovery and by the end of8th week,25 patients(55.5%)achieved recovery.The study g roup scored lower than the control in the HAMA score(P＜0.05).Anxiety patients w ith signs of recovery atweek 1(HAMA≤7)obtained a lower HAMD score atweek 4 and 8(P＜0.05).The adverse effec ts inc luded xerostom ia(40%),constipation(36.9%)and fatigue(13.3%).Mostof patients were tolerated well till the end of the study and no participants d rop outdue to the adverse effects.Conclusion Dep ressive patients treated w ith busp irone along w ith escitalop ram may ob tain better recovery w ith the safety.

Dep ression Escitalop ram Busp irone Treatment

2014-12-22）

（本文編輯：嚴瑋雯）

310014杭州，浙江省人民醫(yī)院精神衛(wèi)生科（譚云飛、廖崢孌、仇雅菊、朱俊鵬、史梅芳、于恩彥）；浙江中醫(yī)藥大學（王玨、王欣慰、汪宏）

于恩彥，E-mail：yuenyan@aliyun.com