梁桂美，麥綺紅，陸曉暉

(廣東省佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院，廣東 佛山 528300)

癲癇是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)的腦部慢性疾病，臨床表現(xiàn)為間歇性神志昏迷、肢體抽搐、口吐涎沫等[1]。由于發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，目前尚難以治愈，臨床治療主要以減少發(fā)病次數(shù)、控制病情進(jìn)展為目的，其中70% ～80%的患者經(jīng)規(guī)范化治療后可正常學(xué)習(xí)、工作和生活，但約30%的患者仍難以控制發(fā)作，遷延進(jìn)展成為難治性癲癇[2]。難治性癲癇患者認(rèn)知功能普遍受損，成為其社會(huì)功能缺失、生活質(zhì)量下降、意外受傷甚至死亡的重要原因[3]。筆者觀(guān)察了牽牛子散聯(lián)合托吡酯治療難治性癲癇的療效及對(duì)認(rèn)知功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇醫(yī)院2011 年10 月至2013 年12 月收治的難治性癲癇患者100 例，參考2001 年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，均行臨床和腦電圖確診。納入標(biāo)準(zhǔn):既往至少單用或合用一線(xiàn)抗癲癇藥物超過(guò)2 年，血藥濃度達(dá)到治療劑量，仍不能有效控制發(fā)作，過(guò)去平均每月至少發(fā)作4 次;有家族遺傳史或大型發(fā)病史;神志清晰，聽(tīng)力和言語(yǔ)功能正常，配合檢查;患者及家屬對(duì)試驗(yàn)內(nèi)容充分了解并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):顱內(nèi)病變或其他神經(jīng)系統(tǒng)病變;合并其他內(nèi)、外科疾病;嚴(yán)重心、肺、腎、肝等功能損害;妊娠期或哺乳期婦女。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。將100 例患者隨機(jī)分為兩組，各50 例。對(duì)照組中，男29 例，女21 例;年齡2 ～56 歲，平均(29.3 ±16.5)歲;病程1 ～8 年，平均(4.3±1.7)年。觀(guān)察組中，男32 例，女18 例;年齡1 ～57 歲，平均(31.3 ±16.9)歲;病程1 ～8 年，平均(4.5±1.9)年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組患者給予丙戊酸鈉片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020847，規(guī)格為每片0.2 g)，起始劑量為5.0 ～10.0 mg/(kg·d)，1 日1 次，逐周增加給藥劑量，每次增加量為5.0 ～10.0 mg/(kg·d)，直至出現(xiàn)顯著療效為止，此劑量作為維持劑量，1 日2 次，治療上限劑量為30.0 mg/(kg·d);同時(shí)給予托吡酯片(西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020555，規(guī)格為每片25 mg)，起始劑量為0.50 ～1.00 mg/(kg·d)，1 日1 次，逐周增加給藥劑量，每次增加量為0.60 ～0.80 mg/(kg·d)，直至出現(xiàn)顯著療效為止，此劑量作為維持劑量，1 日2 次，治療上限劑量為8.00 mg /(kg·d)。觀(guān)察組患者給予牽牛子散和托吡酯片治療。牽牛子散為院內(nèi)制劑，將牽牛子曬干后，與石菖蒲、枯礬、龍骨、地龍等藥物研磨成粉狀，裝入膠囊內(nèi)口服，1 次3 粒，1 日3 次，小兒減量;托吡酯用法與對(duì)照組相同;1 個(gè)月為1 個(gè)療程。兩組患者均治療12 個(gè)療程，即1 年。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]

于治療3 個(gè)月及1 年時(shí)對(duì)比臨床療效。治愈:治療后每周定期復(fù)查1 次，臨床癥狀消失，腦電圖檢查正常，停藥1 年未復(fù)發(fā);有效:發(fā)病間期延長(zhǎng)，發(fā)作次數(shù)減少50%以上，持續(xù)時(shí)間短，癥狀減輕，腦電圖檢查有明顯好轉(zhuǎn);無(wú)效:發(fā)作次數(shù)減少50%以下，或治療后短期內(nèi)癥狀有所減輕但維持時(shí)間短、停藥即復(fù)發(fā)和腦電圖無(wú)改變。于治療前、治療3 個(gè)月及1 年時(shí)應(yīng)用韋氏成人(兒童)智力量表測(cè)定認(rèn)知功能，大于81 分為正常，71 ～80 分為輕度認(rèn)知障礙，61 ～70 分為中度認(rèn)知障礙，小于60 分為重度認(rèn)知障礙。定期檢查肝腎功能、血常規(guī)和尿常規(guī)，密切觀(guān)察治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表1 至表3。治療期間均未出現(xiàn)肝腎功能、尿常規(guī)、血常規(guī)異?，F(xiàn)象。對(duì)照組有18 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括體重減輕、惡心嘔吐、嗜睡、注意力不集中、性格改變或出現(xiàn)精神癥狀等，發(fā)生率為36.00%。觀(guān)察組有19 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括體重減輕、惡心、輕微腹痛或腹瀉、嗜睡、注意力不集中及精神癥狀等，發(fā)生率為38.00%，未出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，患者耐受性較好，未影響治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)，n=50]

表2 兩組患者發(fā)病次數(shù)比較( ± s，次)

表2 兩組患者發(fā)病次數(shù)比較( ± s，次)

注:與本組治療前比較，#P ＜0.05;與對(duì)照組治療1 年后比較，＊P ＜0.05。表3 同。

組別對(duì)照組(n=50)觀(guān)察組(n=50)治療前4.8 ±0.5 4.8 ±0.6治療3 個(gè)月3.9 ±0.8#3.8 ±0.7#治療1 年3.0 ±1.1#1.9 ±0.9#＊

表3 兩組患者認(rèn)知功能評(píng)分比較( ± s，分)

表3 兩組患者認(rèn)知功能評(píng)分比較( ± s，分)

組別治療前 治療3 個(gè)月 治療1 年對(duì)照組(n=50)觀(guān)察組(n=50)81.5 ±5.9 80.8 ±5.7 73.8 ±5.3#77.8 ±5.0#＊67.4 ±7.7#71.5 ±6.2#＊

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)癲癇的發(fā)病率為4.6‰ ～4.7‰，其中80.9%的患者認(rèn)知功能顯著低于正常人[6]。認(rèn)知功能的下降與癲癇發(fā)作都會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，其致殘的可能性也遠(yuǎn)超癲癇發(fā)作本身。尤其對(duì)于難治性癲癇患者，治療目的已從完全控制癲癇發(fā)作轉(zhuǎn)為最大限度地提高生活質(zhì)量。但研究顯示，常規(guī)一線(xiàn)抗癲癇藥在減少發(fā)作次數(shù)的同時(shí)，會(huì)造成器質(zhì)性或可逆性認(rèn)知功能損害[7]。其中，托吡酯通過(guò)多重抗癲癇的作用機(jī)制成為治療難治性癲癇的有效藥物之一，但該藥對(duì)中樞神經(jīng)的損害也不容忽視，主要表現(xiàn)為記憶力減退、注意力不集中、找詞困難、語(yǔ)言流暢性差等[8]。其與丙戊酸鈉等廣譜抗癲癇藥聯(lián)用，雖有一定的協(xié)同作用，能提高臨床療效，但也會(huì)進(jìn)一步損害認(rèn)知功能[9]。

中醫(yī)對(duì)癲癇早有認(rèn)識(shí)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為，“癲”即癲狂，表示發(fā)作時(shí)的意識(shí)障礙;“癇”即抽搐，表示發(fā)作時(shí)的痙攣狀態(tài)。痰瘀滯氣，氣機(jī)阻遏失暢，則內(nèi)旋上逆，即謂“內(nèi)風(fēng)作崇”而致癇癥發(fā)作，因此痰瘀是致癇之本，風(fēng)寒濕火、飲食勞倦、七情過(guò)激等為發(fā)病誘因。治療方面，發(fā)作期時(shí)首先治標(biāo)，盡快解除患者昏厥和抽搐的危急狀態(tài)，宜豁痰開(kāi)竅、熄風(fēng)止痙;在休止期或緩解期時(shí)治本，以健脾化痰、補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)心安神為治療原則，除其痰、風(fēng)之源，防止復(fù)發(fā)。牽牛子是牽牛子系旋花科植物裂葉牽牛或圓葉牽牛的干燥成熟種子，始載于《名醫(yī)別錄》，具有瀉水通便、消痰滌飲殺蟲(chóng)攻積的功效。牽牛子散中牽牛子為君藥，瀉下去積，降上擾之風(fēng)痰;石菖蒲芳香開(kāi)竅，和中化濕;枯礬取其酸苦涌泄，能吐利風(fēng)熱之痰涎;龍骨、地龍有鎮(zhèn)驚、潛陽(yáng)、通經(jīng)活絡(luò)等抗癲癇作用。諸藥合用，既能控制急性發(fā)作，又可從根本上祛除病因。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組的治愈率顯著高于對(duì)照組(P ＜0.05)，表明牽牛子散聯(lián)合托吡酯治療難治性癲癇的長(zhǎng)期療效優(yōu)于對(duì)照組。此外，近年研究發(fā)現(xiàn)，牽牛子粗提物具有激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的作用，能明顯改善記憶，對(duì)老年癡呆癥和精神病有一定療效。本研究結(jié)果顯示，治療3 個(gè)月和1 年時(shí)，觀(guān)察組患者的認(rèn)知功能水平均明顯高于對(duì)照組(P ＜0.05)，上述藥理學(xué)機(jī)制可能是產(chǎn)生這一差異的原因[10]。值得注意的是，牽牛子有小毒，劑量過(guò)大可引起嘔吐、腹痛、腹瀉等，因此患者需嚴(yán)格遵照醫(yī)囑服用，體弱、大便溏瀉、呼吸氣短、脈弱者禁用，在治療開(kāi)始時(shí)，先試用較小劑量，再根據(jù)病情適當(dāng)調(diào)整，身體出現(xiàn)不適時(shí)應(yīng)立即進(jìn)院檢查，防止其他并發(fā)癥發(fā)生。但本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

綜上所述，牽牛子散聯(lián)合托吡酯治療難治性癲癇的長(zhǎng)期療效好，對(duì)患者認(rèn)知功能的損害較小，在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥不會(huì)增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

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