肖伏龍，高培毅，2

moyamoya病的診斷需符合以下特點(diǎn)[1]：雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端、大腦前動(dòng)脈及大腦中動(dòng)脈起始部血管狹窄或閉塞，伴受累血管近端異常血管網(wǎng)形成。而對(duì)于那些不完全符合moyamoya病的特點(diǎn)而又與其相似的疾病，稱為moyamoya綜合征[2]，該綜合征有以下特點(diǎn)：雙側(cè)或單側(cè)血管受累，頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈及大腦前動(dòng)脈近端狹窄或閉塞伴代償性血管增生，同時(shí)伴有其他疾病[3]（如鐮狀細(xì)胞貧血、慢性基底部腦膜炎、神經(jīng)纖維瘤、放射性腦病、高同型半胱氨酸血癥、唐氏綜合征）。與moyamoya病相比，moyamoya綜合征尚未形成典型的異常血管網(wǎng)，因此有學(xué)者認(rèn)為[1，4-5]，moyamoya綜合征中顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄可能是moyamoya病的一個(gè)亞型或早期表現(xiàn)，且與moyamoya病存在相同的病理生理學(xué)機(jī)制。moyamoya綜合征的另一個(gè)特點(diǎn)是伴有其他疾病，因此也有學(xué)者稱moyamoya綜合征為“繼發(fā)性moyamoya病”[3]。甲狀腺功能亢進(jìn)繼發(fā)moyamoya綜合征比較少見，目前僅見有散在的病例報(bào)道，缺乏系統(tǒng)的流行病學(xué)研究，本文就近幾年關(guān)于該病的研究進(jìn)展綜述如下。

1 臨床特點(diǎn)

甲狀腺功能亢進(jìn)繼發(fā)moyamoya綜合征多見于女性，發(fā)病年齡介于10～54歲，主要以短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）或缺血性卒中為首發(fā)癥狀，發(fā)病形式與年齡無關(guān)[1，6]；此點(diǎn)與moyamoya病不同，青少年型moyamoya病大多以TIA或缺血性卒中為首發(fā)癥狀，而成年型moyamoya病則多表現(xiàn)為腦出血[6]。另外，大部分甲狀腺功能亢進(jìn)繼發(fā)moyamoya綜合征患者于甲狀腺毒癥期發(fā)病[1]，且大多數(shù)患者的癥狀在甲狀腺功能糾正后逐漸緩解。

2 發(fā)病機(jī)制

無論是moyamoya病還是moyamoya綜合征，其共同特點(diǎn)之一為存在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞，引起這種病變的主要病理生理學(xué)機(jī)制包括[2-3，6-10]：自身免疫性血管壁損傷、顱內(nèi)動(dòng)脈硬化、血流動(dòng)力學(xué)異常、交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)。本文就以上幾方面病理生理學(xué)機(jī)制展開綜述。

2.1 自身免疫性破壞 moyamoya病中異常血管網(wǎng)的形成及甲狀腺功能亢進(jìn)患者體內(nèi)自身抗體的產(chǎn)生均與T細(xì)胞功能紊亂相關(guān)[7]，在自身免疫性甲狀腺疾病中，淋巴細(xì)胞毒性抗體的產(chǎn)生可以使抑制性T細(xì)胞功能紊亂。與moyamoya病或moyamoya綜合征發(fā)病直接相關(guān)的甲狀腺抗體包括甲狀腺抗過氧化物酶抗體（antithyroid peroxidase antibody，TPOAb）及抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TGAb）[8]。有研究指出，與其他非moyamoya病的卒中患者相比，moyamoya病患者血中可檢測(cè)到高抗甲狀腺抗體[5，10]。另有文獻(xiàn)報(bào)道[6，10]，由甲狀腺功能亢進(jìn)繼發(fā)的moyamoya綜合征患者在接受激素聯(lián)合血漿置換治療后，腦血管病癥狀明顯得到緩解。目前僅有1例關(guān)于moyamoya病患者的尸檢報(bào)告指出[11-13]，受累血管完全由血栓堵塞，血管內(nèi)皮細(xì)胞下纖維組織增生，內(nèi)膜下大量T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。但導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的具體機(jī)制目前仍不十分明確。而這種由淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的管壁增厚狹窄與動(dòng)脈粥樣硬化的病理學(xué)改變明顯不同，提示甲狀腺功能亢進(jìn)可以通過自身免疫性機(jī)制破壞動(dòng)脈內(nèi)膜，引起血管狹窄，進(jìn)而導(dǎo)致煙霧狀血管網(wǎng)的行成。

2.2 血流動(dòng)力學(xué)異常 目前廣泛采用β僵硬系數(shù)（stiffness β）描述動(dòng)脈硬化疾病中大血管壁的順應(yīng)性，β僵硬系數(shù)增高提示大血管壁順應(yīng)性下降[14]。一項(xiàng)針對(duì)無動(dòng)脈粥樣硬化（一種引起甲狀腺功能亢進(jìn)的常見疾?。┘捌渌哪X血管危險(xiǎn)因素的Graves病患者的頸動(dòng)脈超聲臨床研究發(fā)現(xiàn)，抗甲狀腺藥物治療后，β僵硬系數(shù)及提示血管損傷的血清標(biāo)志物（血栓調(diào)節(jié)蛋白、凝血因子Ⅷ、vW因子）均明顯降低，但β僵硬系數(shù)的降低僅與脈壓和血流量的降低相關(guān)，而每搏量是決定脈壓和血流量的重要因素，說明甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致的每搏量增加是造成大動(dòng)脈順應(yīng)性下降（即β僵硬系數(shù)增高）的主要原因，且獨(dú)立于動(dòng)脈粥樣硬化及其他心腦血管危險(xiǎn)因素[15]，大血管壁的變化可以用β僵硬系數(shù)的變化表示，而小血管壁的變化則可通過相應(yīng)血清標(biāo)志物水平的變化表示[15]，而在這些Graves患者中還發(fā)現(xiàn)，由甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致的β僵硬系數(shù)的變化與血管損傷的血清標(biāo)志物變化無關(guān)，提示甲狀腺功能亢進(jìn)可能通過其他機(jī)制對(duì)小血管造成損傷[15]。在目前報(bào)道的與甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)的moyamoya病例中，幾乎所有患者的腦缺血癥狀發(fā)作均同時(shí)伴隨有高甲狀腺素水平[16-17]，提示甲狀腺素可能通過改變血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及增強(qiáng)交感神經(jīng)的興奮性，誘發(fā)moyamoya病腦缺血事件的發(fā)生。

2.3 動(dòng)脈粥樣硬化 高同型半胱氨酸血癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[11]。甲狀腺功能亢進(jìn)可以導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，且在甲狀腺功能糾正后，高同型半胱氨酸血癥也隨之消失[18]；甲基丙二酸，與同型半胱氨酸相同，也可作為描述維生素B12的代謝指標(biāo)[15]。在甲狀腺功能亢進(jìn)患者中發(fā)現(xiàn)血清維生素B12的絕對(duì)水平與血清同型半胱氨酸、血清甲基丙二酸及血清甲狀腺素水平并無相關(guān)性[16]，而且在同型半胱氨酸及甲基丙二酸水平異常的患者中并未發(fā)現(xiàn)血清維生素B12水平的異常[18]，提示由甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致的高同型半胱氨酸血癥可能與維生素B12的功能性缺乏或組織利用維生素B12障礙有關(guān)[19]，而非血清中維生素B12的絕對(duì)缺乏。可見甲狀腺功能亢進(jìn)可以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而引起血管狹窄閉塞，使相應(yīng)供血區(qū)域腦組織處于缺血狀態(tài)，促使煙霧狀血管的形成[20]。2.4 交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng) 甲狀腺素可增強(qiáng)血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性，使顱內(nèi)動(dòng)脈長(zhǎng)期處于痙攣狀態(tài)，導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞[20]。頸內(nèi)動(dòng)脈分叉及以上的血管受頸上神經(jīng)節(jié)支配，而這些血管又為moyamoya病的易受累血管，有文獻(xiàn)報(bào)道[21]，切除頸上神經(jīng)節(jié)可使moyamoya病患者腦血流量增加18.8%。由于頸上神經(jīng)節(jié)毗鄰甲狀腺，有學(xué)者通過頸動(dòng)脈超聲研究發(fā)現(xiàn)[22]，甲狀腺功能亢進(jìn)合并moyamoya綜合征的患者中，甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致頸上神經(jīng)節(jié)功能紊亂，致使受頸上神經(jīng)節(jié)支配的頸動(dòng)脈分叉以上血管舒張性障礙，引起腦血流動(dòng)力學(xué)局部異常[23]。

除以上4種機(jī)制外，還有研究發(fā)現(xiàn)[23]，甲狀腺功能亢進(jìn)繼發(fā)moyamoya綜合征的發(fā)病有一定的遺傳因素，并通過家系研究發(fā)現(xiàn)可能為線粒體遺傳。血管平滑肌參與調(diào)節(jié)血管舒張性，影響局部腦組織血流，血管平滑肌異常也參與moyamoya病的發(fā)生，體外動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)[24]，血管平滑肌肌動(dòng)蛋白α基因（smooth muscle alpha-actin，ACAT2）的突變與moyamoya病的發(fā)生相關(guān)，而該基因的突變會(huì)導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞異常增生。血管平滑肌在一定的刺激下可能發(fā)生表型的改變，即由收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)變，而離體研究也證實(shí)[25]，moyamoya病患者頭皮血管平滑肌對(duì)細(xì)胞有絲分裂原的反應(yīng)較正常人敏感，提示moyamoya病患者血管平滑肌更易增殖，而血管平滑肌的過度增殖可能會(huì)引起管壁的狹窄[18，22]，促使煙霧狀血管的形成[23，25]。

3 治療

甲狀腺功能亢進(jìn)繼發(fā)moyamoya綜合征的治療首要是糾正甲狀腺功能。目前治療甲狀腺功能亢進(jìn)的方法包括藥物治療、放射性碘治療、手術(shù)治療3類，但在治療甲狀腺功能亢進(jìn)過程中需特別注意的是，驟然改變患者血清甲狀腺素水平可能會(huì)誘發(fā)缺血性卒中的發(fā)生，特別是對(duì)于接受放射性碘治療的患者[26]，在放射性碘治療的初期，由于大量甲狀腺素的釋放，會(huì)造成“甲狀腺風(fēng)暴”（thyroid storm），此時(shí)大量的甲狀腺素會(huì)增強(qiáng)腦組織代謝水平；同時(shí)增強(qiáng)血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性，使得本來已狹窄或閉塞的血管痙攣，加重腦組織缺血缺氧，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。有研究顯示[27-28]，甲狀腺功能亢進(jìn)患者在甲狀腺功能糾正后，外周血管阻力平均增加30%，因此在對(duì)繼發(fā)moyamoya綜合征的患者進(jìn)行抗甲狀腺藥物治療過程中要避免投藥劑量過大，以防甲狀腺素水平降低過快，增加二次卒中風(fēng)險(xiǎn)[29]。因此對(duì)于這些患者，在甲狀腺功能亢進(jìn)治療過程中要求實(shí)現(xiàn)甲狀腺功能“平穩(wěn)過渡”，既不能出現(xiàn)“甲狀腺風(fēng)暴”，也不能大劑量應(yīng)用抗甲狀腺藥物，因?yàn)榧谞钕偎厮竭^大的波動(dòng)會(huì)增加缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于繼發(fā)moyamoya綜合征的治療，可行根治性顱內(nèi)-顱外動(dòng)脈旁路移植術(shù)，但手術(shù)必須在甲狀腺功能糾正后進(jìn)行，否則術(shù)后二次卒中的風(fēng)險(xiǎn)很高[30]。另外，對(duì)于有自身免疫性因素參與的患者，行血漿置換也可使病情得到改善[30]。

總之，甲狀腺功能亢進(jìn)繼發(fā)moyamoya綜合征是在長(zhǎng)期的自身免疫性血管壁損傷、顱內(nèi)動(dòng)脈硬化及血流動(dòng)力學(xué)異?；A(chǔ)上逐漸發(fā)生的慢性疾病，往往以甲狀腺素水平過大波動(dòng)為誘因而急性起病。臨床上發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或煙霧病時(shí)，應(yīng)常規(guī)篩查甲狀腺功能；而對(duì)于甲狀腺功能亢進(jìn)患者也應(yīng)密切關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)病變，特別是顱內(nèi)動(dòng)脈的變化。治療上以平穩(wěn)控制甲狀腺功能為首要，可輔以手術(shù)治療解決顱內(nèi)血管異常。

1 Nakamura K, Yanaka K, Ihara S, et al. Multiple intracranial arterial stenoses around the circle of Willis in association with Graves' disease： report of two cases[J]. Neurosurgery, 2003, 53：1210-1214.

2 Hsu SW, Chaloupka JC, Fattal D. Rapidly progressive fatal bihemispheric infarction secondary to Moyamoya syndrome in association with Graves thyrotoxicosis[J].AJNR Am J Neuroradiol, 2006, 27：643-647.

3 Lee R, Sung K, Park YM, et al. A case of Moyamoya disease in a girl with thyrotoxicosis[J]. Yonsei Med J,2009, 50：594-598.

4 Tsai MH, Tan TY, Kuo YL, et al. Multiple intracranial arterial stenoses in association with thyrotoxicosis：a case report[J]. Acta Neurol Taiwan, 2006, 15：105-108.

5 陳彬, 宋田, 張玉梅, 等. Graves病合并頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄1例報(bào)道[J]. 中國(guó)卒中雜志, 2012, 7：642-645.

6 Cheon CK, Kim SY, Yoo JH. Two adolescent patients with coexistent Graves' disease and Moyamoya disease in Korea[J]. Korean J Pediatr, 2014, 57：287-291.

7 Endo H, Fujimura M, Niizuma K, et al. Efficacy of revascularization surgery for moyamoya syndrome associated with Graves' disease[J]. Neurol Med Chir(Tokyo), 2010, 50：977-983.

8 Ohba S, Nakagawa T, Murakami H. Concurrent Graves'disease and intracranial arterial stenosis/occlusion：special considerations regarding the state of thyroid function, etiology, and treatment[J]. Neurosurg Rev,2011, 34：297-304,

9 Sasaki T, Nogawa S, Amano T. Co-morbidity of moyamoya disease with Graves' disease. report of three cases and a review of the literature[J]. Intern Med,2006, 45：649-653.

10 倪俊, 高山, 崔麗英, 等. 甲狀腺功能亢進(jìn)合并顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄七例臨床分析[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2006, 39：268-270.

11 Colleran KM, Ratliff DM, Burge MR. Potential association of thyrotoxicosis with vitamin B and folate deficiencies, resulting in risk for hyperhomocysteinemia and subsequent thromboembolic events[J]. Endocr Pract, 2003, 9：290-295.

12 Inaba M, Henmi Y, Kumeda Y, et al. Increased stiffness in common carotid artery in hyperthyroid Graves'disease patients[J]. Biomed Pharmacother, 2002,56：241-246.

13 Malik S, Russman AN, Katramados AM, et al.Moyamoya syndrome associated with Graves' disease：a case report and review of the literature[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2011, 20：528-536.

14 Suzuki S, Mitsuyama T, Horiba A, et al. Moyamoya disease complicated by Graves' disease and type 2 diabetes mellitus： report of two cases[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2011, 113：325-329.

15 Li H, Zhang ZS, Dong ZN, et al. Increased thyroid function and elevated thyroid autoantibodies in pediatric patients with moyamoya disease：a case-control study[J]. Stroke, 2011, 42：1138-1139.

16 Panegyres PK, Morris JG, O'Neill PJ, et al. Moyamoyalike disease with inflammation[J]. Eur Neurol, 1993,33：260-263.

17 Tokimura H, Tajitsu K, Takashima H, et al. Familial moyamoya disease associated with Graves' disease in a mother and daughter. Two case reports[J]. Neurol Med Chir, 2010, 50：668-674.

18 Guo DC, Papke CL, Tran-Fadulu V, et al. Mutations in smooth muscle alpha-actin (ACTA2) cause coronary artery disease, stroke, and Moyamoya disease, along with thoracic aortic disease[J]. Am J Hum Genet, 2009,84：617-627.

19 Ohba S, Nakagawa T, Murakami H. Concurrent Graves'disease and intracranial arterial stenosis/occlusion：special considerations regarding the state of thyroid function, etiology, and treatment[J]. Neurosurg Rev,2011, 34：297-304.

20 Wang KC, Phi JH, Lee JY, et al. Indirect revascularization surgery for moyamoya disease in children and its special considerations[J]. Korean J Pediatr, 2012, 55：408-413.

21 Tendler BE, Shoukri K, Malchoff C, et al. Concurrence of Graves' disease and dysplastic cerebral blood vessels of the moyamoya variety[J]. Thyroid, 1997, 7：625-629.

22 Diekman MJ, Harms MP, Endert E, et al. Endocrine factors related to changes in total peripheral vascular resistance after treatment of thyrotoxic and hypothyroid patients[J]. Eur J Endocrinol, 2001, 144：339-346.

23 Faber J, Wiinberg N, Schifter S, et al. Haemodynamic changes following treatment of subclinical and overt hyperthyroidism[J]. Eur J Endocrinol, 2001, 145：391-396.

24 Li D, Yang W, Xian P, et al. Coexistence of moyamoya and Graves' diseases： the clinical characteristics and treatment effects of 21 Chinese patients[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2013, 115：1647-1652.

25 Shi Z, Zhang X, Chen Z, et al. Elevated thyroid autoantibodies and intracranial stenosis in stroke at an early age[J]. Int J Stroke, 2014, 9：735-740.

26 Shen AL, Ryu SJ, Lin SK. Concurrent moyamoya disease and Graves' thyrotoxicosis： case report and literature review[J]. Acta Neurol Taiwan, 2006, 15：114-119.

27 Im SH, Oh CW, Kwon OK, et al. Moyamoya disease associated with Graves disease： special considerations regarding clinical significance and management[J]. J Neurosurg, 2005, 102：1013-1017.

28 Utku U, Asil T, Celik Y, et al. Reversible MR angiographic findings in a patient with autoimmune Graves disease[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2004,25：1541-1543.

29 Matano F, Murai Y, Adachi K, et al. Pathophysiology and management of intracranial arterial stenosis around the circle of Willis associated with hyperthyroidism：case reports and literature review[J]. Neurosurg Rev,2014, 37：347-356

30 Wei YC, Liu CH, Chang TY, et al. Coexisting diseases of moyamoya vasculopathy[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014, 23：1344-1350.

【點(diǎn)睛】

本文對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)的Moyamoya綜合征的病理生理學(xué)機(jī)制及臨床診斷治療中應(yīng)注意的問題進(jìn)行綜述。