許楠，曹非

腦水腫是腦出血的嚴重并發(fā)癥之一，嚴重程度與臨床預后密切相關。血腫周圍組織水腫發(fā)生在腦出血的超急性期，腦出血后24 h內水腫體積顯著增大，3 d內腦水腫進展急驟，4～5 d達峰[1]。快速發(fā)展的腦水腫可能會導致顱內壓增高甚至腦疝。作為維持中樞神經系統(tǒng)內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要結構，血腦屏障（bloodbrain barrier，BBB）損害引起的血管源性腦水腫是腦出血后腦水腫的主要類型。本文對腦出血后BBB損害的分子機制做一綜述。

1 BBB的結構與功能

BBB由腦的連續(xù)毛細血管內皮及其細胞間的緊密連接、完整的內皮下基膜、周細胞以及星形膠質細胞腳板圍成的神經膠質膜構成，是介于血液和腦組織之間，對物質（多半是有害的）有選擇性阻礙作用的動態(tài)界面。曾認為腦血管內皮細胞間的緊密連接是調節(jié)BBB通透性的唯一因素，但最近的數(shù)據(jù)表明，BBB是一個更為復雜的系統(tǒng)，星形膠質細胞和周細胞對于維持BBB的正常功能也同樣重要，構成BBB的各個組分間是相互作用，相互調節(jié)的[2-3]，其中任一組分的損傷，都可能引起其他組分發(fā)生變化，從而使BBB的結構和功能受到影響。

2 參與腦出血后BBB損害的分子機制

血管源性水腫是腦出血后腦水腫的主要類型，其中主要是BBB破壞促進血管源性水腫產生，下文對參與BBB破壞的分子機制展開詳細闡述，有助于進一步對其作用途徑、分子機制展開更深入的研究，以期獲得防治BBB損害的理想作用靶點。

2.1 凝血級聯(lián)反應與凝血酶 腦出血發(fā)生后，通過內源性及外源性凝血途徑產生大量的凝血酶。凝血酶除激活血小板，催化纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，促進血液凝固外，還可促使炎癥細胞及小膠質細胞釋放炎癥因子并激活凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅵ、凝血因子Ⅷ、蛋白酶激活受體（protease activated receptor，PAR）等[4]。研究表明，凝血酶的釋放是觸發(fā)腦出血后BBB損害和腦水腫形成的關鍵因素[5]。但對于腦出血患者而言，凝血酶抑制劑的使用可能不利于血凝塊形成從而增加血腫擴大和再出血風險，因此全面了解凝血酶所致腦水腫與凝血酶誘導的BBB損害之間的關系，有助于尋找預防血管源性水腫發(fā)生的理想靶點。Liu等[6]經過動物實驗推測凝血酶引起腦水腫的途徑為凝血酶→PARs→Src家族激酶活化→BBB破壞→BBB通透性增加。向成年大鼠側腦室內注入凝血酶后觀察到大鼠BBB的通透性和腦組織含水量都明顯增加，而立即給予腹腔注射非特異性Src家族激酶抑制劑——PP2能阻斷凝血酶的這種作用。但是若在之后的5 d每天向大鼠腹腔注射1次PP2，BBB損害和腦水腫的恢復延遲。因此認為在急性期Src激酶活化引起B(yǎng)BB損傷；而在恢復期，Src激酶活化又促使BBB修復[7-8]。Ma等[9]向小鼠腦內注射自體動脈血后，小鼠腦組織中血小板源性生長因子受體α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFR-α）和血小板源性生長因子受體激動劑（PDGFR agonist，PDGFAA）表達都顯著升高，而小鼠在接受凝血酶抑制劑——水蛭素注射后，以上檢測指標明顯下降，且水蛭素對BBB的保護作用也能被外源性的PDGFR-AA所逆轉。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)將凝血酶注射到小鼠腦內還會引起PDGFR-α激活以及下游p38MAPK信號通路和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表達增強。而腹腔注射PDGFR抑制劑——伊馬替尼能阻止上述變化發(fā)生并明顯減輕BBB損害和腦水腫?？梢娔缚赡茏鳛樯嫌握{控因子激活PDGFR-α，再通過p38MAPK介導MMP表達或活化，使BBB的基膜和緊密連接蛋白發(fā)生降解，從而導致腦水腫。Cui等[10]向SD大鼠尾狀核注射自體血液或凝血酶后，發(fā)現(xiàn)受損腦組織周圍蛋白酶Cα和蛋白酶Cδ表達明顯增加，而向SD大鼠腹腔注射PKC抑制劑（H7）后蛋白酶Cα表達明顯下降，且BBB的通透性降低，腦水腫減輕，研究認為凝血酶對BBB通透性的影響可能是通過PKCα/PKCδ信號介導的，這一信號傳導途徑可以作為腦出血后BBB損害的治療靶點。綜上所述，目前對于凝血酶如何參與BBB損害進而促進腦水腫發(fā)生的問題存在著各種不同解釋，這些不同的作用途徑和分子機制可能在腦水腫病理進程中同時發(fā)揮作用并且相互影響。然而，這些機制也有待進一步探討、論證，以期從中找出最佳的治療靶點。

2.2 炎癥級聯(lián)反應與基質金屬蛋白酶 腦組織一旦與血腫接觸便立即啟動各種炎癥級聯(lián)反應，引起B(yǎng)BB破壞，導致腦水腫形成[11]。腦出血后的炎癥過程涉及中性粒細胞和巨噬細胞浸潤，小膠質細胞和星形膠質細胞激活以及由此產生的炎癥介質，包括細胞因子、活性氧自由基和MMP。腦出血后的4 h內，血腫周圍出現(xiàn)中性粒細胞浸潤，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和促炎性蛋白酶開始表達[12]。中性粒細胞滲出是內皮細胞間黏附分子（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和中性粒細胞上的整合素（即CD18/CD11）相互作用的結果，而研究表明血管ICAM-1的表達受凝血酶-Src家族激酶信號傳導途徑調節(jié)[13]，因此凝血酶可能也參與了腦出血后中性粒細胞浸潤從而促進血腫周圍炎癥反應發(fā)生。一般認為中性粒細胞浸潤是導致腦出血后BBB損傷的原因之一，但缺乏直接證據(jù)。為了揭示中性粒細胞浸潤對血腫周圍BBB通透性的影響，Moxon等[14]先將中性粒細胞抗體注入大鼠靜脈以清除大鼠血液循環(huán)中的中性粒細胞，之后向大鼠紋狀體注射膠原酶建立腦出血模型。經此處理后，大鼠血腫周圍浸潤的中性粒細胞減少超過60%；進一步觀察發(fā)現(xiàn)MMP-9的表達也大大降低，血腫周圍BBB破壞減輕。Rosell等[15]對5例腦梗死出血性轉化死亡患者的腦組織標本采用激光捕獲顯微切割技術和明膠酶譜分析等方法觀察發(fā)現(xiàn)，腦出血區(qū)有大量中性粒細胞滲出和由其產生活化的MMP-9，該區(qū)域的BBB遭到破壞?？梢娭行粤＜毎荕MP-9的主要來源，且能引起腦出血后BBB損害。MMP是一組能降解細胞外基質的鋅原子依賴性內肽酶，制作腦出血模型時，向動物腦組織注射的細菌膠原酶便是MMP的一種；MMP除了降解細胞外基質，還能降解BBB的緊密連接蛋白[16-17]。生理狀態(tài)下，MMP只微量表達且無活性，但腦出血后，炎癥反應中產生的TNF、白細胞介素（interleukin，IL）、蛋白酶和自由基經多個環(huán)節(jié)激活MMP。MMP的過度激活可引起B(yǎng)BB損傷并導致腦水腫發(fā)生[18]。腦出血后腦組織和血清中MMP-9的含量在急性期（1～3 d）顯著升高達到峰值，此后有所下降，到第7天左右又出現(xiàn)一個峰值，隨后逐漸恢復到生理水平。腦出血后腦水腫的進展與MMP-9含量變化具有一定的時間相關性，且MMP-9第二個峰值的出現(xiàn)可能與其介導腦出血后神經系統(tǒng)修復有關[19-20]。Lei等[21]通過動物研究發(fā)現(xiàn)，在腦出血恢復期（10～14 d），MMP-9可能通過上調神經生長因子（nerve growth factor，NGF）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達從而促進神經與血管生成。但該研究未涉及MMP-9對BBB和腦水腫的影響。因此，MMP是否在腦出血后期有利于BBB重構以及MMP參與腦出血后腦水腫進程的詳細機制仍需進一步研究，為應用其抑制劑進行臨床治療奠定基礎。

2.3 補體級聯(lián)反應與血紅蛋白毒性 腦出血后補體系統(tǒng)激活的確切機制尚不完全清楚，目前認為是由于血腫部位凝血酶沉積所致[22]。補體級聯(lián)反應的激活導致C3和C5裂解生成C3a和C5a，經C3a和C5a受體拮抗劑處理過的小鼠與未處理小鼠相比，腦出血后腦含水量顯著降低[23-24]，可能與過敏毒素C3a和C5a增加血管通透性，促進炎癥反應并作為強有力的趨化因子誘導白細胞遷移有關。然而，更重要的是補體系統(tǒng)激活后能通過形成膜攻擊復合物（membrane attack complex，MAC）介導紅細胞溶解，從而導致遲發(fā)性腦水腫。大鼠腦出血后24 h，血腫周圍區(qū)域檢測到C9聚集。72 h后檢測到C9在細胞膜上沉積即MAC的形成[25]。另有研究顯示，向動物腦內注射紅細胞后2 d內并未產生明顯的腦水腫，到第3天時檢測到腦含水量明顯增加[26]。這正好與腦出血后形成MAC介導紅細胞溶解的時間相一致，推測溶解紅細胞所釋放的血紅蛋白及其降解產物如血紅素、鐵離子等均可通過相應途徑參與BBB破壞和腦水腫形成。Lin等[27]的動物實驗發(fā)現(xiàn)血紅素可通過toll樣受體（toll-like receptor 4，TLR4）途徑增強小膠質細胞活化，接著通過MyD88或TRIF信號通路激活核轉錄因子（nuclear factor-κB，NF-κB）并最終增加腦出血過程中細胞因子的表達和加重炎癥損傷；也有研究認為血紅蛋白通過誘發(fā)氧化應激進一步激活MMP-9造成早期的BBB損害和之后的細胞凋亡[28]。Yang等[29-30]則發(fā)現(xiàn)血紅蛋白可誘導一氧化氮合酶過度表達進而生成過量的一氧化氮及其代謝產物——過氧亞硝基陰離子。這些產物可能通過進一步激活MMP-2和MMP-9等間接造成BBB損傷。而炎癥反應中釋放的細胞因子如TNF也可誘導一氧化氮合酶過度表達[31]，一氧化氮合酶過度表達可能是炎癥級聯(lián)反應造成BBB破壞的途徑之一。根據(jù)上述研究結果不難發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白及其降解產物導致BBB破壞的作用與其觸發(fā)炎癥反應進而激活MMPs在很大程度上存在關聯(lián)。血紅蛋白的另一降解產物——鐵離子也可通過炎癥反應中產生的自由基和MMPs引起B(yǎng)BB損傷和腦水腫[32]。Qing等[33]在實驗中向SD大鼠右側尾狀核立體定向注射自體血液后觀察到鐵在血腫周圍沉積，水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）在血腫周圍的表達上調，血腫周圍腦組織含水量也相應增加。當以去鐵胺腹腔注射減少腦出血大鼠血腫周圍鐵負荷后，與未經去鐵胺處理的對照組腦出血大鼠相比，其血腫周圍AQP4的表達水平和腦組織含水量都明顯下降，提示鐵離子與AQP-4相互作用可能是腦出血后腦水腫形成的關鍵因素之一，但有待進一步證實。

2.4 水通道蛋白4 AQP-4在圍繞腦微血管的星形膠質細胞終足上表達，是介導水進出腦組織的主要蛋白質。AQP-4的表達增高或降低會影響腦水腫的發(fā)生和發(fā)展，但其確切的調節(jié)機制仍存爭議。Sun等[34]經尾狀核自體血液注射制備大鼠腦出血模型，實驗組大鼠所注射的自體血液中混有重組水蛭素以抑制凝血酶活性。結果發(fā)現(xiàn)，實驗組腦出血大鼠AQP-4的表達下調，腦水腫也明顯減輕。Manaenko等[35]通過膠原酶誘導小鼠腦出血后，以精氨酸加壓素V1a受體拮抗劑處理的小鼠與安慰劑組小鼠相比，發(fā)現(xiàn)血腫周圍AQP-4表達降低且腦水腫程度和BBB損害都減輕，因此認為精氨酸加壓素在腦出血后可能通過AQP-4介導腦水腫產生和發(fā)展。但有研究得出相反的結論即AQP-4的表達水平與腦水腫程度呈負相關。Tang等[36]將自體全血分別注射到AQP-4+/+和AQP-4-/-小鼠的紋狀體，比較注射后兩組小鼠BBB破壞程度、腦水腫體積和神經元壞死情況。結果發(fā)現(xiàn)將AQP-4基因敲除的小鼠BBB破壞程度、腦水腫體積和神經元壞死情況均較正常小鼠嚴重，該研究認為腦出血后AQP-4增高有減輕腦水腫的作用。Chu等[37]在小鼠相關研究中發(fā)現(xiàn)血管內皮生長因子對血腫周圍腦水腫有保護作用，且能減輕神經功能缺損和神經元死亡，但不影響腦出血后BBB通透性。上述保護作用可能與VEGF經c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和細胞外調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號通路介導AQP-4表達上調有關。Chu等[38-39]亦認為粒細胞集落刺激因子和促紅細胞生成素同樣可作為AQP-4的上游調控分子減輕腦出血后BBB損害和血腫周圍腦水腫。上述實驗結果的差異可能是由于AQP-4對腦水腫有雙向調節(jié)作用造成的[40]。在細胞毒性腦水腫形成中AQP-4有加重腦水腫的作用；而在血管源性腦水腫的發(fā)展過程中則具有減輕腦水腫的作用。腦出血后細胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫并存，它們對水腫體積的作用大小可能影響著實驗中AQP-4與腦水腫的相關性。近期一項研究發(fā)現(xiàn)，AQP-4可能也參與了病理狀態(tài)下Ca2+信號轉導，從而使腦水腫加重。Thrane等[41]的動物實驗表明，腦細胞腫脹會引起ATP等細胞毒性物質釋放，然后導致更嚴重的腦組織損傷與水腫；而在這個惡性循環(huán)中的Ca2+信號轉導受到AQP-4調控。鑒于AQP-4與BBB和腦水腫有著千絲萬縷的聯(lián)系，研究AQP-4的拮抗劑和激動劑對于治療腦出血后腦水腫有著十分重要的意義。

腦出血后導致BBB損害的因素是多方面的，機制涉及多個因子間的相互作用。在不同時期，某些因子的作用也不相同，甚至截然相反。而且雖然某些因子已被確認是介導BBB損害發(fā)生的效應因子，但是它們能否成為合適的治療靶點尚未可知。

未來的研究應該著眼于兩個方面：在宏觀上，觀察腦出血后BBB損害和恢復的時相變化與腦水腫發(fā)生、發(fā)展的關系從而進一步明確腦出血后不同時期BBB損害對腦水腫的影響；在微觀上，繼續(xù)尋找和確認腦出血后在BBB損害和腦水腫過程中發(fā)揮“瓶頸”作用的分子（可能不止一種），并在不打破機體正常平衡狀態(tài)的前提下加以抑制，以期在臨床上獲得更好的治療效果。

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【點睛】

本文對近年來關于腦出血后血腦屏障損害機制的研究熱點及其新進展做了詳細闡述。