王奎，鄒禮梁，陳健爾，杜宇鵬，欽博

據(jù)國家衛(wèi)生計(jì)生委2015年最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國腦卒中已成為致死率最高的疾病,每年新發(fā)腦卒中患者多達(dá)250萬。腦卒中的致殘率和復(fù)發(fā)率分別為80%和41%[1]。用于治療腦卒中后患者的康復(fù)療法較多，主要有強(qiáng)制性運(yùn)動療法、運(yùn)動再學(xué)習(xí)療法、運(yùn)動想象療法等，但療效均不十分理想[2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)的作用機(jī)制主要有以下3點(diǎn)：①利用半球間抑制效應(yīng)雙向調(diào)節(jié)大腦的興奮性來維持半球間興奮性平衡以促進(jìn)受損皮質(zhì)自我修復(fù)和再生，從而改善機(jī)體功能。②可調(diào)整目標(biāo)區(qū)域和相互作用腦區(qū)的血流量、神經(jīng)元興奮性[3]。③能夠增加腦卒中患者對葡萄糖的攝取進(jìn)而提高腦代謝水平，可以促進(jìn)腦卒中引起的缺血再灌注損傷后功能的恢復(fù)，從而改善神經(jīng)功能[4]。目前，rTMS研究的刺激參數(shù)中，刺激頻率仍然是最重要的參數(shù)，低頻(≤1Hz)對大腦皮層的興奮產(chǎn)生抑制作用，而高頻(>1Hz)則能增強(qiáng)刺激區(qū)物質(zhì)代謝而增加皮層的興奮性。本文將以刺激頻率為主線，分述rTMS在腦卒中康復(fù)治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

1 rTMS對腦卒中后運(yùn)動功能障礙的康復(fù)治療作用

據(jù)調(diào)查，超過60%的腦卒中患者殘留不同程度的運(yùn)動功能障礙，嚴(yán)重地影響了患者的生活自理能力[5]。不同頻率的rTMS作用于運(yùn)動皮層對腦卒中運(yùn)動功能的恢復(fù)均有一定療效[6]。但最佳刺激部位的選擇仍有待進(jìn)一步研究。Kondo等[7]報道患側(cè)半球M1區(qū)低頻rTMS有助于運(yùn)動功能的恢復(fù)，結(jié)合運(yùn)動訓(xùn)練或密集的作業(yè)治療效果更佳。Chieffo等[8]報道雙側(cè)M1區(qū)高頻rTMS有助于腦卒中后偏癱患者恢復(fù)期下肢運(yùn)動功能的恢復(fù)。目前，Sasaki等[9]對比研究顯示健側(cè)高頻rTMS優(yōu)于患側(cè)低頻rTMS治療早期中風(fēng)患者上肢功能障礙的效果。Sasaki等[10]另一項(xiàng)對比研究顯示雙側(cè)低頻刺激組較患側(cè)高頻刺激組能更加有效地改善腦卒中后偏癱患者手功能和握力。而Kim等[11]分別給予腦卒中健側(cè)和患側(cè)M1區(qū)10次、20Hz和1Hz rTMS,治療1個月后顯示2種治療模式無顯著差異，無副作用，療效相當(dāng)。Le等[12]一項(xiàng)Meta分析顯示高、低頻rTMS都能有效地改善卒中患者患側(cè)手的運(yùn)動功能。因此，針對不同受損皮層區(qū)域腦卒中患者的運(yùn)動功能障礙的最佳治療模式仍有待進(jìn)一步探究，另一方面，切實(shí)可行、安全有效的個體化治療方案也有待開發(fā)運(yùn)用。

2 rTMS對卒中后失語癥的康復(fù)治療作用

我國每年急性腦卒中后失語的發(fā)病率高達(dá)21%～38%，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和功能恢復(fù)，因此對腦卒中后失語的康復(fù)治療也倍受關(guān)注[13]。rTMS治療腦卒中后失語癥主要是通過磁脈沖作用于Broca區(qū)或Wernicke區(qū)以下調(diào)右側(cè)半球過增的皮層活動給受損皮層造成的不利影響，進(jìn)而促進(jìn)語言功能網(wǎng)絡(luò)的重建，這一作用機(jī)制可以有效地促進(jìn)失語癥的恢復(fù)[14]。Cai等[15]最新一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)右側(cè)額下回三角部低頻rTMS(90%靜息運(yùn)動閾值)對腦卒中后失語癥患者的語言康復(fù)有積極的作用。程亦男等[16]報道右側(cè)半球Broca區(qū)低頻rTMS對不同類型的失語癥均具有較好療效，能夠有效改善患者圖命名能力，提高準(zhǔn)確率，縮短反應(yīng)時間，同時對自發(fā)性言語和聽理解能力也有一定的改善。Medina等[17]報道了低頻rTMS能有效改善非流利型失語癥患者的行為語言執(zhí)行力，但不能提高語法的準(zhǔn)確性。Tsai等[18]研究顯示低頻rTMS治療失語癥有明顯療效，患者能改善失語評分、物品命名的準(zhǔn)確性和命名反應(yīng)時間，并且對識別記憶測試評分較低的患者效果更佳。另一方面，高頻rTMS對不同類型腦卒中后失語癥也具有一定療效。Szaflarski等[19]報道高頻rTMS對于多種言語功能障礙均具有積極療效，包括言語的流利度，神經(jīng)活動的正?；?，雙側(cè)半球fMRI指數(shù)。Battista等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)右側(cè)半球Broca區(qū)高、低頻rTMS(10Hz、1Hz)對比研究顯示高頻rTMS能夠顯著提高患者的物品命名能力。Khedr等[21]研究也顯示了高頻rTMS能夠大幅度改善患者的語言評分和失語抑郁問卷得分情況。綜上所述，不同頻率的rTMS治療模式對腦卒中后失語癥的改善具有較好作用，而針對不同類型失語癥的最佳治療模式還有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

3 rTMS對腦卒中后偏側(cè)空間忽略癥的作用

約30%的右側(cè)大腦中動脈區(qū)中風(fēng)患者會發(fā)生忽略癥，其中1/3的患者表現(xiàn)為慢性忽略癥，甚至在發(fā)病后持續(xù)1年[22]。Koch等[23]報道患側(cè)半球低頻rTMS能夠明顯改善視覺忽略程度，降低患側(cè)大腦半球過度活躍癥狀。而最新一項(xiàng)關(guān)于左頂葉皮層1200脈沖，1Hz、90%運(yùn)動閾值的rTMS真、假刺激對照研究顯示，該治療模式能夠明顯改善腦卒中后患者忽略癥的程度[24]。Kim等[25]研究顯示后頂葉皮層10Hz的rTMS與1Hz的rTMS相比能更加有效地改善急性中風(fēng)后患者的忽略癥狀。Yong等[24]對比研究顯示10次rTMS刺激模式(1Hz、1200脈沖、90%運(yùn)動閾值)能夠顯著改善腦卒中后偏側(cè)空間忽略癥患者的癥狀與單次刺激模式相比。目前，關(guān)于rTMS在腦卒中后忽略癥的研究相對不足，盡管現(xiàn)有研究顯示了rTMS的不錯療效，但樣本量不足、忽略癥自我恢復(fù)效應(yīng)的干擾以及刺激丘腦后部真實(shí)療效等問題亟待解決。

4 rTMS對腦卒中后抑郁癥的作用

腦卒中后抑郁是腦腦卒中常見的后遺癥之一，其發(fā)病率為30%～50%[26]。rTMS作為世界公認(rèn)的治療抑郁癥的有效手段，已被廣泛運(yùn)用于治療難治性、耐藥性、中重型抑郁癥。George等[27]建議在抑郁癥發(fā)病1年以內(nèi)，rTMS可聯(lián)合其他常規(guī)療法或在常規(guī)療法效果不佳的情況下使用。背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex.DLPFC)是重要的神經(jīng)組織區(qū)域，也是精神活動最主要的場所。因此，相關(guān)研究都選擇這一區(qū)域作為刺激目標(biāo)。另一方面，基于抑郁癥患者雙側(cè)半球額葉皮層活動的不對稱性，研究rTMS對抑郁癥的效應(yīng)分為三大模式：右側(cè)DLPFC低頻rTMS的抑制模式，左側(cè)DLPFC高頻rTMS的興奮模式以及二者的聯(lián)合作用模式。但是，目前何種治療模式更優(yōu)仍存在爭議。Berlim等[28]通過Meta分析受試者在接受左側(cè)真、假高頻rTMS對比治療后發(fā)現(xiàn)左側(cè)DLPFC高頻rTMS對抑郁癥的治療效果確切，值得推廣。而該團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)Meta分析顯示患者在接受右側(cè)真、假低頻rTMS治療后，右側(cè)DLPFC低頻rTMS抗抑郁作用較好[29]。而Chen等[30]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)左側(cè)DLPFC高頻rTMS與右側(cè)DLPFC低頻rTMS真實(shí)效果相當(dāng)。上述研究表明rTMS對于腦卒中后抑郁癥有較好的康復(fù)治療療效，但是rTMS治療腦卒中后抑郁癥的最佳刺激選擇和治療模式仍未能達(dá)成共識，需進(jìn)一步探究。

5 rTMS對腦卒中后吞咽障礙的康復(fù)治療作用

吞咽障礙是腦卒中后常見的并發(fā)癥之一，流行病學(xué)調(diào)查顯示約34%的急性期腦卒中患者可出現(xiàn)輕重不等的吞咽功能障礙[31]。Park等[32]將18例單側(cè)大腦半球缺血性腦卒中后吞咽功能障礙患者，隨機(jī)分為真、假刺激組，試驗(yàn)組給予健側(cè)舌咽運(yùn)動皮層5Hz、80%運(yùn)動閾值的rTMS治療，經(jīng)過2周治療后，真刺激組患者誤吸率和咽部殘留物明顯減少，治療效果明顯優(yōu)于假刺激組。Kim等[33]將30例單側(cè)大腦損傷伴吞咽障礙3個月內(nèi)的患者隨機(jī)分為高頻(5Hz)、低頻(1Hz)和假刺激組，采取rTMS持續(xù)10s(100%運(yùn)動誘發(fā)電位閾值)，每周5d，每個刺激療程共20min的治療模式，經(jīng)過2周治療后顯示低頻rTMS能夠更加顯著地改善患者的吞咽功能。以上研究均證實(shí)不同頻率rTMS對腦卒中半球損傷所致吞咽障礙均具有較好的康復(fù)治療效果，且無副作用。但是治療模式，特別是參數(shù)的選擇和評價標(biāo)準(zhǔn)差異較大，因此，針對腦卒中后吞咽障礙的最佳治療方案有待整合。

6 rTMS對腦卒中后認(rèn)知障礙的康復(fù)治療作用

認(rèn)知功能障礙的有效刺激區(qū)域主要位于左側(cè)前額葉及其背外側(cè)區(qū)或右側(cè)前額葉及其背外側(cè)區(qū)。相關(guān)研究已證實(shí)rTMS作用的安全有效頻率為：左側(cè)前額葉、左側(cè)前額葉背外側(cè)的刺激頻率多在10～20Hz，右側(cè)前額葉、右側(cè)前額葉背外側(cè)多為1Hz[34]。Turriziani等[35]對比研究顯示右前額葉背外側(cè)皮質(zhì)1Hz、rTMS刺激能顯著改善非語言的記憶功能，但反應(yīng)速度無明顯改善，該研究同時也顯示右前額葉背外側(cè)皮質(zhì)低頻rTMS能調(diào)節(jié)大腦局部興奮性，改善認(rèn)知功能。Sato等[36]研究表明左前額葉背外側(cè)1 Hz的rTMS能延長大腦誘發(fā)電位P 300潛伏期，提示rTMS可影響認(rèn)知過程，且能改變大腦皮層神經(jīng)元的興奮性和抑制性。Guse等[37]報道左側(cè)DLPFC區(qū)10Hz～20Hz的高頻rTMS能夠顯著改善患者的工作記憶力、認(rèn)知靈活性和言語流暢性等認(rèn)知方面的能力，其中10Hz對認(rèn)知的改善效果最佳。因此，不同刺激模式下的rTMS對腦卒中后認(rèn)知障礙均具有積極效應(yīng)，但仍需大樣本研究進(jìn)一步檢驗(yàn)證實(shí)。

7 展望

腦卒中及其所引起的一系列功能障礙給人類的健康帶來了嚴(yán)重的危害，極大地影響了患者的生存和生活自理能力，臨床上腦卒中復(fù)雜多變的致病因素和不同的功能障礙使得臨床醫(yī)生不斷尋求更加有效、安全實(shí)用、適合不同患者的個體化康復(fù)治療方案。rTMS技術(shù)的出現(xiàn)給腦卒中及其功能障礙的康復(fù)治療提供了新的方向。rTMS技術(shù)應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病康復(fù)治療以來，以其非侵入性、安全性、實(shí)用性的突出優(yōu)勢，引起了國內(nèi)外康復(fù)醫(yī)學(xué)界的重視并做了許多相關(guān)研究，證實(shí)了不同治療模式下的高、低頻rTMS對腦卒中及其各種功能障礙具有較好的康復(fù)治療作用，有力地推動了rTMS在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面康復(fù)治療的應(yīng)用。另一方面，相關(guān)研究已證實(shí)rTMS能夠顯著增強(qiáng)單純的藥物或康復(fù)治療效果，這有力地促進(jìn)了rTMS技術(shù)在臨床的推廣運(yùn)用[38]。但是rTMS作為一種新興的康復(fù)治療手段，目前它的研究和運(yùn)用存在不少的問題，主要有以下幾點(diǎn)：①實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究方案需要進(jìn)一步優(yōu)化，如一些研究樣本量較小，患者病證類型和功能障礙程度的差異化，治療周期和評價手段各異等問題，有待整合，統(tǒng)一規(guī)范。②rTMS的參數(shù)選擇較多，雖然刺激頻率是最重要的治療參數(shù)，但仍需對其他作用參數(shù)做出全面的分析和評價，使之有利于促進(jìn)rMTS技術(shù)臨床運(yùn)用的完善和推廣。③rTMS腦卒中康復(fù)治療確切的作用機(jī)制目前尚不甚明了，亟待相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的深入研究，加以闡述。相信隨著rTMS研究的深入和一系列問題的解決，在不久的將來，rTMS技術(shù)將在臨床康復(fù)運(yùn)用會越來越廣泛和有效，給廣大腦卒中患者帶來福音。

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