許平

關(guān)于Th17/IL-17與氣道變應(yīng)性疾病相關(guān)研究

許平

流行病學(xué)調(diào)查顯示，最近幾十年，世界范圍內(nèi)呼吸氣道變應(yīng)性疾病發(fā)病率逐年推高，已逐漸成為影響人民身心健康的重要問(wèn)題。呼吸氣道變應(yīng)性疾病病因復(fù)雜、發(fā)病機(jī)制尚未明確。而Th17/IL-17的出現(xiàn)為我們探索變應(yīng)性疾病免疫機(jī)制開(kāi)辟新視野。伴隨著Th17/IL-17致炎作用的發(fā)現(xiàn)及其機(jī)制的明確，專(zhuān)家學(xué)者們逐漸對(duì)氣道變應(yīng)性疾病的發(fā)生發(fā)展擁有了更加全面的認(rèn)識(shí)。本文就Th17/IL-17與變應(yīng)性疾病的關(guān)系研究做一綜述。

氣道變應(yīng)性疾?。蛔陨砻庖卟?；過(guò)敏性鼻炎；哮喘；白介素17；Th1/Th2

氣道變應(yīng)性疾病是一種由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞共同參與的氣道免疫性疾病，近些年變應(yīng)性疾病所表現(xiàn)的高發(fā)病率、發(fā)病率趨勢(shì)已引起學(xué)者們的廣泛關(guān)注。在世界范圍內(nèi)，變應(yīng)性鼻炎(AR)，其患病率高達(dá)10%～20%，發(fā)病率逐年推高[1]。另外全球范圍內(nèi)哮喘發(fā)病人群數(shù)量也在持續(xù)上漲，發(fā)達(dá)國(guó)家甚至已達(dá)33%[2]。氣道變應(yīng)性疾病對(duì)健康的危害已成為影響人們正常生活質(zhì)量的一個(gè)重要問(wèn)題。

氣道變應(yīng)性疾病發(fā)病與遺傳背景和環(huán)境因素密切相關(guān)，病因復(fù)雜、尚未明確。氣道變應(yīng)性疾病的臨床藥理治療(如糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑)，只能是控制和緩解變應(yīng)性疾病的癥狀，卻未能達(dá)到長(zhǎng)期根治效果。

因此關(guān)于氣道變應(yīng)性疾病發(fā)病機(jī)制的研究一直受?chē)?guó)內(nèi)外學(xué)者所關(guān)注。其中Th1/Th2細(xì)胞失衡被認(rèn)為是最為經(jīng)典AAD病理機(jī)制假說(shuō)，假說(shuō)認(rèn)為來(lái)源于共同前體的Th1和Th2之間在免疫學(xué)功能和性質(zhì)上具有相互制約、相互拮抗的特性。

正常情況下，Th1細(xì)胞分泌IFN-y、IL-2等細(xì)胞因子，參與細(xì)胞免疫，對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體的清除發(fā)揮防御作用。IFN-Y等Th1細(xì)胞因子，能促進(jìn)天然T細(xì)胞向Th1的分化，抑制Th2細(xì)胞分化，維持Th1/Th2細(xì)胞的平衡，減少局部炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，進(jìn)而抑制變應(yīng)性疾病的發(fā)生發(fā)展。而Th1/Th2失衡是變應(yīng)性疾病的基本病理特征，AAD患者病理表現(xiàn)為T(mén)h2細(xì)胞功能亢進(jìn)以及Th1細(xì)胞功能受抑制，Th2型細(xì)胞炎癥因子如IL-4，IL-5，IL-9和IL-13等過(guò)度釋放，促進(jìn)B細(xì)胞的大量增殖及TgE抗體的過(guò)量生產(chǎn)，進(jìn)而引發(fā)Th2型相關(guān)組織損傷及過(guò)敏性炎癥反應(yīng)。

隨著免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究的深入，學(xué)者們逐漸意識(shí)到簡(jiǎn)單的Th1/Th2失衡已不足以解釋AAD的發(fā)病。Th17是一種新近發(fā)現(xiàn)的不同于Th1、Th2的輔助細(xì)胞亞群，有自己特征性的分化機(jī)制、表型和功能，并以分泌IL-17為特征。研究深入，Th17作為一重要T細(xì)胞亞型與變應(yīng)性疾病及自身免疫病炎癥的發(fā)生發(fā)展具有明確的相關(guān)性。Th17/IL-17的發(fā)現(xiàn)為探索變應(yīng)性疾病免疫機(jī)制的開(kāi)辟新視野。本文就Th17/IL-17與變應(yīng)性疾病的關(guān)系研究做一綜述。

1 Th17/IL-17及其促炎機(jī)制

1986年，Mosmann等根據(jù)激活和分化以及分泌的細(xì)胞因子的不同，將輔助性T細(xì)胞分為T(mén)h1和Th2兩個(gè)亞群細(xì)胞[3]。2005年國(guó)外學(xué)者Dong和casey發(fā)現(xiàn)了一群新型的輔助T細(xì)胞類(lèi)群，可以特征性的大量分泌IL-17，因此被命名為T(mén)h17[4-5]。隨著研究深入，Th17與變應(yīng)性疾病的關(guān)系也正逐漸被學(xué)者們所認(rèn)識(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是Th1、Th2細(xì)胞還是Th17細(xì)胞同樣來(lái)自一共同前提Th0細(xì)胞，在特定的免疫環(huán)境的誘導(dǎo)下，Th0分化成不同的T細(xì)胞亞型。當(dāng)周?chē)h(huán)境存在IL-12或IL-4時(shí)，Th0分別易于向Th1、Th2方向轉(zhuǎn)化，而免疫環(huán)境中IL-23能夠誘導(dǎo)Th0則向T17方向轉(zhuǎn)化。另外Th1細(xì)胞分泌的IFN-Y以及Th2細(xì)胞所分泌的IL-4都會(huì)對(duì)Th17的分化有明顯的抑制作用。因此，免疫細(xì)胞發(fā)揮其細(xì)胞生物學(xué)功能一般是通過(guò)其細(xì)胞因子共同參與完成。IL-17作為T(mén)h17細(xì)胞特異性細(xì)胞因子而受關(guān)注。迄今為止，IL-17已被發(fā)現(xiàn)有IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F等六個(gè)家族成員[6]。IL-17是IL-17家族的原型，與IL-17F有約50%同源性，而且其編碼基因定位于同一條染色體上。IL-17 B～E與IL-17同源性相對(duì)較差，而且定位在不同的染色體上。IL-17A、IL-17E及IL-17F是重要的促炎癥因子。IL-17通常以同源二聚體或異源二聚體形式行生物學(xué)活動(dòng)[7]。IL-17RA與IL-17RC受體復(fù)合體通常為細(xì)胞因子IL-17A與IL-17F的最主要作用靶點(diǎn)[8]。IL-17RA分布廣泛，而IL-17A的主要效應(yīng)細(xì)胞則是表皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。IL-17F與IL-17A同源性較高，其生物學(xué)功能也很相似。IL-17A和IL-17F誘導(dǎo)氣道成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞表達(dá)IL-6、IL-8、TGF-P及ICAM-1等促炎因子，間接促進(jìn)中性粒細(xì)胞在氣道的募集，導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤(rùn)引起慢性炎癥反應(yīng)。IL-17E機(jī)體表達(dá)相對(duì)較低，但可以誘導(dǎo)Th2細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)的增殖，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞氣道內(nèi)聚及促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

2 IL-17與氣道變應(yīng)性疾病的相關(guān)研究

大量研究證實(shí)Th17細(xì)胞與IL-17共同參與了變應(yīng)性疾病發(fā)病進(jìn)程，兩者的相互作用與變應(yīng)性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Th17特異產(chǎn)生的IL-17，可激活支氣管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，分泌IL-6、IL-8、粒細(xì)胞集落剌激因子(G-CSF)、前列腺素E2、粘附分子(ICAM-l)等多種炎癥因子，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞在局部的募集和活化，導(dǎo)致多種炎癥反應(yīng)。另外IL-17可以引起嗜酸粒細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞粘蛋白的過(guò)度表達(dá)及黏液分泌，催促變應(yīng)性疾病進(jìn)展。

早在1999年，Laan M等人首次發(fā)現(xiàn)大鼠的支氣管肺泡內(nèi)的IL-17能夠募集中性粒細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)肺部炎癥[9]。隨后Ye P等人研究報(bào)道表達(dá)過(guò)量的IL-17還能激發(fā)巨細(xì)胞炎性蛋白-2(MIP-2)和集落刺激因子(G-CSF)的表達(dá)分泌，參與炎癥反應(yīng)[10]。Iwakure Y等人研究哮喘小鼠模型發(fā)現(xiàn)，IL-17的中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞募集效應(yīng)與IL-17受體之間有明確相關(guān)性，IL-17受體的缺陷小鼠，其氣道內(nèi)炎癥反應(yīng)相應(yīng)減輕[11]。另有國(guó)外學(xué)者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，模型小鼠通過(guò)過(guò)敏原連續(xù)刺激，誘發(fā)哮喘致敏效應(yīng)后，肺組織IL-17 mRNA表達(dá)水平明顯增高，伴有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[12]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，利用人類(lèi)重組IL-17額外干預(yù)刺激大鼠呼吸氣道之后，灌洗液內(nèi)炎癥細(xì)胞數(shù)量會(huì)顯著增多。這樣，IL-17的炎癥細(xì)胞募集誘導(dǎo)及其氣道炎癥浸潤(rùn)催促效應(yīng)得到進(jìn)一步確實(shí)[13]。

有學(xué)者通過(guò)對(duì)氣道變應(yīng)性小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，小鼠血清IL-17的表達(dá)量與其氣道變應(yīng)炎癥反應(yīng)程度及IgE的含量呈明顯正相關(guān)性，提示細(xì)胞因子IL-17和IgE可能共同參與了氣道變應(yīng)性炎癥的進(jìn)展[14-15]。同時(shí)，學(xué)者們通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，相較普通對(duì)照組人群，變應(yīng)性鼻炎以及哮喘患者血清中IL-17和IgE表達(dá)量顯著增高，且兩者表達(dá)趨勢(shì)相一致[16-17]。另外，一些其他相關(guān)研究同樣發(fā)現(xiàn)，哮喘患者的痰液及支氣管肺泡灌洗液甚至支氣管黏膜中IL-17表達(dá)水平較正常人水平均有明顯增高，與炎癥反應(yīng)程度表現(xiàn)相一致[18-20]。

越來(lái)越大的研究證實(shí)，IL-17的過(guò)度表達(dá)與氣道變應(yīng)性疾病密切相關(guān)。IL-17不但能夠通過(guò)刺激機(jī)體固有免疫應(yīng)答介導(dǎo)中性粒細(xì)胞募集促發(fā)肺部炎性反應(yīng)，而且誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞的成熟和分泌，在變應(yīng)性氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性及氣道重構(gòu)中發(fā)揮著重要的作用。

3 展望

Th17細(xì)胞作為近些年新發(fā)現(xiàn)的CD4+效應(yīng)T細(xì)胞亞群，其生物學(xué)特性及其功能逐漸為人們所認(rèn)識(shí)和熟知。另外，在經(jīng)典免疫Th1/Th2失衡學(xué)說(shuō)基礎(chǔ)之上，Th17的發(fā)現(xiàn)為學(xué)者們探索研究變應(yīng)性疾病的拓展了一條新的研究方向，促使專(zhuān)家學(xué)者從全新角度重新審視和看待變應(yīng)性疾病或自身免疫。隨著研究的深入，對(duì)Th17/IL-17的免疫功能探索研究，將有助于明確各淋巴亞群(如Th1/Th2、Th17/Treg)之間的平衡機(jī)制和作用關(guān)系，促進(jìn)研究者們對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)獲得一個(gè)全新全面的認(rèn)識(shí)，為今后制定變應(yīng)性疾病或自身免疫疾病的防治策略奠定好理論依據(jù)。

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The epidemiological surveys demonstrate that in recent decades the incidence of respiratory airway allergic diseases worldwide has been on the increase year by year，which has gradually become one serious problem that affect people's physical and mental health.The causes of this disease are complicated and the pathogenesis is unclear up to now.However，the discovery of Th17/IL-17 expands the new vision to explore the immune mechanism of allergic diseases.With the discovery of inflammatory function of Th17/IL-17 and its mechanisms being gradually clear，experts and scholars are getting more comprehensive understanding about the occurrence and development of airway allergic diseases(AAD).The article makes an overview on the relationship between Th17/IL-17 and allergic diseases.

Airway allergic disease；Autoimmune disease；Allergic rhinitis；Asthma；Th17/IL-17；Th1/Th2

2014-09-09)

1005-619X(2015)01-0024-03

10.13517/j.cnki.ccm.2015.01.008

266071濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院耳鼻喉科