白淑 何濤 白鴻 史建國

乳腺增生病的研究概況

白淑 何濤 白鴻 史建國

從中醫(yī)和西醫(yī)上介紹乳腺增生病的病因及發(fā)病機制，從乳腺增生對激素、神經(jīng)遞質(zhì)、免疫功能、血液流變改變等方面闡述了乳腺增生對機體的影響；從年齡、月經(jīng)、生殖因素、職業(yè)、文化程度、膳食等方面介紹近年來乳腺增生相關(guān)因素的研究進展，為中醫(yī)藥治療乳腺增生及防治乳腺癌提供依據(jù)。

乳腺增生；危險因素；發(fā)病機制

乳腺增生病(hyperplastic disease of breast，HDBA)又稱為乳腺結(jié)構(gòu)不良癥，以乳房腫塊、乳痛、乳頭溢液為主要癥候群的常見乳腺疾病，是乳腺導(dǎo)管和小葉在結(jié)構(gòu)上的退行性和進行性病變[1]。乳腺增生不僅不屬于腫瘤的范疇，又不屬于炎癥的范圍，而是乳腺小葉及乳腺導(dǎo)管在結(jié)構(gòu)上的變化[2]。依據(jù)病理可以分為單純性乳腺上皮增生癥、乳腺囊性增生癥及乳腺腺病。乳腺增生的主要臨床特點為乳房腫塊和乳房周期性脹痛。乳腺增生病約占全部乳腺疾病的70%以上，是育齡婦女最常見的乳腺病，其發(fā)病率約占育齡婦女的50%，并且其患病率近年來呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，在很大程度上影響著患者的正常生活。該病在一定程度上具有發(fā)展為乳腺癌的危險，嚴重威脅著女性的健康，研究本病的現(xiàn)狀和對其進行有效的防治具有重要的現(xiàn)實意義[3]。我國70%～80%的女性有不同程度的乳腺增生，近年該病在育齡期婦女檢出率是15%～22.41%[4]，與陳云娟等[5]報道的患病率14.39%，占乳腺疾病的92.75%類似；高于2002年世界衛(wèi)生組織的報告世界女性乳腺癌粗發(fā)病率為37.4/10萬，低于發(fā)達國家的粗發(fā)病率103.7/10萬。

1 乳腺增生病的病因

1.1 中醫(yī)學(xué)上的病因 中醫(yī)學(xué)辨證論治研究觀點認為：乳房與肝腎兩經(jīng)的關(guān)系最密切，其次是沖任兩脈。乳腺作為肝疏泄的效應(yīng)器官，乳腺病為肝郁氣滯證，肝郁氣滯引起乳腺的內(nèi)環(huán)境失調(diào)，乳腺導(dǎo)管上皮增生與復(fù)舊失衡，導(dǎo)管的平滑肌舒縮功能失常而使導(dǎo)管的微循環(huán)功能失態(tài)；因肝氣不舒致情志不暢，肝失疏泄引致沖任失調(diào)而使氣血運行不暢；氣滯不舒致氣血周流失度，蘊結(jié)于乳房，乳房經(jīng)脈阻塞不通，而不通則痛，循經(jīng)留聚乳中，致乳中凝結(jié)成塊，導(dǎo)致乳腺增生。這正是中醫(yī)提出乳腺病之本為腎氣不足、沖任失調(diào)，以調(diào)攝沖任為治療原則治療乳腺增生病之故[6]。因此，腎氣不足、肝郁氣滯、血海空虛、肝失所養(yǎng)、沖任失調(diào)是乳腺增生病之“因”，是病之“本”；而氣滯、痰凝、血瘀所造成的乳房腫塊和疼痛，是其“果”，是病之“標(biāo)”。本病的病機既有肝腎不足之本虛，又有氣滯、血瘀、痰凝之標(biāo)實。所以，乳腺增生病是一種本虛標(biāo)實、虛實夾雜的疾病[7]。

1.2 西醫(yī)學(xué)上的病因及發(fā)病機制 乳腺增生病的病因與發(fā)病機制目前尚未完全弄清。目前比較公認的觀點是內(nèi)分泌激素失調(diào)。一是體內(nèi)雌激素過量或肝臟滅活雌激素功能異常，使過多的雌激素對乳腺組織進行不良刺激而使乳腺組織產(chǎn)生增生性變化。二是雌激素與孕激素平衡失調(diào)，使垂體、卵巢軸的分泌功能失調(diào)，雌激素分泌水平增高，使患者血漿中E2(雌二醇)水平明顯增高，以及孕激素水平低下，黃體酮分泌相對不足，使乳腺導(dǎo)管擴張和囊腫形成，發(fā)生周期性增生過度和復(fù)原不全，致乳腺導(dǎo)管、小葉及周圍結(jié)締組織細胞增生，產(chǎn)生膠原性及淋巴細胞浸潤而致病。引起雌激素與孕激素平衡失調(diào)的原因很多，后續(xù)詳細介紹。三是催乳素的升高也是引起乳腺增生的重要因素之一，垂體分泌的催乳素主要的作用是促進乳房生長、發(fā)育和維持泌乳功能，同時還影響下丘腦-垂體-性腺軸的功能。四是有研究表明[8]激素受體在乳腺增生病的發(fā)病過程中也起著舉足輕重的作用。

2 乳腺增生病對身體的影響

乳腺增生病對身體的影響是引起乳腺增生病的主要原因之一，對身體不同部位的影響不同。下面就影響情況進行詳述。

2.1 乳腺增生對激素的影響 乳腺組織激素受體的含量及表達與本病發(fā)生關(guān)系密切。王雅如等[9]研究使用克乳痛治療大鼠乳腺增生病測激素作用時發(fā)現(xiàn)，激素(包括性激素)的敏感性增高，是通過降低ER、PR含量，使乳腺組織對雌激素的敏感性下降，減弱雌激素在靶細胞上的生物學(xué)效應(yīng)，產(chǎn)生抑制和治療乳腺增生的作用。黃霖等[10]用雌二醇、黃體酮復(fù)制大鼠乳腺增生病模型，觀察健乳靈對乳腺增生病模型中FSH、E2含量顯著高于正常對照組，說明該藥能調(diào)整大鼠體內(nèi)性激素的分泌。

2.2 乳腺增生對神經(jīng)遞質(zhì)的影響 部分學(xué)者通過測定實驗動物血中去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)含量變化來探討藥物對乳腺增生病的作用機制。周秋麗等[8]研究鹿角提取物對乙烯雌酚所致乳腺增生通過升高DA含量達到抑制PRL分泌，從而達到治療乳腺增生病的目的。

2.3 乳腺增生對免疫功能的影響 神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)在維護機體內(nèi)環(huán)境的平衡及對外界刺激反應(yīng)中相互協(xié)調(diào)，組成信息分子交互調(diào)節(jié)的統(tǒng)一整體。乳腺增生病除了表現(xiàn)為內(nèi)分泌激素失調(diào)外，還可表現(xiàn)為免疫分子及免疫細胞等含量及功能的異常，劉紅春等[11]研究桂枝茯苓膠囊治療乳腺增生病與降低血清TNF-A、E2和乳腺組織中ER、PR含量，升高血清P和IL-2含量有密切關(guān)系。劉麗軍等[12]應(yīng)用昆明種雌性小鼠隔日腹腔內(nèi)注射苯甲酸雌二醇成功復(fù)制出小鼠乳腺增生病模型，治療組同時給予針刺治療，結(jié)果顯示針刺治療組小鼠NK活性明顯高于模型組，證實針刺可提高機體的免疫功能，對于預(yù)防乳腺增生病癌變具有重要意義。

2.4 乳腺增生對血液流變學(xué)的影響 宋愛莉等[13]用二甲基苯蒽(DMBA)結(jié)合佩帶氣滯血瘀模具可成功制成大鼠乳腺非典型增生肝郁血瘀型的病證結(jié)合模型，造模后大鼠微循環(huán)血流量和血流速度明顯降低，疏肝活血治療可改善大鼠微循環(huán)障礙。

2.5 其他藥效學(xué)指標(biāo)的影響 部分學(xué)者在鎮(zhèn)痛抗炎方面對治療乳腺增生病藥物作了相關(guān)藥效學(xué)研究。姚秀娟等[14]采用二甲苯致炎法、熱板法致痛試驗、醋酸所致小鼠扭體實驗等方法，研究乳癖散結(jié)丸的治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳癖散結(jié)丸能提高小鼠的疼痛閾值，明顯減少醋酸所致扭體反應(yīng)次數(shù)，具有良好的鎮(zhèn)痛作用，對急、慢性炎癥均有一定的對抗作用。有的學(xué)者通過檢測與組織細胞增殖相關(guān)的生物因子進行藥效學(xué)研究。宋愛莉等[15]建立肝郁脾虛型乳腺增生病大鼠模型，中藥抗增湯治療并用免疫組化法檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組大鼠乳腺組織Bcl-2、VEGF、PCNA、MVD等組織細胞增殖相關(guān)因子的表達水平均降低，可能是通過抑制細胞增殖，誘導(dǎo)調(diào)亡和抑制血管生成來實現(xiàn)抑制大鼠乳腺增生作用的。施榮山等[16]在克乳痛治療乳腺增生病發(fā)現(xiàn)克乳痛可增強GSH-Px的活性，使機體抗脂質(zhì)過氧化保護系統(tǒng)的抗氧化能力增強，減少了氧自由基所致的疼痛效應(yīng)，從而產(chǎn)生較強的鎮(zhèn)痛作用。

3 影響乳腺增生的相關(guān)因素

3.1 年齡與乳腺增生的關(guān)系 有學(xué)者報道[4]26～40歲的女性發(fā)病率最高，其次為41～50歲，再者為21～25歲，而50歲以上、21歲以下發(fā)病率下降，而國內(nèi)大部分學(xué)者報道[17]多發(fā)生于30～49歲，45歲左右為發(fā)病高峰，占全人群發(fā)病率70%左右。在歐美等西方國家[18]，有1/4～1/3的婦女一生中曾患乳腺增生病，30～40歲發(fā)病率高的原因，可能與性成熟后體內(nèi)雌激素的水平較高有關(guān)。41～50歲由于卵巢功能逐漸衰弱，激素分泌不平衡，黃體酮減少，雌激素水平相對較高，進而對乳腺產(chǎn)生不良影響，促使乳腺增生。一般到41～50歲以后出現(xiàn)女性更年期變化，生殖器官和乳房萎縮向衰退過渡。研究證實更年期后，患者體內(nèi)血液中的雌性激素主要來自于脂肪的轉(zhuǎn)換，而肥胖和體質(zhì)量增加可使雌激素水平隨之增高，從而導(dǎo)致乳腺增生癥患病率上升[19]。

3.2 月經(jīng)、生殖因素與乳腺增生的關(guān)系 月經(jīng)初潮年齡早、行經(jīng)年限長、停經(jīng)年齡晚、月經(jīng)周期短是導(dǎo)致乳腺增生的危險因素。結(jié)婚年齡早、生育早、多產(chǎn)次、母乳喂養(yǎng)及哺乳時間長可減少乳腺增生；流產(chǎn)次數(shù)多、性生活次數(shù)少可增加乳腺增生概率。乳腺增生癥與孕產(chǎn)次數(shù)、初潮年齡關(guān)系密切，初潮年齡越小，患乳腺增生癥概率越高，這可能與有關(guān)學(xué)者報道[5]的初潮年齡小的育齡期婦女其體內(nèi)的激素水平較高，而月經(jīng)周期較短，因此暴露于內(nèi)源性激素環(huán)境中的程度較大，這可能是造成這部分女性易患乳腺癌的主要原因。陳麗芹等[19]研究數(shù)據(jù)表明，高產(chǎn)次的婦女患乳腺增生癥概率逐漸降低。哺乳時間長的婦女患病率較低，可降低乳腺增生癥的患病率，可能是由于哺乳可使卵巢停止或減少排卵，處于休眠狀態(tài)，體內(nèi)雌激素水平在相當(dāng)長的一段時間內(nèi)保持低水平，從而降低乳腺增生癥發(fā)病率。哺乳對乳腺起到了保護性的作用。母乳喂養(yǎng)可減低乳腺增生的發(fā)生，因為產(chǎn)后哺乳對乳房是一種生理調(diào)節(jié)，對乳房有保護作用，哺乳次數(shù)少或者不哺乳者乳汁在乳腺管內(nèi)積聚貯留，堵塞乳腺管，致使乳腺疾病發(fā)生。因此，大力提倡母乳喂養(yǎng)對預(yù)防乳腺疾病也有一定的作用。有文獻報道[18]，歐美國家的婦女患乳腺癌遠遠高于生殖道腫瘤，與西方國家的婦女不哺乳有密切的關(guān)系。母乳喂養(yǎng)不僅能使嬰兒獲得合理喂養(yǎng)，同時也有利于預(yù)防乳腺疾病的發(fā)生[20]。妊娠后流產(chǎn)干擾了乳腺的生理機能，也易造成增生。

3.3 職業(yè)、文化程度與乳腺增生的關(guān)系 職業(yè)與乳腺增生病有一定關(guān)系，教師、干部乳腺增生病分別占第一、第二位，工人其次，說明從事腦力勞動的患病概率大。文化程度越高，發(fā)病率越高，這可能因文化程度越高，如教師和機關(guān)人員，工作和競爭壓力也大，大腦長期處于緊張狀態(tài)，導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，致使乳腺長期處于增殖不能復(fù)舊或復(fù)舊不全狀態(tài)中，久而久之發(fā)生乳腺增生。乳腺增生與婦女的文化程度有一定關(guān)系，可能與從事腦力勞動，工作緊張，大腦處于緊張狀態(tài)，導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂有關(guān)。因此，高學(xué)歷者是重點防治對象[19]。很多研究報道體力勞動者患病風(fēng)險高于腦力勞動者，這與國內(nèi)一些報道不相一致，主要是體力勞動者有從事職業(yè)可能影響乳腺，由于乳腺是垂體-卵巢軸激素的靶器官，雌激素、孕激素含量對乳腺的生理、病理有不同程度的影響[18]。這與10年前國外學(xué)者就發(fā)現(xiàn)乳腺疾病的發(fā)生與接觸有機溶劑、農(nóng)藥及多環(huán)芳烴等化學(xué)物質(zhì)相關(guān)[21]的結(jié)論一致，主要是有毒化學(xué)物質(zhì)屬于環(huán)境內(nèi)分泌干擾物質(zhì)(EE-DCs)，它能夠模擬或干擾機體的內(nèi)分泌功能，如影響機體激素的合成、分泌、傳遞、結(jié)合、啟動及消除等環(huán)節(jié)，從而引起乳腺疾病的發(fā)生。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)24 h輪班工人乳腺疾病發(fā)生率增高，究其原因是褪黑素能抑制卵巢雌激素生成，長期暴露于燈光的女性褪黑素夜晚分泌高峰降低[22]，此外，工作環(huán)境中的電磁輻射也可以降低機體褪黑素濃度，損害褪黑素的細胞學(xué)功能[23]，因此易發(fā)生乳腺病變，從事6大類職業(yè)的女性中除生產(chǎn)、運輸工作人員乳腺增生發(fā)生率較高，商業(yè)工作人員、機關(guān)/企事業(yè)單位負責(zé)人和各類專業(yè)技術(shù)人員乳腺增生發(fā)生風(fēng)險也高于無職業(yè)女性。因為當(dāng)前社會競爭激烈，女性要承擔(dān)工作和家庭生活的雙重責(zé)任，以及女性生理特點，這些都會對身心產(chǎn)生很大的影響。工作壓力大、婚姻關(guān)系不美滿則容易導(dǎo)致心情焦慮、緊張和壓抑，對神經(jīng)形成長期的強烈刺激，容易導(dǎo)致內(nèi)分泌的失調(diào)，而乳腺疾病與激素密切相關(guān)。性格內(nèi)向者，易壓抑、緊張、焦慮，情緒始終得不到徹底放松，故乳腺增生發(fā)病率高。

3.4 膳食與乳腺增生的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)[18]，食肉類、蛋類、奶制品均可能成為危險因素。隨著生活水平的提高，飲食中高脂肪、高蛋白、高熱量攝入量增加，導(dǎo)致飲食營養(yǎng)的不平衡，并可導(dǎo)致人體代謝的變化，通過丘腦-垂體軸使雌激素分泌增加導(dǎo)致雌激素水平增高，而且改變了腸道菌群，使來自膽汁的類固醇在結(jié)腸中轉(zhuǎn)化為雌激素[7]，成為乳腺疾病的危險因素。一些婦女長期使用雪蛤、燕窩、安利蛋白粉、羊胎素等保健營養(yǎng)品或口服避孕藥，可能導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂和雌激素過度刺激；而常食用水果類食物則成為乳腺疾病保護因素。這提示我們合理的飲食結(jié)構(gòu)對預(yù)防乳腺疾病有一定的作用。研究還顯示[7]較多的動物食物攝入者乳腺增生癥患病率均較高，提示動物食物可促進內(nèi)源性脂肪合成，影響體內(nèi)激素的代謝平衡。導(dǎo)致引起乳腺增生雌激素水平的升高或不恒定，誘發(fā)該病。而乳腺增生癥只在偏素飲食者中發(fā)生率較低，提示只有顯著降低食物中動物食物的攝入量才可以降低乳腺增生癥的發(fā)生機會。

3.5 乳腺良性疾病史、乳腺囊性增生顯示與乳腺增生有密切的關(guān)系 據(jù)報道非典型性乳腺增生婦女乳腺癌的危險性高于無乳腺增生疾病者很多倍[7]。因此，有乳腺良性疾病史的婦女應(yīng)增加乳腺檢查次數(shù)。

3.6 其他因素 佩戴胸衣過緊甚至用鋼圈固定而致乳房血液淋巴循環(huán)不暢也是導(dǎo)致此病的一個因素[24]。此外，隨著現(xiàn)代化、工業(yè)化進展，在多達85 000種以上與人們衣食住行密切相關(guān)工業(yè)產(chǎn)品中，不少含有酚A環(huán)的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)，被稱為外源性雌激素(Xenoestrogen)或環(huán)境雌激素。當(dāng)它們進入人體后，可降解為類似雌二醇的甾體激素，因此可能成為乳腺增生癥和乳腺癌的致病因素。

總之，乳腺增生病明確其發(fā)病機制，治療乳腺增生病應(yīng)著重于將傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論技術(shù)相結(jié)合，辨證與辨病相結(jié)合，整體治療與局部治療相結(jié)合。我們要重視乳腺增生病的診斷、辨證及療效評價規(guī)范化的研究。我們也應(yīng)重視對治療乳腺增生病藥物作用的基礎(chǔ)研究。在動物實驗方面，要努力研制既符合乳腺增生病模型、又符合中醫(yī)癥候的實驗?zāi)Ｐ汀Ｔ谒幮C制方面，必須加強對中藥有效成分的研究，力爭在分子水平上闡明其作用機制，進而指導(dǎo)臨床，提高治療本病的科學(xué)性和可靠性。

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2014-07-13)

1005-619X(2015)01-0026-04

10.13517/j.cnki.ccm.2015.01.009

014060九原區(qū)區(qū)醫(yī)院(白淑、白鴻、史建國)；014060包頭醫(yī)學(xué)院(白淑、何濤)