鄧青山 馬全紅 徐如祥

人β-分泌酶與阿爾茨海默病

鄧青山1馬全紅2徐如祥3

阿爾茨海默病(AD)是最常見的引起癡呆的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為進行性的認知功能障礙和行為能力障礙，其病理特征是神經(jīng)細胞外不溶性淀粉樣蛋白Aβ以及胞內(nèi)由過磷酸化tau形成的纖維纏結(jié).這種胞外聚合物主要由Aβ4兩組成，它是由淀粉樣前體蛋白APP依次經(jīng)β分泌酶(β-secretase)和γ分泌酶(γ-secretase)剪切所產(chǎn)生的。沉積和細胞內(nèi)過量的Tau蛋白磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs），從而引起氧化應激和慢性炎癥損傷，導致神經(jīng)元丟失和突觸功能障礙?；趯D病理特征認識，以往將針對Aβ和NFTs的治療作為AD治療的主要方向，但是經(jīng)過數(shù)十年的研究并未取得長足的進展。近年來，隨著人們對β淀粉蛋白前體蛋白（APP）處理途徑的認識不斷深入，人們越來越重視APP降解產(chǎn)生Aβ的關(guān)鍵酶在AD發(fā)病中的作用。因此，本文就人β-分泌酶（β-secreatase,BACE1）的相關(guān)特性及在AD發(fā)病中的相關(guān)作用，以及在AD治療中的研究進展做一綜述。

人β-分泌酶；阿爾茨海默??；β淀粉蛋白前體蛋白

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是最常見的引起癡呆的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為進行性的認知功能障礙和行為能力障礙，嚴重影響患者日常生活水平[1]，本病從明確診斷到患者死亡通常只有3～9年的時間[2]。目前全球有超過3 500萬AD患者，而且這一數(shù)字還在不斷增加，給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔[2]。AD的主要病理特征為細胞外β淀粉蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積和細胞內(nèi)過量的Tau蛋白磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibullar tangels，NFTs），從而引起氧化應激和慢性炎癥損傷，導致神經(jīng)元丟失和突觸功能障礙[3]。基于對AD病理特征認識，以往將針對Aβ和NFTs的治療作為AD治療的主要方向，但是經(jīng)過數(shù)十年的研究并未取得長足的進展。近年來，隨著人們對β淀粉蛋白前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）處理途徑的認識不斷深入，人們越來越重視APP降解產(chǎn)生Aβ的關(guān)鍵酶在AD發(fā)病中的作用。因此，本文就BACE1的相關(guān)特性及在AD發(fā)病中的相關(guān)作用，以及在AD治療中的研究進展做一綜述。

一、β淀粉蛋白假說

APP對神經(jīng)元的維持，突觸可塑性以及記憶形成和維持等多種腦功能都具有重要作用[4]。而且APP的許多生理功能也是通過其蛋白酶解產(chǎn)生來實現(xiàn)的。APP有非淀粉蛋白途徑和淀粉蛋白途徑兩種蛋白裂解方式，通過α、β、γ三種酶完成。生理狀況下兩種途徑均存在，且以非淀粉蛋白途徑為主[5]。APP在α分泌酶的作用下生成分泌型α-APP和α-CTF，分泌型α-APP具有神經(jīng)保護、營養(yǎng)作用并能調(diào)節(jié)細胞興奮性和突觸可塑性[6]。在α分泌酶無法剪切APP的情況下，APP陷入內(nèi)吞小泡在β分泌酶和γ分泌酶的作用下產(chǎn)生Aβ。Aβ對調(diào)節(jié)突觸可塑性也有重要作用。Aβ能通過乙酰膽堿能受體途徑增強海馬LTP，但Aβ也能通過GABA抑制神經(jīng)的過度興奮和抑制突觸生長。突觸活動能增加β內(nèi)分泌酶活性，生成Aβ肽，后者通過AMPA和NMDA受體抑制興奮性傳遞，也提示Aβ在神經(jīng)可塑性方面的作用。

APP與β分泌酶和早老素(presenilin，PS1)可共存于一個囊泡，經(jīng)軸突順向快速運輸?shù)酵挥|前部位。雖然不清楚這個囊泡是否含有神經(jīng)遞質(zhì)及是否通過網(wǎng)格蛋白介導的方式生成，但突觸活性增強可以引起Aβ分泌增多，Aβ通過NMDA受體誘發(fā)Ca2+內(nèi)流，從而激活calpain，導致dynamin 1降解。Dynamin在許多囊泡運輸通路中發(fā)揮重要作用，其降解增多直接影響突觸傳遞。病理狀況下，如21三體綜合征，AD相關(guān)基因突變等均可導致淀粉蛋白途徑活性增強，產(chǎn)生超過生理水平的Aβ。γ分泌酶可在不同位點進行本酶切，APP經(jīng)淀粉蛋白途徑主要產(chǎn)生38、40、42個氨基酸三種大小的Aβ[7]。而Aβ42比其它形式的Aβ具有更高的自聚性，發(fā)生自身交聯(lián)形成寡聚體結(jié)構(gòu)，Aβ寡聚體通過NMDA依賴的信號通路降低海馬樹突棘密度，破壞海馬突觸可塑性引起突觸功能障礙。而且Aβ42有更強的神經(jīng)毒性，是老年斑形成、氧化應激、慢性炎癥反應及神經(jīng)元丟失導致AD發(fā)病的主要因素[8]。

二、BACE1結(jié)構(gòu)及生理特征

人β-分泌酶（β-secreatase，BACE1）基因位于11號染色體，包括9個外顯子和8個內(nèi)含子，全長30.6 kb。BACE1蛋白由501個氨基酸組成，表達于大多數(shù)細胞和組織中，尤以神經(jīng)細胞和神經(jīng)組織中表達最高[9,10]。BACE1是目前已知的僅有的兩個跨膜天冬氨酸蛋白酶中的一個，這也表明了其特殊重要性。BACE1有一個典型的具有活性天冬氨酸指的雙葉狀結(jié)構(gòu)，其突變會導致BACE1酶活性喪失。除了全長BACE1外，還有476，457，432個氨基酸長度的亞型，但是在淀粉蛋白途徑中起關(guān)鍵酶作用的卻是全長型BACE1[11,12]。BACE1首先在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成為蛋白前體，再轉(zhuǎn)動到高爾基體中經(jīng)糖基化等一系列翻譯后修飾成成熟的BACE1蛋白進而發(fā)揮生理功能。BACE1在前體蛋白形式時分子量大約60 kDa，而當一系列翻譯后修飾完成后達75 kDa。

BACE1做為APP淀粉蛋白途徑的關(guān)鍵酶，其主要生理功能即是調(diào)控APP蛋白的降解產(chǎn)生Aβ。BACE1的酶活性對其生理功能的發(fā)揮非常重要。BACE1酶活性主要受環(huán)境pH的影響，其最適pH大約為4.5[13]。因此，BACE1在擁有酸性環(huán)境的細胞器中活性更強。

三、BACE1與BACE2的相關(guān)性

BACE2與BACE1具有75%同源性[14]。兩者都有天冬氨酸酶活性結(jié)構(gòu)，C末端跨膜區(qū)域這些重要的特征性結(jié)構(gòu)。BACE1位于11q23.3，在大腦神經(jīng)元中有穩(wěn)定的高表達，而BACE2位于21q22.3，在腦中則幾乎檢測不到，且主要表達在膠質(zhì)細胞中。這表明兩者發(fā)揮著不同的生理功能。研究也表明BACE2主要在Aβ區(qū)域內(nèi)裂解APP，阻止Aβ生成，發(fā)揮著與BACE1相反的作用[15]。因此，BACE2雖然與BACE1有相當大的同源性，但并不是β分泌酶的亞型，而是一種新的θ分泌酶[16]。

四、BACE1在AD中的蛋白水平與酶活性的改變

隨著人們BACE1研究的不斷深入，形成了一個新的假說，即BACE1蛋白表達改變可引起AD發(fā)病。研究人員發(fā)現(xiàn)在AD模型鼠中BACE1的蛋白表達水平顯著高于同齡野生鼠[17,18]；在AD患者的腦樣本中也檢測到BACE1的蛋白水平和酶活性都比非AD患者腦中BACE1蛋白水平和酶活性有顯著升高[19-21]。而且，BACE1蛋白表達形式與表達水平與其酶活性程度一致[22-24]。但是研究表明在AD患者中BACE1的RNA水平改變并不顯著，BACE1蛋白水平的增高和酶活性增強可能是基于病理狀況下，BACE1轉(zhuǎn)錄后或者蛋白穩(wěn)定性的改變引起的[25,26]。因此，研究人員重點關(guān)注對BACE1蛋白水平和酶活性的調(diào)控，進行了大量的細胞和動物模型的研究和實驗，以及進行藥物臨床實驗，以期實現(xiàn)對AD病理和行為改變的治療，解決這一威脅人類健康的重大疾病。

五、BACE1作為阿爾茨海默病治療靶點的研究進展

阿爾茨海默病研究的一個重要轉(zhuǎn)折點無疑是BACE1基因的發(fā)現(xiàn)和其作用的認識。BACE1通過蛋白裂解APP起始Aβ生成。BACE1基因表達在APP處理過程中具有至關(guān)重要的作用。因此，許多研究人員都將對AD的治療重點轉(zhuǎn)向?qū)ACE1的抑制。已有大量研究表明BACE1基因刪除或表達抑制后，Aβ生成顯著減少甚至消失，能有效抑制或改善AD樣表現(xiàn)和病理。另一方面，研究人員們評估了BACE1表達水平與酶活性改變后對正常生理表現(xiàn)和行為學的影響。而動物實驗表明BACE1敲除后并不會引起異常行為表現(xiàn)或顯著的病理改變。因此，BACE1作為APP淀粉蛋白途徑的關(guān)鍵限速酶，尋找BACE1相關(guān)的抑制因子對AD治療具有里程碑意義。

1.BACE1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控：BACE1轉(zhuǎn)錄表達具有明顯的組織特異性。Vassar等[22]研究發(fā)現(xiàn)BACE1在腦中有顯著性高表達，而在其它組織中表達較低。BACE1與APP在腦和脊髓中均高表達，而在其它組織中低表達的情況一致（來自BioGPS.org，2015-01-30）。這不僅提示了BACE1在APP蛋白裂解中的特殊重要性，也提示我們可以將對BACE1的調(diào)控作為減少Aβ產(chǎn)生，改善AD病理的一個重要方面。對BACE1水平的控制可以在轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平來實現(xiàn)。從轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控主要是抑制BACE1基因表達，從而減少BACE1蛋白產(chǎn)生；而從轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控則主要是通降低BACE1蛋白穩(wěn)定性，加速BACE1蛋白降解來實現(xiàn)。BACE1的RNA水平與蛋白水平和酶活性缺乏相關(guān)性也為BACE1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控提供了依據(jù)[27]。

RNA干擾做為調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的一個重要方式，在AD疾病研究和治療中具有重要意義。許多研究表明用帶有靶向于BACE1基因的siRNA病毒載體可以敲除或顯著降低BACE1的RNA和蛋白水平，APP裂解產(chǎn)生Aβ減少，老年斑減少，海馬神經(jīng)元樹突和軸突病理改善[28-29]?；贏D的病理特征，普遍認為任何減少毒性Aβ產(chǎn)生的方式，在不會引起異常病理改變的情況下均可做為AD治療的潛在手段。由于BACE1基因敲除并未影響胚胎發(fā)育，也不會引起出生后明顯的形態(tài)，生理，生化異常，行為異常和病理改變[30]，因此，BACE1 RNA干擾可做為AD治療的一個重要干預手段。

然而，BACE1完全敲除是否存在預想不到的副作用還有待進一步的認識。Cole和Vassar[31]研究發(fā)現(xiàn)完全敲除BACE1基因后，BACE1基因敲除鼠雖然社會認知沒有異常，但是表現(xiàn)出異常的時間空間記憶和參考記憶。而且，BACE1敲除可能引起異常脫髓鞘。有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（neuregulin-1）是BACE1的底物，對髓鞘形成和維持有重要作用。這些潛在的副作用成為BACE1基因敲除技術(shù)用于治療AD的一個重要難題。因此，RNA干擾技術(shù)現(xiàn)在還并不成熟，有待更進一步的研究。

2.BACE1抑制劑：由于BACE1在AD發(fā)病過程中具有重要作用，研究人員將BACE1作為治療AD的一個重要靶點[32]。由于BACE1敲除并不會導致顯著病理表現(xiàn)，而且可以改善AD鼠記憶，減少老年斑等病理，許多藥企或科研機構(gòu)也致力于通過不同方法研發(fā)不同的BACE1抑制劑[33]。有的已經(jīng)進入臨床試驗。CTS-21166是第一個報道體內(nèi)有效的BACE1抑制劑，并且順利完成一期臨床實驗。另一個BACE1抑制劑GRL-8234也具有相似的特性，在動物實驗中表現(xiàn)出良好的耐受性和低毒副作用，并且可改善AD模型鼠的阿爾茨海默樣病理改變和記憶改善[34]。MK-8931也是一種新型的有效的BACE1抑制劑，目前已經(jīng)進行二期臨床實驗，取得了良好效果并有望進入三期臨床試驗。目前這三種BACE1抑制劑的相關(guān)毒副作用研究未見報道，不過要最終應用于臨床，仍有待更多實驗的證實。

有研究學者研發(fā)的BACE1抑制劑LY2811376在臨床實驗中證實對BACE1有確切抑制作用，而且可以降低腦脊液Aβ水平。但是在動物實驗中發(fā)現(xiàn)LY2811376會引起視網(wǎng)膜上皮細胞增大和細胞毒性產(chǎn)生，從而導致這一BACE1抑制劑臨床試驗的終結(jié)。另一項動物實驗表明BACE1抑制劑SCH1682496和LY2811376雖然可以抑制Aβ產(chǎn)生和AD相關(guān)病理表現(xiàn)，但是長時間使用這些抑制劑會導致神經(jīng)元突觸可塑性和認知功能障受損。因此，SCH1682496和LY2811376兩種藥物并不能真正安全有效地應用于AD的臨床治療。

因為AD是一個進展十分緩慢的疾病，治療時用藥時間長，攝藥劑量大，因此開發(fā)BACE1抑制劑的困難主要是缺乏BACE1特異性、分子量過大導致的血腦屏障通透障礙、以及其它的引起正常生理功能障礙的問題。對BACE1抑制劑的研發(fā)主要需要考慮的是藥物安全性和長期使用可能引起的毒副作用的認識和鑒定。這仍將是一個漫長而艱難的過程。

3.ACE1活性的調(diào)節(jié)：對BACE1的調(diào)控除了轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的調(diào)控外，還可以對BACE1酶活性進行調(diào)節(jié)從而減少其對APP的處理。鞘氨酸激酶1/2（sphingosine kinase，SphK1/2）磷酸化鞘氨酸產(chǎn)生一磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）。有研究發(fā)現(xiàn)S1P可直接調(diào)控小鼠神經(jīng)元中BACE1活性。當SphK受抑制或S1P過表達時，BACE1活性降低，Aβ產(chǎn)生減少。S1P對BACE1活性的調(diào)控是通過與全長BACE1直接結(jié)合來實現(xiàn)的。網(wǎng)狀酶素家族蛋白（RTN1，RTN2，RTN3和RTN4）與BACE1直接結(jié)合，并調(diào)控BACE1的活性。網(wǎng)狀酶素家族蛋白表達增強時，BACE1活性受抑制，APP蛋白酶切產(chǎn)生Aβ減少，而當網(wǎng)狀酶素家族蛋白表達受抑制時，BACE1活性增強，APP蛋白酶切產(chǎn)生Aβ增加。有研究發(fā)現(xiàn)抗糖尿病藥物二甲雙胍處理小鼠原代神經(jīng)元可以通過干擾一個BACE1信使RNA-蛋白復合體來降低BACE1蛋白水平，并降低BACE1酶活性，從而減少APP經(jīng)淀粉蛋白途徑產(chǎn)生Aβ，改善AD病理。而且研究表明二甲雙胍可改善AD模型鼠的空間認知能力。提示二甲雙胍可能是一種有效的BACE1酶活性抑制劑，在AD治療中有潛在價值。因此，對BACE1酶活性調(diào)控的研究具有非常重要意義，是AD治療中靶向于BACE1的一個重要方面。

總的來說，BACE1是起始APP淀粉蛋白途徑降解的關(guān)鍵限速酶，在AD發(fā)病及病理進展中具有十分重要的作用。目前AD的研究熱點也是將BACE1作為治療靶點，運用不同方法進行轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控，如促進BACE1降解，降低BACE1活性等，從而研發(fā)AD治療的新手段和新藥物。而且，隨著研究不斷深入，肯定會開發(fā)運用更多的方法拓展AD治療的領域。盡管這一方面的研究任重道遠，但前景廣闊。

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Human beta-secretase and Alzheimer's disease

Deng Qingshan g1,Ma Quanh ong2,Xu Ruxiang3.
1Neurosurgery department of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000 China;2Institute of Neuroscience,Soochow University,Suzhou 215021,China;3Institute of Neuroscience of Beijing Military Region,Beijing 100700,China

Xu Ruxiang,Email:zjxuruxiang@163.com

Alzheimer's disease(AD)is the most common cause of dementia,neurodegenerative diseases,mainly characterized by progressive cognitive dysfunction and behavioral disabilities,its pathological characteristics are nerve cells outside insoluble amyloid beta and intracellular fiber which is formed by a phosphorylated tau tangles.This kind of extracellular oligomeric is mainly composed of Aβ,which is sequentially cleavaged the amyloid precursor protein APP byβ-secretase and γ-secretase. Deposition and excessive tau protein phosphorylation in cells form a nerve fiber tangles(NFTs),so as to cause oxidative stress and chronic inflammation damage,which leads to neuronal loss and synaptic dysfunction.In the past,based on the understanding of AD pathology characteristics,we focused on Aβ and NFTs as the main direction of AD treatment,but over decades of research we have not made great progress.In recent years,as the in-depth and developmental understanding of beta amyloid protein precursor protein(APP)processing,people pay more and more attention to β-site APP-Cleaving Enzyme 1,a key enzyme in Alzheimer disease(AD).Therefore,the β-secretase(BACE1)related features,functions and the related treatment progress in Alzheimer disease are reviewed in this paper.

BACE1 protein,human;Alzheimer Disease;Amyloid beta-protein precursor

2015-02-28)

(本文編輯：張麗)

DOI∶10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.04.011

637000南充，川北醫(yī)附院神經(jīng)外科1；100700北京，北京軍區(qū)神經(jīng)外科研究所2；215021蘇州，蘇州大學神經(jīng)科學研究所3

徐如祥，Email∶zjxuruxiang@163.com

鄧青山,馬全紅,徐如祥.人β-分泌酶與阿爾茨海默病[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2015,1(4)∶237-240.