劉震 楊藝 何江弘 徐如祥

意識障礙影像學診斷技術的研究進展

劉震1楊藝2何江弘2徐如祥2

近年來信息技術及基礎學科的進步使量化的方法來評估患者的意識變?yōu)榭赡?，本文回顧了?002至2014年間關于意識障礙的影像學診斷方法的研究，包括核磁共振成像技術(MRI),正電子發(fā)射斷層掃描技術(PET)等，從這些具體影像學方法入手來回顧意識障礙患者這些診斷方法的研究進展。

意識障礙；影像學診斷；研究進展

人類的意識是一個多層面的并且模糊不清的概念。目前認為是人體大腦灰質一些特定的區(qū)域與他們的大腦皮層以及皮層下網(wǎng)絡相互連接的一種自然屬性。不過到目前為止沒有一個定義能夠包含意識的全部必要屬性，因此也正是因為這樣也讓與意識相關的一些疾病變得特別棘手[1，2]。不過目前大家較為一致的觀點是意識在臨床上是由兩部分組成的即覺醒和覺知[3]，覺醒是意識的表象而覺知卻是意識的內(nèi)容。與覺醒有關的解剖生理學結構實在腦干和下丘腦，而與覺知相關的解剖生理學機制較為復雜呢，目前人們發(fā)現(xiàn)它與額頂部皮質與丘腦之間復雜的內(nèi)在神經(jīng)網(wǎng)絡連接有關[4,5]。因此基于上述這些觀點昏迷和意識之間是不相同的。

處于意識障礙的患者通常是指那些，由于原發(fā)或者繼發(fā)性疾病所導致的急性腦外傷，腦中毒以及缺氧性腦損害的患者經(jīng)過一定恢復期后，當患者保留了生命并脫離了昏迷狀態(tài)開始出現(xiàn)自主睜眼，但對于他們外界環(huán)境的刺激通常無反應或者低反映的一種覺醒而不清醒的意識狀態(tài)。然而在這些意識障礙的患者當中有一小部分患者的意識狀態(tài)能夠繼續(xù)恢復，達到微意識狀態(tài)(minimally conscious state，MCS)即能夠對于外界環(huán)境的刺激有一定程度的反應，并且對于外界環(huán)境的刺激有一定程度的交流。在這些MCS患者中還有一部分能夠繼續(xù)恢復直至完全恢復意識狀態(tài)。但是對于大部分意識障礙的患者而言他們的意識狀態(tài)是很難恢復的，并且會一直保持他們與外界環(huán)境刺激的低反應狀態(tài)。對于這類患者我們在臨床上常常稱之為“持續(xù)性植物狀態(tài)”[6]。

以前由于科學技術的限制我們在臨床上描述和評估該類患者的意識是很復雜的，但是由于近年來信息技術及基礎學科的進步讓我們使用量化的方法來評估患者的意識變?yōu)榭赡?，本文回顧了?002至2014年間關于意識障礙的影像學診斷方法的研究，相關文獻是通過Medline收錄的英文數(shù)據(jù)庫中搜索到的，這里面的方法包括核磁共振成像技術(magnetic resonance imaging，MRI),正電子發(fā)射斷層掃描技術(Positron Emission Computed Tomography，PET)等。下文就從這些具體影像學方法入手來回顧意識障礙患者這些診斷方法的研究進展。

一、正電子發(fā)射斷層掃描技術在意識障礙患者中的研究

通過氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體斷層掃描技術(18Fluorodesoxyglucose-PET，F(xiàn)DG-PET)，一些學者最先發(fā)現(xiàn)了在靜息狀態(tài)下意識障礙的患者顱內(nèi)大腦代謝率較正常人明顯降低，最高能降低達40%[3]。然而那些最終恢復了意識的患者他們的大腦代謝率的恢復與意識狀態(tài)的恢復并不同步的，并且不同的大腦區(qū)域代謝率下降是不同的，因此這也側面說明了不同的區(qū)域對于意識狀態(tài)的作用是不同的。實際上那些通過使用PET監(jiān)測處于意識障礙的患者很多學者還發(fā)現(xiàn)了，在患者外側前額葉皮質，后頂葉皮質，前扣帶回皮質，后扣帶回皮質以及這些區(qū)域相互連接的神經(jīng)網(wǎng)絡出現(xiàn)廣泛的大腦代謝率降低相比于大腦其他區(qū)域下降更為明顯[7,8]。并且更為重要的是，這些學者發(fā)現(xiàn)了在那些脫離了持續(xù)性植物狀態(tài)(vegetative state，VS)或者是微小意識狀態(tài)( minimally conscious state，MCS)的患者中，他們上述區(qū)域之前相互連接的神經(jīng)網(wǎng)絡的代謝率以及這些區(qū)域和丘腦相互連接的區(qū)域的代謝率較他們發(fā)病前是升高的[9]。雖然FDG-PET不能將意識障礙患者中處于VS和MCS狀態(tài)的患者區(qū)分出來，但是它能提示我們在一些縱向研究中患者的意識狀態(tài)是否改善，而且很多研究也證實了意識障礙患者大腦代謝率，認知網(wǎng)絡以及他們的昏迷量表評分(coma recovery scale-revised，CRS-R)之間是有一定的關聯(lián)性的。

現(xiàn)階段很多研究表明意識網(wǎng)絡能夠被分為兩個部分，一部分為默認網(wǎng)絡(default mode network，DMN)一部分為執(zhí)行控制網(wǎng)絡(executive control network，ECN)，DMN位于內(nèi)側前額葉皮質和楔前葉，兩側后頂葉皮層，主要與內(nèi)在意識即自我意識的處理有關系，而ECN主要位于外側額顳葉區(qū)域，主要與感官觸覺即外部環(huán)境的意識處理有關系[10,11]。最近有學者證實了在MCS患者中他們外側額顳葉區(qū)域以及中線區(qū)域大腦代謝嚴重失調(diào)，這些數(shù)據(jù)說明了MCS患者的意識狀態(tài)是可以不停變化的[12]。同時這也說明了MCS患者的意識狀態(tài)的變化僅僅停留在外部環(huán)境的意識處理層面。

二、結構磁共振成像技術在意識障礙患者的研究

磁共振(MRI)傳統(tǒng)成像序列包括(T1-TSE,T2-TSE, FLAIR)通常被用來探測患者是否存在腦水腫、腦挫裂傷、腦血腫、腦疝、腦積水及腦占位等疾病。但很少有學者用這些序列來評估患者的意識狀態(tài)。

在早先的研究中，有些學者發(fā)現(xiàn)了這些傳統(tǒng)序列對于昏迷狀態(tài)患者的診斷價值，例如在FLAIR和T2序列探測到的顱內(nèi)脫髓鞘病灶的數(shù)量與昏迷患者格拉斯哥評分(Glasgow Coma Scale，GCS)是負相關的,在昏迷患者胼胝體和背側中腦出現(xiàn)相對應的結構損傷的患者是很難恢復意識狀態(tài)的[13]。這些研究突出了常規(guī)MRI掃描序列對于診斷意識障礙患者的意識狀態(tài)缺少特異性和敏感性。

但是近年來隨著科學技術的進步隨著彌散張量成像技術的發(fā)展(DTI)國內(nèi)外的學者發(fā)現(xiàn)了能夠在意識障礙患者中通過使用DTI序列對他們腦部進行掃描發(fā)現(xiàn)的組織結構的損傷卻無法在常規(guī)MRI序列中檢測出來。

這項技術在一些研究中發(fā)現(xiàn)能夠預測患者的GCS評分，成功地診斷并區(qū)分出MCS患者與VS患者并且準確率達到了95%[14]。此外一項多中心的研究表明通過一年的隨訪及臨床評估，DTI序列對于預測那些由于外傷或者缺氧所導致的意識障礙患者的預后是有優(yōu)勢的[15,16]。為了驗證上述實驗結果的準確性，該學者又通過神經(jīng)病理學的方法以及DTI序列同時驗證，發(fā)現(xiàn)了在MCS患者與VS患者在皮層下白質區(qū)域以及丘腦區(qū)域的神經(jīng)網(wǎng)絡結構是不同的(使用擴散系數(shù)來區(qū)分這種不同)，但是并沒在患者腦干部發(fā)現(xiàn)明顯的結構差異[14]。另外從病因學角度出發(fā)部分研究證實了只有外傷性的損傷導致的意識障礙的患者通過DTI序列的掃描才能發(fā)現(xiàn)腦干神經(jīng)網(wǎng)絡結構的異常[17]。

總之通過使用DTI-MRI的技術手段，我們能夠量化意識障礙患者腦白質的變化，并且這種技術還有可能幫助我們我們區(qū)分在意識障礙患者中那些分別處于MCS與VS患者。

三、功能磁共振成像技術在意識障礙患者中的研究

在近幾年中，PET在意識障礙患者中的任務態(tài)的研究逐漸被功能磁共振成像技術(fMRI)代替，通過對意識障礙患者以及正常人進行聽覺和軀體感覺刺激，很多學者發(fā)現(xiàn)了該類患者皮層興奮的區(qū)域和正常人是相同的[18]。但是相對應的皮層興奮性較正常人是明顯降低的，同時這些興奮性降低的區(qū)域多局限在主要的感覺區(qū)域內(nèi)。在長期的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)在這些特定的皮層區(qū)域中有少數(shù)患者的興奮性增加，而這也暗示著這些患者的意識狀態(tài)正在恢復[19]。

除了在評估意識障礙患者預后上fMRI有一定的診斷價值，在任務態(tài)模式的fMRI的研究中有些學者發(fā)現(xiàn)了，我們能夠通過這項技術探測到意識障礙患者隱藏的意識狀態(tài)，這些并不能夠通過臨床的行為學上反映出來，有些甚至是與外界無任何反應和交流的[20]。

在近年來的一項任務態(tài)fMRI研究中，通過使用心里意象任務指令即想象在他們的自己的房間中打網(wǎng)球，顯示出有在入組的54名意識障礙患者中有5名能夠自行調(diào)節(jié)他們大腦皮層的興奮性[20]，此外在該研究的進一步研究中，使用選擇性聽覺指令，這些學者發(fā)現(xiàn)了在他們所研究的意識障礙患者，有3名患者其中一名VS，2名MCS患者，能夠通過fMRI傳達出他們遵從指令的能力的，在這3名中還有1名患者能夠正確地回答出我們通過計算機自動傳導的二進制問題[21]。

盡管在任務態(tài)fMRI在診斷意識障礙患者的意識狀態(tài)以及評估他們的預后顯示出了相應的價值，但是這項技術在探索該類患者的隱藏意識的方面是有很大爭議的。無法正確的理解發(fā)出與意識相關聯(lián)的電機指令，對外界刺激大腦皮層的低活動性都不一定能夠說明該患者是無意識的。事實上在Monti等[20]的研究中31名微小意識狀態(tài)的患者中只有1名患者能夠根據(jù)任務指令自行調(diào)節(jié)他們大腦皮層的興奮性。這里面有可能是患者在檢查中處于睡眠狀態(tài)，甚至有可能是患者由于原發(fā)腦病疾病所造成的殘疾如失語，聽力障礙等原因造成的。

近些年還有一些其他的fMRI模式也在被用于該項研究，雖然這些模式避免了任務態(tài)fMRI的一些缺點，但是這些方法是通過探測意識障礙患者被動地通過感官刺激所帶來的回應，這同時就會造成結果缺乏患者自身執(zhí)行心理任務活動的反應。

靜息態(tài)功能磁共振成像技術(resting-state fMRI)是一種無創(chuàng)的檢查技術手段，它是研究大腦在靜息狀態(tài)下的自發(fā)活動，即在沒有明確的輸入或輸出的任務狀態(tài)模式下，大腦內(nèi)部發(fā)生的BOLD信號的自發(fā)調(diào)節(jié)[22]。這項技術被越來越多地用在意識障礙患者中的診斷研究中，因為這項技術是無創(chuàng)的并且不需要患者理解電機輸出以及語言指令這些要求。使用這項技術在目前所發(fā)現(xiàn)的功能神經(jīng)網(wǎng)絡中，默認網(wǎng)絡(DMN)最先引起了科學界的注意[23]。迄今為止，對于意識水平的功能而言，靜息態(tài)fMRI所探測到的DMN神經(jīng)興奮性是較低的。但是已經(jīng)有研究證實了DMN神經(jīng)網(wǎng)絡的連通性是與意識水平先關的。此外，這些研究還發(fā)現(xiàn)了在腦死亡的患者中DMN之間的神經(jīng)網(wǎng)絡連接是不存在的，這也暗示了DMN是神經(jīng)起源的核磁共振信號[24]。最近幾年關于意識障礙患者神經(jīng)網(wǎng)絡的靜息態(tài)fMRI研究越來越多，其中內(nèi)容包括∶執(zhí)行網(wǎng)絡(ECN)，感覺，運動，聽覺，視覺以及小腦的神經(jīng)網(wǎng)絡連接，但是這些研究發(fā)現(xiàn)，除了DMN以外，其他例如ECN，感覺，運動網(wǎng)絡等在意識障礙患者與正常人之間的差別就不是那么明顯了[25]。

有趣的是，在對DMN進一步的研究中，學者發(fā)現(xiàn)在人類休息時，DMN與ECN是相互切換的，當一個網(wǎng)絡“打開”時另一個網(wǎng)絡就處于“關閉”狀態(tài)，反之則亦然而DMN與ECN之間的這種反聯(lián)系是與他們的心理狀態(tài)和行為狀態(tài)是緊密相關的[26]。這正印證了如上文提到的那樣，DMN主要與內(nèi)在意識即自我意識的處理有關系，而ECN主要與感官觸覺即外部環(huán)境的意識處理有關系。

但是，除了DMN在意識障礙患者中的這種特殊變化之外，還有些研究發(fā)現(xiàn)了，相比較于正常人，意識障礙患者皮層下邊緣系統(tǒng)(包括前額葉底部，島葉以及下丘腦)的神經(jīng)網(wǎng)絡連接是增加的[27]。這說明了在意識層面神經(jīng)網(wǎng)絡連接的復雜性和多樣性，而使用靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)的DMN在意識網(wǎng)絡連接中只是一個部分。

綜上所述，通過神經(jīng)影像學技術的發(fā)展我們能夠更好以及更客觀地發(fā)現(xiàn)與意識與臨床行為之間的聯(lián)系。在這里我們分別回顧了這些神經(jīng)影像學技術的一些基本原理，以及這些技術在意識障礙患者的意識層面的一些發(fā)現(xiàn)和關于意識的一些重要觀點。雖然通過使用每一項技術都有不同的觀點和意見，但是我們覺得結構和功能神經(jīng)影像學技術能夠更好地更客觀地評估患者的意識狀態(tài)，以及在患者治療及預后中都有著重要的作用。在不久的將來會看到應用更廣泛和更準確的臨床行為學量表，以及多途徑發(fā)展的神經(jīng)影像學技術能夠幫我們降低意識障礙患者的誤診率，但目前這些技術投入臨床應用還有局限性，我們還面臨著很大的挑戰(zhàn)。

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Research progress of imaging diagnosis techniques in disorders of consciousness

Liu Zhen1,Yang Yi2,He Jianghong2,Xu Ruxiang2.
1Department of Neurosurgery,the 263th Hospital o f PLA,Beijing 100091,China;2Institute of Neuroscience of Beijing Military Region,Beijing 100700 China

Xu Ruxiang.Email:zjruxiangxu@163.com

Progress of information technology and basic science make it possible to evaluate patients’conscious state quantifiably.Medical imageological methods diagnostic for disturbance of consciousness from 2002 to 2014 were analysed in this review,including Magnetic Resonance Imaging,positron emission tomography,and so on.

Disorders of consciousness;Diagnosis

∶2015-07-08)

(本文編輯∶楊藝)

DOI∶10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.04.013

100091北京，北京軍區(qū)總醫(yī)院二六三臨床部神經(jīng)外科1；100700北京，北京軍區(qū)總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院2

徐如祥，Email：zjxuruxiang@163.com

劉震,楊藝,何江弘,等.意識障礙影像學診斷技術的研究進展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2015,1(4)∶245-248.