潘琪 徐如祥 張旺明

丘腦底核高頻深部腦刺激治療帕金森病的機制

潘琪1徐如祥2張旺明3

深部腦刺激療法已被廣泛用于治療多種功能性神經(jīng)疾病。其中，丘腦底核高頻深部腦刺激已成為帕金森病外科治療的首選方法，可顯著改善帕金森病患者的震顫、運動徐緩和肌強直三大癥狀。盡管該治療方法有很好的療效，但其作用機制目前尚未完全闡明。本文就其作用機制的研究進展作一綜述。

帕金森?。簧畈磕X刺激；丘腦底核

深部腦刺激(deep brain stimulation，DBS)是借助立體定向手術，將刺激電極植入患者腦深部特定神經(jīng)核團，通過刺激發(fā)生器產(chǎn)生電脈沖，對核團進行慢性電刺激從而達到消除或改善患者癥狀的一種治療方法[1]。目前，該治療方法已被廣泛用于治療多種功能性神經(jīng)疾病。其中，丘腦底核高頻深部腦刺激(high-frequency deep brain stimulation of the subthalamic nucleus，STN-HFS)已成為晚期帕金森病(Parkinson’s disease，PD)外科治療的首選方法，可顯著改善PD患者的震顫、運動徐緩和肌強直三大癥狀[2]。然而盡管該治療方法有很好的療效，但其作用機制目前尚未完全闡明。本文就其作用機制的研究進展作一綜述。

一、STN-HFS對STN的影響

1.體外研究：Beurrier等[3]利用大鼠離體腦片行膜片鉗全細胞記錄發(fā)現(xiàn)STN-HFS可顯著抑制STN神經(jīng)元的電活動，并且這種抑制可能是STN神經(jīng)元內(nèi)在電壓門控電流被抑制的結果，而不是由突觸傳遞的改變引起的，因為阻斷γ-氨基丁酸和谷氨酸受體不能對這種抑制作用產(chǎn)生影響。另一個研究發(fā)現(xiàn)STN-HFS引起STN神經(jīng)元復雜的電活動改變；STN-HFS導致大多數(shù)STN神經(jīng)元發(fā)生去極化，放電頻率增高，接著出現(xiàn)爆發(fā)性放電，約25 s后出現(xiàn)放電終止；而另一部分STN神經(jīng)元表現(xiàn)抑制性突觸后電位，放電頻率下降。Lee等[4]也報道了STN-HFS引起的這種STN神經(jīng)元兩相反應，即放電頻率先增高，接下來放電被抑制；且放電頻率增高的程度與刺激頻率相關，刺激結束后STN神經(jīng)元被抑制的時間與刺激持續(xù)時間相關。這些發(fā)現(xiàn)支持STN-HFS抑制局部STN神經(jīng)元可能是其治療機制的假說。然而，也存在與以上發(fā)現(xiàn)不一致的研究結果。有報道STN-HFS既能引起部分STN神經(jīng)元出現(xiàn)興奮性突觸后電位，放電頻率增加，又能引起部分STN神經(jīng)元出現(xiàn)抑制性突觸后電位，放電頻率減低；

且這些作用可以被γ-氨基丁酸和谷氨酸拮抗劑所阻斷。Garcia等[5]報道STN-HFS抑制了STN神經(jīng)元的自發(fā)性電活動，而誘發(fā)出爆發(fā)性峰電位，這種爆發(fā)性放電活動至少可持續(xù)60 min，且每個峰電位與刺激脈沖在時間上是連鎖的。這提示STN-HFS可能引起STN神經(jīng)元放電模式的改變。以上體外研究得到多個并不完全一致的結果，這可能是由于研究者選擇的刺激參數(shù)不完全相同引起的。

2.體內(nèi)研究：Benazzouz等[6]報道被麻醉的正常大鼠給予STN-HFS，STN神經(jīng)元電活動被抑制，并且這種抑制在刺激停止后仍能持續(xù)30～90 s。接著，Tai等[7]又發(fā)現(xiàn)被麻醉的6-OHDA偏側毀損模型大鼠或正常大鼠STN-HFS時，均出現(xiàn)大多數(shù)STN神經(jīng)元被抑制的現(xiàn)象，而PD時STN的電活動是增強的。清醒運動行為下的PD模型大鼠STN-HFS時，STN神經(jīng)元亦表現(xiàn)為被抑制；且單側STN-HFS對對側STN也有抑制作用[8]，這可能是臨床上PD患者單側DBS對兩側肢體癥狀都有治療效果的原因。Meissner等[9]在清醒的靈長類PD模型上記錄發(fā)現(xiàn)STN-HFS不但降低了STN神經(jīng)元的放電頻率還減少了STN神經(jīng)元異常振蕩活動，而STN神經(jīng)元的異常振蕩活動是PD電生理的顯著改變之一[10]。PD時STN神經(jīng)元的爆發(fā)放電增多[11]，Shi等[8]報道STN-HFS可減少STN神經(jīng)元的爆發(fā)放電。在PD患者腦內(nèi)記錄亦發(fā)現(xiàn)，STN-HFS時，STN神經(jīng)元放電活動被抑制，并且Welter等[12]報道STN神經(jīng)元放電形式也發(fā)生了改變，但表現(xiàn)為從不規(guī)則放電轉變?yōu)楸l(fā)樣放電，與Shi的發(fā)現(xiàn)不完全一致，這可能是由于后者是在HFS停止后進行爆發(fā)放電分析的。生化研究方面，有報道長時程持續(xù)STN-HFS可引起STN神經(jīng)元代謝活動降低[7]。STN-HFS引起正常大鼠同側蒼白球(globus pallidus，GP)和雙側黑質(zhì)網(wǎng)狀部(substantia nigra pars reticulata，SNr)細胞外谷氨酸水平升高，提示STN神經(jīng)元或STN內(nèi)谷氨酸能軸突被興奮。有報道STN-HFS引起PD患者SNr內(nèi)cGMP水平明顯升高，提示谷氨酸能活動被增強。

二、STN-HFS對基底節(jié)的影響

1.SNr：早期在麻醉的正常大鼠或6-OHDA偏側毀損PD大鼠模型上的研究報道給予STN-HFS，SNr內(nèi)大多數(shù)神經(jīng)元被抑制[6]。且數(shù)個局部核團的生化研究也支持該結果。持續(xù)2 h的STN-HFS可逆轉6-OHDA偏側毀損PD大鼠模型SNr細胞內(nèi)增高的谷氨酸脫羧酶的67kDa同工酶(GAD67)，而GAD67是反映GABA能神經(jīng)元電活動度的生化標志物之一。Tai等[7]也報道持續(xù)45 min的STN-HFS可引起SNr神經(jīng)元代謝活動降低。但近期的一些研究得到了與以上發(fā)現(xiàn)并不完全一致的結果。Maurice等[13]報道被麻醉的正常大鼠STN-HFS低強度刺激時SNr神經(jīng)元電活動下降，高強度刺激時電活動增高；且前者可能是SNr內(nèi)GABA能傳遞被興奮的結果，后者可能是底丘腦黑質(zhì)谷氨酸能投射被興奮的結果。Degos等[14]在被麻醉的藥物誘導DA能衰竭大鼠上研究發(fā)現(xiàn)STN-HFS時，SNr內(nèi)部分神經(jīng)元表現(xiàn)為自發(fā)放電增多，部分表現(xiàn)為減少，但總體上放電頻率是增高的，且SNr神經(jīng)元的放電形式變得規(guī)則化。Shi等[15]報道在前肢使用不對稱實驗中，PD模型大鼠STN-HFS時，SNr內(nèi)大多數(shù)神經(jīng)元表現(xiàn)為抑制反應，而在跑臺運動行為下時，SNr內(nèi)表現(xiàn)為抑制或興奮反應的神經(jīng)元數(shù)目幾乎相等，SNr的平均放電頻率無明顯改變。PD患者腦內(nèi)記錄獲得結果也不完全一致。Galati等[16]報道有臨床療效的STN-HFS引起SNr放電頻率顯著增高，SNr神經(jīng)元自發(fā)性放電表現(xiàn)為被高頻刺激所驅(qū)動。而Maltete等[17]報道低頻刺激(14 Hz)時，SNr的平均放電頻率和放電形式無改變；高頻刺激時，SNr平均放電頻率出現(xiàn)降低且放電形式發(fā)生改變，SNr的電活動同樣被STN-HFS所驅(qū)動。以上電生理研究結果之間的差異較大，可能與刺激參數(shù)、動物或人所處的行為狀態(tài)不完全相同有關。在分析這些結果時加以比較、整合和歸納，才能得到較合理準確的結論。

2.GP：Benazzouz等[18]報道被麻醉的正常大鼠給予STNHFS，腳內(nèi)核[即靈長類的蒼白球內(nèi)側部(globus pallidus internus，GPi)]內(nèi)80%的神經(jīng)元放電活動被抑制，GP[即靈長類的蒼白球外側部(globus pallidus externus，Gpe)]內(nèi)被記錄的全部神經(jīng)元被興奮。在跑臺運動行為下的PD模型大鼠STN-HFS時，GP內(nèi)表現(xiàn)為抑制或興奮性反應的神經(jīng)元數(shù)目幾乎相等，GP的平均放電頻率無明顯改變，GP的爆發(fā)放電出現(xiàn)減少[8]。清醒靜止狀態(tài)下的MPTP偏側猴模型STN-HFS時，Gpi和Gpe的平均放電頻率均增高并且放電形式表現(xiàn)為與高頻刺激相同步的規(guī)則放電。功能影像研究上，有報道PD患者處于靜止狀態(tài)下，雙側STN-HFS提高了兩側蒼白球的神經(jīng)活動。

3.基底節(jié)的其他核團：STN-HFS可引起正常大鼠或GP毀損大鼠的多數(shù)黑質(zhì)致密部(substantia nigra pars compacta，SNc)神經(jīng)元放電頻率升高。在跑臺運動行為下的PD模型大鼠STN-HFS時，紋狀體內(nèi)多數(shù)神經(jīng)元表現(xiàn)為反彈的興奮性反應，平均放電頻率無明顯改變[8]。

三、STN-HFS對運動丘腦的影響

Benazzouz等[6]報道被麻醉的正常大鼠給予STN-HFS，腹外側核內(nèi)大多數(shù)(84%)神經(jīng)元被興奮，小部分(16%)電活動無改變。Xu等[19]報道清醒靜止狀態(tài)下的MPTP偏側猴模型STN-HFS時，腹前核(ventralis anterior，VA)/腹外側核嘴側(ventralis lateralis pars oralis，VLo)被抑制，腹后外側核嘴側(ventralis lateralis posterior pars oralis，VPLo)被興奮；VA/VLo的爆發(fā)放電活動減少，而VPLo無明顯改變；VA、VLo和VPLo神經(jīng)元放電變得更規(guī)則且振蕩活動的功率分布從低頻轉向高頻。這些發(fā)現(xiàn)說明STN-HFS提高了這些核團的電活動輸出，改變了基底節(jié)丘腦神經(jīng)網(wǎng)絡內(nèi)的神經(jīng)元放電形式和節(jié)律，并且可能通過興奮鄰近的小腦丘腦纖維束而對小腦通路產(chǎn)生影響。功能影像研究方面，PD患者處于靜止狀態(tài)下，雙側STN-HFS提高了丘腦的神經(jīng)活動。

四、STN-HFS對大腦皮層的影響

單脈沖刺激STN可在額葉皮層產(chǎn)生短潛伏期的誘發(fā)電位，并且提高了運動皮層的興奮性。有研究學者報道STNHFS降低了PD患者皮層β節(jié)律(15～30 Hz)的異常振蕩活動。被麻醉的正常或6-OHDA偏側毀損模型大鼠STN-HFS時，皮質(zhì)Ⅴ/Ⅵ層內(nèi)神經(jīng)元被記錄到逆行的峰電位，出現(xiàn)頻率約120 Hz的共振活動，且皮質(zhì)的振蕩活動被抑制；該發(fā)現(xiàn)提示STN-HFS誘發(fā)的皮層微環(huán)路的逆行共振性興奮可能在對抗PD皮層過度同步的活動及振蕩活動中起重要作用。功能影像研究上，STN-HFS提高了PD患者對側肢體運動狀態(tài)下刺激同側的輔助運動區(qū)(supplementary motor area，SMA)、扣帶回皮質(zhì)和背外側前額葉皮質(zhì)的神經(jīng)活動。PD患者處于靜止狀態(tài)下，雙側STN-HFS降低了兩側額、頂和顳葉皮層的神經(jīng)活動。最近，Grafton等[20]報道PD患者在執(zhí)行運動任務時，單側STN-HFS提高了SMA、頂葉上部皮層和小腦的興奮性；靜止狀態(tài)下，STN-HFS降低了SMA的過度活動；與正常人比較，STN-HFS降低了PD患者前額葉、顳葉和基底節(jié)環(huán)路與運動相關的過度活動。

五、STN-HFS對腦干核團的影響

目前這方面的研究相對較少。最近，有研究學者報道腳內(nèi)核毀損大鼠的腳橋核內(nèi)對STN-HFS產(chǎn)生反應的神經(jīng)元百分比(75.0%)高于正常大鼠(39.7%)和黑質(zhì)毀損大鼠(35.4%)，且正常、黑質(zhì)毀損和腳內(nèi)核毀損大鼠腳橋核內(nèi)多數(shù)神經(jīng)元的表現(xiàn)分別為被抑制、被抑制和被興奮。功能影像上，PD患者處于靜止狀態(tài)下，雙側STN-HFS提高了中腦的神經(jīng)活動，且左側更明顯。

六、HFS影響的可能神經(jīng)成分

HFS通過影響刺激局部的何種神經(jīng)成分起到治療作用尚不清楚，但可能的成分包括：神經(jīng)元胞體、樹突、軸突或軸突末梢，甚至非神經(jīng)元細胞。目前一些發(fā)現(xiàn)支持HFS很可能是通過影響局部粗的軸突起治療作用的：(1)粗的軸突時值短，為30～200 μs，可以被脈沖寬度短的刺激所興奮，而現(xiàn)在臨床上有效的STN-HFS常用刺激脈沖寬度為60 μs[2]。(2)粗的軸突可被較低的電流密度興奮，而HFS低強度刺激時即可對PD癥狀產(chǎn)生治療效果。(3)粗的軸突不應期短(約2 ms)，能夠傳遞HFS產(chǎn)生的高頻神經(jīng)沖動。

七、STN-DBS對黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的保護作用

最近有報道STN-HFS對PD黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元可能有保護作用。Temel等[21]在6-OHDA雙側毀損PD模型大鼠上的研究發(fā)現(xiàn)，雙側STN-HFS治療組黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元喪失較對照組減少。有研究學者在MPTP靈長類PD模型上的研究得出了相似的發(fā)現(xiàn)。一些臨床研究也支持該假說。Visser-Vandewalle等[22]報道接受雙側STN-HFS治療4年的PD患者臨床癥狀無明顯惡化，而PD的自然病程表現(xiàn)為癥狀的逐步加重。STN-HFS神經(jīng)保護的機制可能是PD時STN谷氨酸能神經(jīng)活動增強，對SNc內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性毒性作用，促進了SNc內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的凋亡；而STN-HFS可能通過抑制STN谷氨酸能輸出，降低對SNc內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的興奮性毒性，從而產(chǎn)生神經(jīng)保護作用[2]。然而，也有與該假說不一致的報道。有學者在應用功能影像學方法研究發(fā)現(xiàn)接受雙側STN-HFS的晚期PD患者的多巴胺能神經(jīng)機能仍然繼續(xù)下降。然而該研究并沒有設立標準藥物治療對照組，多巴胺能神經(jīng)機能的下降不能完全說明STN-HFS沒有神經(jīng)保護作用；且受試者均為晚期患者，黑質(zhì)內(nèi)絕大多數(shù)多巴胺能神經(jīng)元已經(jīng)喪失，對于這類患者STN-HFS可能不能很好表現(xiàn)出其神經(jīng)保護作用。

八、主要的STN-HFS機制假說

1.STN抑制假說：早期STN-HFS機制假說認為STNHFS通過抑制STN神經(jīng)元，降低STN的神經(jīng)活動輸出來起到治療效果的。該假說基于STN-HFS與STN毀損起到相似的臨床治療效果，并有多個研究發(fā)現(xiàn)STN-HFS抑制了STN神經(jīng)元電活動[12-23]。而且STN抑制假說符合PD病理生理的經(jīng)典“雙通路”學說，降低的STN神經(jīng)活動減少了對基底節(jié)輸出核團GPi/SNr的興奮，從而降低了GPi/SNr對運動丘腦的抑制，最終提高了運動丘腦對大腦運動皮層的興奮作用，改善PD患者的運動癥狀。但后續(xù)的較多研究并不完全支持該假說。

2.STN輸出興奮假說：STN輸出興奮假說認為STN-HFS興奮了STN的神經(jīng)沖動輸出。清醒靜止狀態(tài)下的MPTP偏側猴模型STN-HFS時，GPi的平均放電頻率增高并且放電形式表現(xiàn)為與高頻刺激相同步的規(guī)則放電。Galati等[16]報道有臨床療效的STN-HFS引起SNr放電頻率顯著增高，SNr神經(jīng)元自發(fā)性放電表現(xiàn)為被高頻刺激所驅(qū)動。McIntyre等[24]通過計算機模型分析得出HFS引起神經(jīng)元胞體固有放電的抑制，而神經(jīng)元軸突產(chǎn)生與刺激頻率一致的神經(jīng)沖動發(fā)放。數(shù)個神經(jīng)生化和功能影像學研究也支持該假說[25]。

3.STN傳入神經(jīng)元逆行興奮假說：STN傳入神經(jīng)元逆行興奮假說認為STN-HFS對STN傳入神經(jīng)元產(chǎn)生逆行興奮作用。電刺激神經(jīng)核團可能會興奮其傳入神經(jīng)纖維，產(chǎn)生逆行傳播的峰電位，從而興奮其傳入神經(jīng)元。STN接受大量運動皮層的傳入神經(jīng)纖維，STN-HFS時，運動皮層神經(jīng)元被記錄到逆行的峰電位并出現(xiàn)共振活動。Ammari等[26]在腦片上的研究也發(fā)現(xiàn)STN-HFS可誘發(fā)GPe內(nèi)部分神經(jīng)元出現(xiàn)逆行的峰電位。

4.神經(jīng)活動導入假說：神經(jīng)活動導入假說認為STN-HFS通過向STN導入HFS驅(qū)動的電活動，該電活動在腦內(nèi)擴布，對PD腦內(nèi)多個核團的病理性放電形式進行調(diào)節(jié)，從而起到治療作用[26]。該假說對前述第2和第3個假說進行了綜合，并強調(diào)STN-HFS對整個神經(jīng)網(wǎng)絡放電形式的影響，而不僅僅是對腦內(nèi)一個或某幾個核團的興奮或抑制。STN是基底節(jié)的重要核團，與腦內(nèi)其他區(qū)域有廣泛的纖維聯(lián)系，并且其周邊亦有密集的神經(jīng)纖維通過，HFS產(chǎn)生的電活動可以通過這些纖維在腦內(nèi)得到廣泛的擴布。擴布的方式包括順行的和逆行的興奮。如前所述數(shù)個研究報道了STN-HFS通過順行的或逆行的興奮分別改變了STN的傳出或傳入神經(jīng)元的放電形式[27]。STN-HFS還可能通過興奮鄰近的神經(jīng)纖維將電活動擴布，這些纖維包括黑質(zhì)紋狀體[13]、蒼白球丘腦[28]和小腦丘腦纖維[19]。STN-HFS產(chǎn)生的新放電活動通過上述途徑擴布到神經(jīng)網(wǎng)絡中，對PD異常放電形式進行調(diào)節(jié)，產(chǎn)生療效。然而，目前仍不清楚的是STN-HFS具體是通過影響哪些核團及神經(jīng)環(huán)路和何種異常放電而起到治療作用的。

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The research progress of the mechanisms of the high-frequency deep brain stimulation of subthalamic nuclei in Parkinson's disease

Pan Qi1,Xu Ruxiang2,Zhang Wangming3.
1Department of Neurosurgery,the Affiliated Hospital of Hainan Medical College,Haikou 570102, China;2Institute o f Neuroscience of Beijing Military Region,Beijing 100700 Ch ina;3Department of Neurosurgery,Zhujiang Hospital,Southern Medical University,Guangzhou 510282,China

Xu Ruxiang,Email:zjxuruxiang@163.com

Deep brain stimulation has been widely used in the treatment of a variety of functional neurological diseases.Among them,the high-frequency deep brain stimulation of subthalamic nuclei,which can significantly improve tremor,bradykinesia,and rigidity in patients with Parkinson's disease,has become the preferred method of surgical treatment for Parkinson's disease. Although the treatment is effective,but its mechanisms have not been fully elucidated.In this review, we summarized the mechanisms of action of the high-frequency deep brain stimulation of subthalamic nuclei.

Parkinson’s disease;Deep brain stimulation;Subthalamic nuclei

2015-02-15)

(本文編輯：張麗)

DOI∶10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.04.012

國家自然科學基金面上項目(30872662)；海南醫(yī)學院創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目(HYCX2014024)

570102?？?，海南醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科1；100700北京，北京軍區(qū)神經(jīng)外科研究所2；510282廣州，南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院神經(jīng)外科3；

徐如祥，Email∶zjxuruxiang@163.com

潘琪,徐如祥,張旺明.丘腦底核高頻深部腦刺激治療帕金森病的機制研究進展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志, 2015,1(4)∶241-244.