趙建華， 唐金海

乳腺癌專題

乳腺癌基礎(chǔ)研究與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

趙建華， 唐金海

乳腺癌診治的快速發(fā)展離不開基礎(chǔ)研究的支撐。隨著分子生物學(xué)技術(shù)尤其是高通量測序技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌基因組研究逐漸成為研究熱點，乳腺癌易感基因相繼被發(fā)現(xiàn)，為新藥開發(fā)提供有意義的靶點，促進了乳腺癌發(fā)病機制和預(yù)后研究，推動了乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。作者就乳腺癌的高通量測序、遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、藥物基因組學(xué)，以及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在乳腺癌診治領(lǐng)域的應(yīng)用前景進行了闡述。

乳腺癌； 高通量測序； 遺傳學(xué)； 表觀遺傳學(xué)； 基因組學(xué)； 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

乳腺癌診治發(fā)展很快，但離不開基礎(chǔ)研究的支撐。隨著分子生物學(xué)技術(shù)尤其是高通量測序技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌基因組學(xué)研究逐漸成為關(guān)注熱點，乳腺癌易感基因和致癌位點相繼被發(fā)現(xiàn)，為新藥開發(fā)提供了有意義的靶點，同時促進了乳腺癌發(fā)病機制和預(yù)后的研究，有力地推動了乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

1 高通量測序

高通量測序技術(shù)是可以對數(shù)百萬個DNA 分子進行同時測序，使得對一個物種的轉(zhuǎn)錄組和基因組進行細致全貌的分析成為可能的技術(shù)，也稱為深度測序(deepsequencing) 或下一代測序技術(shù)(next generation sequencing，NGS)[1-2]。目前已經(jīng)證實乳腺癌易感基因BRCA1/2與家族遺傳性乳腺癌發(fā)病的關(guān)系較為密切，遺傳性乳腺癌患者約90%發(fā)生BRCA1/2突變；這兩個基因的共同特點是外顯子特別大，突變遍布整個基因，且不同突變類型及位點對乳腺癌、卵巢癌的影響風(fēng)險不同[3]。另外，在有乳腺癌家族史的女性中，僅有10%～15%的BRCA1/2突變攜帶者，約70%～80%的家族性乳腺癌患者的遺傳原因仍有待于發(fā)現(xiàn)[4]。美國NCCN指南推薦BRCA突變檢測的同時，還應(yīng)考慮范圍更廣的其他基因檢測如PTEN和P53等，并指出這種更廣范圍的基因檢測是有證可循的。高通量測序技術(shù)為尋找癌癥易感基因，科學(xué)和完整地考量基因標(biāo)志，提供了一種新的平臺。

1.1 全外顯子組測序 是運用目標(biāo)序列捕獲技術(shù)和高通量測序只檢測基因組外顯子區(qū)域的新興測序技術(shù)。利用外顯子組測序?qū)? 種常用的癌癥細胞系進行分析，發(fā)現(xiàn)其對眾多已知突變位點的分型結(jié)果與用Affymetrix SNP array 6.0 芯片的分型結(jié)果高度一致[5]。說明外顯子組測序結(jié)果可靠，且相比于全基因組測序，全外顯子組測序成本低、效率高，在疾病機制的研究中有相當(dāng)?shù)膽?yīng)用前景。近年來，利用全外顯子組測序已經(jīng)成功鑒定出乳腺癌的眾多基因變異。新近一項研究對9例不攜帶BRCA1/2基因突變的早發(fā)性家族性乳腺癌患者進行了全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)有2例患者攜帶RECQL基因突變[4]；進一步在另外439例家族性乳腺癌患者和1 588名對照組中篩選該基因，在病例組中又發(fā)現(xiàn)了7例該基因突變攜帶者，而對照組中只有1位，表明RECQL也是乳腺癌的易感基因，其突變可能參與了家族性乳腺癌的發(fā)生。

1.2 全基因組測序 隨著全基因組測序成本的不斷下降，其已成為癌癥研究的最佳選擇。Belkadi等[6]對全外顯子測序和全基因組測序進行比較研究后認(rèn)為后者在檢測導(dǎo)致疾病發(fā)生的潛在基因突變方面更加強大，尤其是在單核苷酸位點變異(SNV)上。全基因組測序不但可以檢測編碼區(qū)和非編碼區(qū)的點突變和插入缺失, 還可以在全基因組范圍內(nèi)檢測拷貝數(shù)變異以及結(jié)構(gòu)變異[7]。Bolze等分別用兩種測序方法分析了6個不相關(guān)的個體，結(jié)果顯示全外顯子組測序在鑒定單核苷酸變異、插入和缺失突變檢測方面劣于全基因組測序，且無法檢出拷貝數(shù)變異。

1.3 單細胞基因組測序 無論全外顯子組測序還是全基因組測序檢測都是以大量細胞的混合DNA為樣本，所獲結(jié)果為一群細胞中信號平均值的分析，或者只代表其中占優(yōu)勢數(shù)量的細胞信息，單個細胞獨有的特性被忽視。單細胞測序技術(shù)的出現(xiàn)解決了組織樣本測序時無法解決的細胞異質(zhì)性難題[8]。Wang等[9]聯(lián)合單細胞測序和標(biāo)靶單細胞深度測序建立了一種稱作nuc-seq的新測序方法，不僅能確認(rèn)變異，還能精確的檢測數(shù)千個細胞的變異頻率。他們用該技術(shù)分別檢測了雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌和三陰性乳腺癌的腫瘤細胞，未發(fā)現(xiàn)基因組是完全一致的腫瘤細胞，且三陰性乳腺癌細胞的突變率更高。另外，腫瘤化療中一直存在的困惑“耐藥突變是在化療前就已經(jīng)存在于腫塊內(nèi)的少量細胞中，還是響應(yīng)化療而誘發(fā)出現(xiàn)的”，該項研究表明化療前腫塊內(nèi)可能就已存在大量的耐藥突變。

1.4 全轉(zhuǎn)錄組測序 是指利用高通量測序技術(shù)進行cDNA測序，全面快速地獲取某一物種特定器官或組織在某一狀態(tài)下的幾乎所有轉(zhuǎn)錄本。利用該技術(shù)可以進行基因非編碼區(qū)界定、可變剪切研究、低豐度新轉(zhuǎn)錄本發(fā)現(xiàn)、融合基因鑒定和編碼序列單核苷酸多態(tài)性的研究等。轉(zhuǎn)錄組研究能夠從整體水平研究基因功能以及基因結(jié)構(gòu)，揭示特定生物學(xué)過程以及疾病發(fā)生過程中的分子機理。相比較于芯片技術(shù)，全轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)靈敏度更高，能檢測到低豐度表達的基因，檢測到單個堿基的差異和對RNA表達的定量化研究；且測序成本比基因芯片低。測序得到的完整RNA序列，可用于發(fā)現(xiàn)新基因并進一步完成單個堿基水平和全基因組范圍的生物信息學(xué)分析和基因功能的研究[10]。

2 傳統(tǒng)遺傳學(xué)

腫瘤的發(fā)生是基因突變逐漸積累的結(jié)果。通過上述各種類型基因組測序?qū)€體或群體進行差異性分析，可快速找到與腫瘤發(fā)生發(fā)展及耐藥相關(guān)的標(biāo)記。

2.1 高風(fēng)險人群篩檢 有乳腺癌家族史的女性中，25%可檢出高風(fēng)險的基因標(biāo)記如BRCA1、BRCA2、PTEN、TP53、CDH1和STK11，其攜帶者有80%的可能性會罹患乳腺癌；2%～3%可檢出中度風(fēng)險的基因標(biāo)記如CHEK2、BRIP1、ATM和PALB2；每多攜帶一個標(biāo)記，患乳腺癌的風(fēng)險將增加2倍[11]。因此在高風(fēng)險人群中篩檢這些基因進行綜合分析非常重要。

2.2 指導(dǎo)治療 Ellis MJ等[12]利用全基因組測序分析新輔助化療乳腺癌患者基因突變與芳香化酶抑制劑反應(yīng)性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TP53突變與芳香化酶抑制劑抵抗相關(guān)，而GATA3突變會增加患者對芳香化酶抑制劑的敏感性。雖然新一代測序技術(shù)發(fā)展很快且成本也在下降，但仍然難以開展此類研究——將基因數(shù)據(jù)和藥物的反應(yīng)性關(guān)聯(lián)起來，其主要原因是因為臨床上鮮有患者只用單一藥物或一種化療方案進行治療，聯(lián)合用藥導(dǎo)致了基因和藥物之間關(guān)系評估的復(fù)雜性。

2.3 藥物靶標(biāo) HER2是乳腺癌治療的重要靶標(biāo)，HER2擴增/表達陽性的患者常用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和拉帕替尼等靶向藥物治療。Bose等[13]對來自8項乳腺癌基因組測序計劃的25例HER2基因擴增陰性的患者進行研究，發(fā)現(xiàn)有7個HER2突變位點與來那替尼的敏感性相關(guān)，表明這些突變位點可作為來那替尼治療的靶標(biāo)。另外，靶向藥物的療效預(yù)測或評價也需要多因素逐漸細化的過程。 以HER2為例，對于HER2檢測均顯示為陽性的患者，其對靶向藥物的反應(yīng)可能并不相同，這說明可能存在與HER2有協(xié)同作用的分子，這些未知分子在不同患者間的差異導(dǎo)致了療效的差別。需要把這些新分子找出來，分析其生物學(xué)特性，與HER2聯(lián)合檢測，以建立更科學(xué)和完整的評價手段，指導(dǎo)治療[14]。

3 表觀遺傳學(xué)

癌癥的發(fā)生不僅僅是基因缺陷的結(jié)果，表觀遺傳學(xué)修飾也發(fā)揮了重要作用。越來越多的證據(jù)表明，表觀遺傳學(xué)機制在乳腺癌中扮演了重要角色。DNA甲基化、組蛋白翻譯后修飾和微小RNA(MicroRNA，miRNA)調(diào)控是最重要的三種表觀遺傳學(xué)修飾，它們的變異能干擾靶基因表達，從而影響癌癥的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。

3.1 表觀遺傳標(biāo)志 腫瘤表觀遺傳學(xué)在腫瘤的診斷中具有相當(dāng)重要的意義。由于常規(guī)腫瘤標(biāo)志物敏感性和特異性的不足，目前尚無理想的生物標(biāo)志可用于乳腺癌的早期診斷。一些抑癌基因CpG島甲基化已被當(dāng)作腫瘤早期診斷的標(biāo)志用于臨床。Hocque等[15]研究了乳腺癌患者血清中4個基因(APC、GSTP1、RASSF1A和RARb2)的異常甲基化，發(fā)現(xiàn)至少有一個基因甲基化，其診斷乳腺癌的敏感性和特異性分別為62%和87%。檢測特定基因的甲基化，不僅對乳腺癌有診斷意義，對乳腺癌的分子分型、危險性評估，以及化療療效分析和患者預(yù)后判斷等都具有一定的價值[16]。

3.2 預(yù)防與治療 乳腺癌是全世界女性中排名第一位的惡性腫瘤，主要的高發(fā)區(qū)是歐美國家，亞洲如日本和中國的發(fā)病率相對較低。流行病學(xué)調(diào)查分析認(rèn)為可能與大豆的食用量有關(guān)，我國及日本等亞洲國家大豆消耗量是美國等西方國家的20倍；大豆抗癌的主要原因是因為大豆染料木黃銅可減少關(guān)鍵基因的甲基化并有組蛋白乙酰化修飾的作用。另外還有很多其他生物活性食品成分和營養(yǎng)物質(zhì)可以改變?nèi)橄侔┍碛^遺傳表現(xiàn)型。例如，紅葡萄中的白藜蘆醇、姜黃中的姜黃素和歐芹中的芹黃素等可影響DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性；腰果中的漆樹酸、大蒜和姜黃素等可影響乙酰化酶和組蛋白去乙?；富钚訹16]。雖然已有甲基化藥物進入臨床試驗階段，但這些藥物無基因特異性且存在毒副作用，目前僅用于部分腫瘤的聯(lián)合用藥中。如，第一個被美國FDA批準(zhǔn)用于骨髓增生異常綜合征的藥物5-氮胞苷(5-aza-CR)與放射療法聯(lián)合治療可抑制乳腺癌腫瘤細胞的生長[17]。不過需要注意的是，5-aza-CR不僅可以活化抑癌基因，同時也可以活化癌基因。因此，在目前無針對性逆轉(zhuǎn)藥物的情況下，通過生物活性食品的攝入來改變表觀遺傳表現(xiàn)型是增強乳腺癌化療效果和降低腫瘤復(fù)發(fā)的最佳選擇。

4 藥物基因組學(xué)

多年以來，臨床醫(yī)生常根據(jù)乳腺癌患者的臨床和病理特征來選擇治療方案，然而具有相似特征的患者在應(yīng)用相同的化療方案后結(jié)果卻不盡相同。該差異一部分是由腫瘤生物學(xué)特性導(dǎo)致的如雌激素受體和HER2的表達情況，但同時藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白、受體和其他藥物靶體的基因多態(tài)性也與藥物效應(yīng)和毒性密切相關(guān)。因此，乳腺癌治療方法的改進和發(fā)展在很大程度上取決于藥物基因組學(xué)的研究與應(yīng)用。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不再只注重預(yù)防和傳統(tǒng)治療，正向著安全有效和藥物的經(jīng)濟治療方向發(fā)展，并由此催生了藥物的個體化治療。這是一種基于個體的藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)信息，根據(jù)特定人群甚至特定個體的病情、病因以及遺傳基因(SNP、單倍性、基因表達)，提供針對性治療和最佳處方用藥的新型療法。藥物基因組學(xué)研究的實質(zhì)就是要發(fā)展個體化醫(yī)療手段，根據(jù)個體獨特的基因型為每個患者配置最優(yōu)化的藥物，使藥物療效更高，毒性更低。從藥物基因組學(xué)水平研究并獲得適合于個體的治療方案，有助于乳腺癌精確治療的發(fā)展。

5 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在乳腺癌診治領(lǐng)域的應(yīng)用前景

美國總統(tǒng)奧巴馬在2015年1月20日的國情咨文中提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”，希望以此“引領(lǐng)一個醫(yī)學(xué)新時代”。早在十年前就已有精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新一代測序技術(shù)的革新，生物信息學(xué)分析工具的出現(xiàn)推動了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

5.1 液體活檢(liquid biopsy) 被MIT Technology Review雜志評為2015年十大突破性技術(shù)。它不同于組織活檢，指的是運用靜脈血液樣本替代腫瘤組織行病理學(xué)、分子生物學(xué)的檢測手段，內(nèi)容包括血漿循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，CtDNA)和循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells，CTCs)的檢測；可以實時評估腫瘤在不同臨床階段的發(fā)展?fàn)顩r和生物學(xué)行為，指導(dǎo)臨床個體化治療。

CtDNA是由腫瘤細胞分裂或凋亡時釋放到血漿中的單鏈或雙鏈DNA，攜帶有與原發(fā)腫瘤組織相一致的分子遺傳學(xué)改變。它的檢測融合了血液標(biāo)志(均一性好，可提供更完全的分子信息，而組織活檢取材存在著腫瘤異質(zhì)性)與組織標(biāo)志(特異性高，攜帶腫瘤特有變異，而蛋白類標(biāo)志檢測會出現(xiàn)假陽性結(jié)果)的優(yōu)點。Perkins G等[18]研究證實，從晚期腫瘤患者外周CtDNA中可成功檢出腫瘤體細胞突變，與匹配的石蠟?zāi)[瘤組織樣本檢測結(jié)果完全吻合；說明在腫瘤活檢不能反復(fù)進行時，可通過ctDNA來跟蹤患者的預(yù)后情況。Dawson SJ等[19]研究認(rèn)為ctDNA檢測能夠真實反映實體瘤組織中的基因突變圖譜和頻率，是治療效果評價和治療后臨床隨訪的重要監(jiān)測指標(biāo)。Yong E等[20]研究則強調(diào)了ctDNA檢測對腫瘤的實時監(jiān)測效果，他認(rèn)為ctDNA半衰期只有不到2小時，能更清晰的反映腫瘤的當(dāng)前信息，而絕大多數(shù)蛋白標(biāo)志能在血液中存在幾個星期，等等。這些結(jié)果均提示CtDNA如果能得到充分的利用的話，必將為癌癥治療帶來一場變革。

循環(huán)腫瘤細胞(CTCs)是指從實體瘤中脫落出來并進入外周血液循環(huán)的腫瘤細胞；可出現(xiàn)在腫瘤進展的早期階段，單個細胞或細胞集群并呈現(xiàn)部分或完整的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)表型。這些細胞隨著血液循環(huán)流動，有可能會駐留于遠處器官并且發(fā)展為臨床可檢測到的轉(zhuǎn)移。Cristofanilli M等[21]研究證實，治療前CTCs數(shù)目是轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者無進展生存(PFS)和總生存(OS)的獨立預(yù)測因子。Flores LM等[22]用FISH檢測CTCs的HER2擴增情況，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶HER2表達與CTCs中存在不一致，CTCs表型分析具有更重要的臨床意義，可為HER2靶向治療提供有用信息。近年來也有技術(shù)實現(xiàn)了對CTCs進行單個細胞DNA測序，并且證實了對單個CTC進行二代測序的可行性[23]。對CTCs數(shù)目及其表型檢測，以及CTCs體外藥敏試驗的分析將會為我們提供腫瘤的實時“液體活檢”，為乳腺癌的治療提供更多的信息，從而真正實現(xiàn)乳腺癌的個體化治療。

5.2 個性化治療 新一代測序技術(shù)引發(fā)靶向藥物革命，推動個性化治療時代的到來。癌癥患者的液態(tài)活檢和全基因組測序使得我們能夠方便、實時、完整地了解乳腺癌基因組變異及其結(jié)構(gòu)和表達狀況，幫助我們找到大量的具有特征性的基因標(biāo)志并發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點。靶向藥物是目前治療癌癥的最先進的藥物，可以選擇性的在腫瘤組織內(nèi)蓄積形成相對較高的濃度，在提高藥效的同時抑制毒副作用，減少對正常組織、細胞的傷害。通過對患者進行已知癌癥相關(guān)基因靶點的測序篩查，再根據(jù)篩查結(jié)果使用相應(yīng)的分子靶向藥物，具有高度的選擇性和特異性。伴隨著單細胞基因組測序技術(shù)的發(fā)展，化療前我們可以預(yù)先對乳腺癌患者血液內(nèi)腫瘤細胞的基因構(gòu)成進行評估，獲得腫瘤細胞攜帶的耐藥突變信息，然后選擇合適的化療方案對患者進行化療，使藥物不良反應(yīng)或抗藥危險程度降到最低，療效達到最大。

總之，分子生物學(xué)檢測技術(shù)包括新一代測序技術(shù)和液態(tài)活檢手段的發(fā)展對于腫瘤的臨床醫(yī)學(xué)研究具有重大的推動作用，使尋找新的腫瘤標(biāo)志和癌癥驅(qū)動基因成為了可能，這勢必會影響乳腺癌的診斷和治療，為乳腺癌的精準(zhǔn)診治打下了堅實的基礎(chǔ)。

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210029 江蘇 南京，江蘇省腫瘤醫(yī)院

趙建華，女，研究員，E-mail：jhzhao2838@sina.com

唐金海，男，教授，博導(dǎo)，主任醫(yī)師，擅長乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化治療，E-mail：doctangjinhai@163.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2015.03.003

1674-4136(2015)03-0146-04

2015-06-14][本文編輯：李筱蕾]