陳錦飛， 顧冬英

乳腺癌專題

2015 St.Gallen及ASCO會議乳腺癌治療進展

陳錦飛， 顧冬英

乳腺癌是女性高發(fā)惡性腫瘤，其治療效果近年來已取得長足的進步，但還存在不少棘手且亟待解決的問題。作者就參加第十四屆圣加侖(2015 St.Gallen)國際乳腺癌大會及第51屆美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 年會所獲有關乳腺癌治療的最新進展及專家共識進行了闡述與解讀，供同道們共享學術大餐。

乳腺癌； 治療

2015年3月18日至21日在音樂之都維也納召開了第十四屆圣加侖國際乳腺癌大會，今年5月29日至6月2日在美國-芝加哥-邁阿密展覽中心召開了第51屆美國臨床腫瘤學會年會(ASCO),兩個盛大的會議匯聚了世界各地的專家學者，共享資源，交流腫瘤方面前沿的專業(yè)觀點，共同為攻克腫瘤的事業(yè)在努力。本文就2015年St.Gallen及ASCO會議關于乳腺癌的治療進展作一闡述。

1 乳腺癌新輔助治療

近年來，乳腺癌新輔助治療因為可以達到腫瘤病變降期、提高保乳率、評估藥物療效等臨床獲益，越來越多地作為一線治療應用于可手術切除的乳腺癌中。今年的圣加侖會議共識指出：對于Luminal A型患者，專家普遍不建議行新輔助化療，只有在保乳手術不能實施的情況下考慮新輔助化療，但是大部分患者可以選擇新輔助內分泌治療；對于Luminal B型患者，只有少部分專家會推薦使用新輔助化療。雖然新輔助治療并沒有較輔助治療顯示出生存的優(yōu)勢，但對于Ⅱ期三陰性乳腺癌、大腫瘤患者可進行新輔助化療。對于Ⅱ期HER2陽性乳腺癌的新輔助治療，絕大多數(shù)專家支持雙靶向抗HER2治療，認為含紫杉醇、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的聯(lián)合方案是可接受的方案。

2015ASCO會議NSABP B-18臨床試驗研究結果發(fā)現(xiàn)，最初只適合行乳房切除術，但經(jīng)新輔助治療轉為保乳治療的患者，與最初就適合行保乳手術的患者相比，新輔助治療患者乳腺內復發(fā)比率明顯增高(15.7%vs.9.9%，P=0.04)[1]。但是最近也有更多的研究發(fā)現(xiàn)，最初只適于行乳房切除術的女性患者，其局部復發(fā)模式與腫塊大、分期晚、乳腺癌評分高導致的生物侵襲性更強相關，而與因新輔助治療降期行保乳治療無關。

2 手術治療

2015ASCO會議報道的SHAVE研究是一項關于局部手術治療的臨床研究，提倡優(yōu)化的保乳手術治療[2]。該研究結果提示，在完成標準的部分乳房切除術后，進行術后腔內邊界刮除術(cavity shave margins，CSM)可以顯著降低手術切緣陽性率以及二次手術的幾率。針對目前仍有大量的乳腺癌患者選擇單側或雙側全乳切除術，SHAVE研究預示著聯(lián)合CSM術的保乳手術更安全可行，復發(fā)風險低，值得廣泛推廣。

關于乳腺癌的手術治療，綜合系列文獻的薈萃分析顯示，超出“病變浸潤范圍或原位癌”邊緣的切除沒有進一步的臨床獲益，包括小葉組織、廣泛導管內成分、年紀輕或不利的生物亞型的患者。絕大多數(shù)的專家認為，對前哨淋巴結1～2枚出現(xiàn)轉移的患者，如果保乳術后準備行標準的輔助放療，則可以避免行腋下淋巴結清掃，而且若放療使用高切線并且放療范圍包括低位腋窩的話，起碼參加圣加侖會議專家的共識是：會選擇不做腋窩清掃。

3 輔助化療

在2015年St.Gallen會議上的專家共識中提到，對于HER2陽性、淋巴結陰性和腫瘤直徑達1 cm的早期乳腺癌患者，可以實施簡化的輔助治療方案，包括紫杉醇和曲妥珠單抗，但沒有推薦蒽環(huán)類藥物作為輔助治療。對于疾病范圍更廣的患者，應用蒽環(huán)類作為開始治療，之后采用紫杉醇和曲妥珠單抗同步治療，且曲妥株單抗治療應持續(xù)1年。

在評判患者預后和評估患者是否需要輔助化療方面，考慮激素受體表達和增殖的相對水平是非常重要的。多參數(shù)分析(無論是基于“IHC4”，還是多參數(shù)分子標記物分析的一種，比如OncotypeDx、MammaPrint、Endopredict、PAM50ROR和BCI)似乎可識別出預后好的患者，但即使化療是有效的，治療的獲益卻非常少，不足以超過治療的風險。對于解剖預后特征較差的患者，比如病變?yōu)門4期、高Ki-67或有4個或更多腋窩淋巴結陽性，不管多參數(shù)分子測定結果的好壞，因為復發(fā)風險非常高，因此此類患者需要輔助化療。但是運用IHC法分析Ki-67腫瘤增殖活性尚存爭議，因為Ki-67表達率是連續(xù)性分布的，而且本身也是在難以標準化的影響因素情況下評估的結果，所以難以定義出一個有用的Ki-67切割點。

對于三陰性乳腺癌，大部分專家支持蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類方案。盡管缺少隨機對照研究，但仍有57.9%的專家會考慮對BRCA突變的三陰性乳腺癌使用含鉑類的化療方案，當然，絕大部分專家認為標準含蒽環(huán)與紫杉的聯(lián)合方案同樣適合此類患者。而對于沒有BRCA突變的患者，含鉑類的化療方案不應該常規(guī)使用。

今年ASCO會議中IBCSG 22-00研究評估了低劑量口服環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤(CMM) 維持方案用于早期三陰性乳腺癌患者標準化療后的效果[3]?？傆? 086 例激素受體陰性的早期乳腺癌患者被隨機分為 CMM 組及未進一步治療組。CMM方案為環(huán)磷酰胺 50 mg/d、持續(xù)口服，甲氨蝶呤2.5 mg、每日2次口服，每周第1、2天用藥，持續(xù)1年。通過82.6個月的隨訪表明，CMM 加入輔助化療后，使得三陰性早期乳腺癌患者疾病進展風險降低了16%，但差異無統(tǒng)計學意義。對于復發(fā)風險較高的淋巴結轉移女性患者，目前尚無用于維持治療的方案，CMM方案會具有顯著獲益。

4 輔助放療

對于保乳術后的乳腺癌患者，與會專家普遍認為，若淋巴結陰性則放療區(qū)域定為乳房即可；若淋巴結陽性，則放療區(qū)域應包括部分區(qū)域淋巴結范圍，不包括內乳區(qū)淋巴結，但也有少部分專家認為應該包括內乳淋巴結。對于腋窩淋巴結有1～3枚轉移的患者，如果合并有年齡小于40歲，未行前哨淋巴結活檢，清掃淋巴結數(shù)目<8枚等不良因素，術后應行放療；而不存在上述不良病理因素的情況下，對于淋巴結1～3枚轉移患者可以不進行放療。全乳切除術后放療區(qū)域應該包括胸壁和區(qū)域淋巴結，但大部分專家認為可不包括內乳區(qū)淋巴結。對于即刻乳房重建的患者，大部分情況下放療應該包括淋巴結和乳房重建區(qū)域。

在淋巴結陽性的乳腺癌放療臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，包括區(qū)域淋巴結的擴大野照射，患者的疾病控制和生存可以得到改善。但基于人群的研究并沒有發(fā)現(xiàn)這一益處。低分割、治療時間短的放療方式，可以為患者提供方便，同時減少資源的使用，這已經(jīng)成為一種標準治療。

5 內分泌治療

5.1 絕經(jīng)前患者 隨著SOFT和TEXT研究結果的公布，絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者輔助內分泌治療的決策應該會發(fā)生改變，卵巢功能抑制(OFS)的地位應能得到加強。復發(fā)風險較高患者，如年齡35歲或更低，輔助化療后持續(xù)絕經(jīng)前雌激素水平，4個或更多的腋窩淋巴結陽性，組織學3級，高Ki-67等不良預后因素，芳香化酶抑制劑(AI)+OFS可能成為首選方案，他莫昔芬(TAM)+OFS是其合理的替代方案。對低危復發(fā)患者，5年的他莫昔芬治療仍能保持其標準治療地位。中危復發(fā)風險患者，應綜合分析，個體化選擇。此外，OFS的遠期不良反應以及卵巢功能保護也會繼續(xù)得到關注[4]。對于絕經(jīng)前、ER陰性的女性患者，在化療期間給予LHRH激動劑在防止卵巢早衰并且保留生育能力方面有一定的價值。

對于輔助他莫昔芬治療5年后，無論絕經(jīng)狀態(tài)如何，有以下因素者包括初始淋巴結陽性、病理3級、高Ki-67和在他莫昔芬治療的5年期間內由絕經(jīng)前變?yōu)榻^經(jīng)后的患者，應該考慮持續(xù)內分泌治療至10年，可以繼續(xù)使用他莫昔芬，如果患者已明確為絕經(jīng)也可以用AI。但是如果初始淋巴結陰性的患者就不必延長治療。

5.2 絕經(jīng)后患者 他莫昔芬可能適合絕經(jīng)后的低?；颊?，而對于高危患者(包括4個或更多淋巴結受累、病理3級、高Ki-67、HER2陽性等不良因素)應考慮AI治療。在絕經(jīng)后乳腺癌患者中，一篇芳香化酶抑制劑(AI)綜述的最新更新數(shù)據(jù)顯示，盡管5年的AI與他莫昔芬序貫AI相比，乳腺癌特異性死亡并無統(tǒng)計學差異，但是平均而言，5年AI組的復發(fā)率較低。

許多患者接受AI作為他們內分泌治療的第一個5年的全部或部分用藥。雖然缺乏證據(jù)來指導延長此類患者的內分泌治療，繼續(xù)芳香化酶抑制劑治療以達到持續(xù)5年的累積治療似乎是恰當?shù)摹]有證據(jù)表明更長期AI治療的安全性和有效性，但這種治療的研究正在進行中。

6 靶向治療

6.1 T-DM1 西德乳腺癌研究小組提供的一項研究[5]提示，對于HER-2陽性的晚期乳腺癌患者，除傳統(tǒng)的曲妥珠單抗(赫賽汀)之外，T-DM1體現(xiàn)出了強大的抗腫瘤活性。在術前HER-2陽性且激素受體陽性的患者中，T-DM1和內分泌治療聯(lián)合應用，可以使50%的患者在手術前達到CR。安全性方面，T-DM1亦體現(xiàn)出良好的耐受性[6]。對于這部分患者而言，應首先考慮T-DM1聯(lián)合內分泌治療。

6.2 palbociclib 倫敦癌癥研究所的Nicholas C.Turner口頭報告了Ⅲ期研究PALOMA-3[7]的最新結果。該研究確立了在標準的激素治療方案(氟維司群)中加入靶向藥物palbociclib可作為激素受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性(HR+/HER2-)的晚期乳腺癌患者的一線治療方案。palbociclib是一種新型的阻斷周期素依賴性蛋白激酶(CDKs)4和6的口服藥物。之前的研究表明，CDK4和CDK6是刺激激素受體陽性乳腺腫瘤生長的關鍵性蛋白。強有力的臨床前證據(jù)支持將CDK4和CDK6抑制劑與激素治療聯(lián)合的方案。對于HR+和HER2-的晚期乳腺癌患者來說，氟維司群是最有效的激素治療方案之一。PLOMA-3是一項由521例初治患者參加的Ⅲ期臨床研究，隨機分為palbociclib聯(lián)合氟維司群及安慰劑聯(lián)合氟維司群兩組。研究結果提示palbociclib聯(lián)合氟維司群組的PFS較對照組延長了近3倍(9.2個月vs.3.8個月)。安全性方面，palbociclib聯(lián)合氟維司群使用耐受性良好，雖然血液學不良反應(如粒細胞降低及淋巴細胞降低)發(fā)生率較高，但因粒缺等原因導致感染的病例卻很少。其他的不良反應，如乏力、厭食等均有出現(xiàn)，和之前研究結果大致相同。PLOMA-3進一步證實了PLOMA-1的研究成果。在乳腺癌領域治療較為棘手的激素抵抗人群中，palbociclib將發(fā)揮重要的作用。

另一項研究PALOMA-2探索了palbociclib用于未經(jīng)激素治療的晚期乳腺癌患者的療效。Turner指出，研究人員也在探索運用這種方式治療早期激素受體陽性的乳腺癌患者的可能性。今年，F(xiàn)DA加速批準palbociclib聯(lián)合來曲唑用于未經(jīng)激素治療的已轉移性的ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者，這項批準是基于先前的Ⅱ期試驗PALOMA-1的結果[8]。

6.3 曲妥珠單抗 圣加倫會議提出對T1b～cN0的小腫瘤患者，今年仍然推薦曲妥珠單抗輔助治療；由于這類患者預后總體較N+的人要好。在化療方案的選擇上可參考Dana Farber的一項Ⅱ期臨床研究，采用紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗方案，其3年DFS達 98.7%，這類患者雖有復發(fā)風險，但要區(qū)別對待，避免過度治療。

7 結語

當然在臨床實踐中治療乳腺癌不僅要關注激素受體、HER2和反映癌細胞增殖情況以及疾病累及范圍的轉移潛能等腫瘤因素，同時也要關注絕經(jīng)狀態(tài)、年齡、并存疾病和患者個人意愿等患者因素，針對不同的患者制定個體化的治療方案，盡最大所能為患者解除病患，以提高生活質量和治療效果，延長患者生存時間，是我們共同努力的方向。

[1] Mamounas EP. NRG Oncology/NSABP B-51/RTOG 1304: Phase Ⅲ trial to determine if chest wall and regional nodal radiotherapy (CWRNRT) post mastectomy (Mx) or the addition of RNRT to breast RT post breast-conserving surgery (BCS) will reduce invasive cancer events in patients (pts) with positive axillary (Ax) nodes who are ypN0 after neoadjuvant chemotherapy (NC)[C]. J Clin Oncol, 2015, 33(TPS11112).

[2] Chagpar AB. Can routine cavity shave margins (CSM) improve local control in breast cancer Initial results of the SHAVE trial, a prospective randomized controlled trial of routine CSM vs. standard partial mastectomy (SPM)[C]. J Clin Oncol, 2015, 33(1012).

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[8] Slamon DJ. Long-term safety profile of palbociclib (P) in combination with letrozole (L) as first-line treatment for postmenopausal patients with ER_ and HER2- advanced breast cancer (ABC) (PALOMA-1/TRIO-18[C]. J Clin Oncol, 2015, 33(570).

210006 江蘇 南京，南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院) 腫瘤科

陳錦飛，男，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，博士和碩士生導師，江蘇省醫(yī)學領軍人才，目前主持或承擔科技部 “973”科研項目子課題和國家自然科學基金等10多項科研課題，現(xiàn)任中國臨床腫瘤學會(CSCO) 執(zhí)行委員等，擅長惡性實體瘤的多學科綜合治療以及個體化治療

10.3969/j.issn.1674-4136.2015.03.004

1674-4136(2015)03-0150-04

2015-06-12][本文編輯：李筱蕾]