·綜述與講座·

局部進(jìn)展期胰腺癌的放射治療

清水汪張火俊

胰腺癌是一種具有高度侵襲性的惡性腫瘤，其發(fā)病率與死亡率接近1∶1。目前手術(shù)切除仍是胰腺癌治愈的首選手段。然而，只有20%的腫瘤在診斷時(shí)是可切除的，30%～40%的胰腺癌患者，雖然腫瘤局限于胰腺區(qū)域，但卻不可切除[1]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)推薦將未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)按是否能手術(shù)分為可切除、臨界可切除和不可切除3種。其主要的判定依據(jù)是CT影像中病灶周圍重要?jiǎng)?、靜脈的受侵程度[2]。而臨界可切除及不可切除胰腺癌均屬于局部進(jìn)展胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)。

大部分LAPC在目前的治療手段下被認(rèn)為是不可治愈的，中位生存期6～14個(gè)月[3-6]。LAPC的推薦治療方案包括化療(吉西他濱、卡培他濱或聯(lián)合伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣)、同步或序貫常規(guī)分割放療等[7]。然而治療效果仍很不理想，傳統(tǒng)的放化療(chemoradiation，CRT)對(duì)于胰腺原發(fā)腫瘤的局部控制并不是令人滿意的，50%患者在接受CRT后出現(xiàn)疾病的局部進(jìn)展，并常引起疼痛或梗阻癥狀從而對(duì)生活質(zhì)量(QOL)產(chǎn)生負(fù)面影響[8]。鑒于此種情況，LAPC迫切需要局部和全身治療方法的改進(jìn)。

放射治療技術(shù)的發(fā)展和改進(jìn)，使靶區(qū)規(guī)劃和治療計(jì)劃更為精確，對(duì)腫瘤周圍正常組織的損傷越來(lái)越小，對(duì)不能手術(shù)切除的LAPC患者而言，放療在局部治療過(guò)程中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。本文對(duì)不同的放療手段在LAPC治療中的應(yīng)用方式進(jìn)行綜述。

一、常規(guī)放療

胰腺癌位置隱匿，大部分患者確診時(shí)就已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，對(duì)不能手術(shù)的局部進(jìn)展期胰腺癌目前一般采用放化療結(jié)合的方法，但因胰腺周圍有胃、小腸、肝、腎等重要臟器，這些器官放射耐受量較低，常規(guī)外照射技術(shù)無(wú)法做到提高腫瘤靶區(qū)劑量的同時(shí)減少不良反應(yīng)[9]。幾項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示LAPC聯(lián)合放化療的療效并不優(yōu)于單純化療。2008年由Chauffert等[10]進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)采用常規(guī)分割外照射聯(lián)合化療[60 Gy，2 Gy/次，聯(lián)合使用5-FU 300 mg·(m2)-1·d-1，1～5 d，共6周，順鉑 20 mg·(m2)-1·d-1，1～5 d，1～5周]對(duì)比單純化療[吉西他濱1 000 mg·(m2)-1·d-1，共7周]，結(jié)果顯示放化療組中位生存期8.4個(gè)月，單純化療組14.3個(gè)月，放化療組3～4級(jí)毒性發(fā)生率為66%，單純化療組為40%(P=0.008)，傳統(tǒng)外照射聯(lián)合化療并不能延長(zhǎng)LAPC患者的生存期，反而使不良反應(yīng)增加，療效更差。因此，對(duì)于LAPC而言，常規(guī)分割外照射的應(yīng)用受到較大限制。

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.02.021

作者單位：200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院放療科

通信作者：張火俊，Email:chyyzhj@163.com

近年來(lái)，隨著三維適形放射治療及調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的發(fā)展，胰腺周圍重要臟器與組織得到了有效保護(hù)，放療的不良反應(yīng)有所下降，放療在LAPC治療中的地位得到明顯提高。針對(duì)LAPC患者放化療聯(lián)合的目標(biāo)是腫瘤局部控制或者使腫瘤降期達(dá)到手術(shù)要求從而提高總生存率。2008年的ECOG4201試驗(yàn)[11]共入組74例LAPC患者，隨機(jī)分為吉西他濱組[(1 000 mg·(m2)-1·d-1，3次/周，7周]、聯(lián)合放化療組三維適形放療(50.4 Gy，28次+吉西他濱600 mg/m2，1次/周，序貫吉西他濱單藥1 000 mg/m2，3次/周)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組對(duì)單純化療組的1年生存率為50%比32%(P=0.0034)，但聯(lián)合組4級(jí)的胃腸道或者血液毒性更常見(P<0.0001)，然而大部分患者基本可耐受。該試驗(yàn)證實(shí)聯(lián)合三維適形放療相較單純化療可提高LAPC患者的總生存率，同時(shí)不良反應(yīng)在可接受的范圍，奠定了三維適形放療在LAPC治療中的地位。Wang等[12]報(bào)道，以吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的同步三維適形放療可使LAPC患者中位生存期從單純化療組的8個(gè)月提高至13個(gè)月，1年生存率也從14.3%提高至51.4%。

放療技術(shù)的發(fā)展還使部分LAPC患者獲得了擇期手術(shù)的機(jī)會(huì)。術(shù)前同步放化療可使腫瘤降期，從而使本來(lái)不可手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，從不可R0切除變成R0切除，極大地改善了患者的生存質(zhì)量。臨界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer，BRPC)同樣可以借鑒這種治療模式提高手術(shù)率。一項(xiàng)早期回顧性研究[13]報(bào)道160例BRPC患者中84例接受了放療，其中32例(38 %)放療后達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，并有31人為R0切除。接受放療的84例患者的總生存期為21個(gè)月，而那些完成了包括手術(shù)在內(nèi)全部治療的32例患者總生存期為40個(gè)月。

MD安德森癌癥中心入組176例BRPC患者進(jìn)行了2項(xiàng)放療聯(lián)合吉西他濱化療的臨床試驗(yàn)[14-15]，降期后接受胰腺根治手術(shù)的患者中位生存期分別為34和31個(gè)月，優(yōu)于以往數(shù)據(jù)。

Kim等[16]最近的一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道了68例患者接受足量吉西他濱和奧沙利鉑方案聯(lián)合放療，其中39例為BRPC。治療包括2周期吉西他濱(1 g/m2，第1、8、15天)，奧沙利鉑(85 mg/m2，第1、8、15天)，每28 d為1周期，第1周期聯(lián)合放療 (2 Gy，15次，共30 Gy)。共有61例患者完成2周期的化療。39例BRPC中30例患者接受手術(shù)治療，其中24例(62%)為R0根治術(shù)。所有患者的中位生存期為18.2個(gè)月(95%CI13～26.9)，獲得手術(shù)機(jī)會(huì)的患者中位生存期為27.1個(gè)月(95%CI21.2～47.1)，無(wú)法手術(shù)的患者中位生存期為10.9個(gè)月，而獲得手術(shù)切除的BRCP患者中位生存期為25.4個(gè)月。作為一項(xiàng)前瞻性研究，雖然并未全部入組BRPC患者，依然說(shuō)明對(duì)BRPC患者進(jìn)行局部放療聯(lián)合化療可提高腫瘤的手術(shù)切除率，延長(zhǎng)患者生存期。

二、立體定向放射治療

立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)是一種圖像引導(dǎo)的、短療程、低分次、大劑量的精確放射治療模式，可在提高局部放療劑量的同時(shí)有效降低周圍正常組織的放射性毒性。大部分胰腺癌患者因無(wú)法耐受常規(guī)放療的不良反應(yīng)及療程而使局部控制率下降，SBRT由于其定位精確的優(yōu)勢(shì)近年來(lái)在LAPC局部治療方面受到了重視。雖然至今仍沒有前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估SBRT對(duì)比常規(guī)放療在胰腺癌中的作用，一部分?jǐn)?shù)據(jù)表明SBRT聯(lián)合化療有更高的局部控制率，1年局部控制率達(dá)到84%～94%[17-18]。更好的局部控制率帶來(lái)的是LAPC患者局部癥狀及疼痛的減輕[19-20]。同常規(guī)放療相同，胃腸道毒性仍是胰腺SBRT最常見的劑量限制性毒副作用。如果采用較大劑量進(jìn)行SBRT治療，大約有5%～10%的患者會(huì)出現(xiàn)超過(guò)3級(jí)或更嚴(yán)重的不良反應(yīng)[21]。

同常規(guī)放療一樣，SBRT通常與化療聯(lián)合用于LAPC。Pollom等[22]對(duì)199例局部LAPC患者接受吉西他濱為基礎(chǔ)的化療同時(shí)或序貫使用SBRT(1～5次，共25～33 Gy)，6、12個(gè)月的局部控制率分別約為92%和88%，中位生存期為14.3個(gè)月，71.2%患者存活超過(guò)6個(gè)月，36.2%患者存活超過(guò)1年，13%患者發(fā)生了胃腸道毒性，其中大部分是晚期事件，包括潰瘍、狹窄和出血。Moningi等[23]報(bào)道66例LAPC患者接受SBRT(5次，共20～33 Gy)聯(lián)合多種化療藥物(吉西他濱、順鉑， FOLFIRINOX、5-FU或紫杉醇)治療，局部控制率在6個(gè)月和1年分別為84.6%和81.8%。值得注意的是，其中有5例實(shí)現(xiàn)了R0切除，同時(shí)達(dá)到了17.8個(gè)月的相對(duì)較高的中位生存期。晚期3、4級(jí)胃腸道毒性發(fā)生率為5%。Gurka等[24]分析27名采用SBRT(5次，共25～30Gy)同時(shí)聯(lián)合化療(吉西他濱、5-FU 、mFOLFOX或卡培他濱)的患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.7個(gè)月，中位總生存期為13個(gè)月，達(dá)到了很高的局部控制率，只有少部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重的遲發(fā)胃腸道毒性，包括1例遲發(fā)4級(jí)膽管狹窄和1例遲發(fā)性胃出血。

Chuong等[25]對(duì)76例LAPC患者接受SBRT后的局部控制率及R0切除率進(jìn)行分析，接受SBRT 5次，中位劑量共35 Gy。其中32例BRPC患者接受了手術(shù)，31例(96.9%)為R0切除，在未接受手術(shù)的患者中放療前評(píng)估為臨界可切除胰腺癌對(duì)比不可切除胰腺癌患者的中位總生存期、中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為16.4個(gè)月比15個(gè)月、9.7個(gè)月比9.8個(gè)月，未觀察到3、4級(jí)急性毒副反應(yīng)，遲發(fā)3、4級(jí)毒副反應(yīng)為5.3%，總體可耐受。

Rajagopalan等[26]納入12例BRPC患者，大部分患者(92%)接受新輔助放化療(吉西他濱、卡培他濱)。其中7例接受放療劑量為12 Gy/次，3次，5例劑量為8 Gy/次，3次。其后92%的患者( 11/12)進(jìn)行了R0切除。25%的患者(3/12 )獲得病理完全緩解率，未發(fā)現(xiàn)3級(jí)以上急性不良反應(yīng)。術(shù)后2例患者發(fā)生血管并發(fā)癥，1例死亡。隨訪中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到27.4個(gè)月。

SBRT為L(zhǎng)APC患者提供一種更精確的相對(duì)療程較短的局部治療方法，可使患者獲得更高的局部控制率，1年局部復(fù)發(fā)率為12.5%～20%，遠(yuǎn)低于常規(guī)放化療結(jié)合治療的25%～50%。Moningi等[23]報(bào)道的17.8個(gè)月的中位生存期明顯優(yōu)于以往研究。然而遺憾的是在其他的類似研究中并未得出相同的結(jié)果，這可能是由于這些研究大都為回顧性研究，患者的選擇包括聯(lián)合化療方案不一致帶來(lái)的偏倚導(dǎo)致的。

對(duì)于常規(guī)放療而言，正常組織的嚴(yán)重毒性反應(yīng)是劑量遞增的主要障礙，而SBRT可以彌補(bǔ)這一缺點(diǎn)，它的精確性特點(diǎn)可以在保證周圍正常組織放療安全的同時(shí)增加腫瘤的放射劑量以提高局部控制率。SBRT發(fā)生的嚴(yán)重的遲發(fā)胃腸道毒性約為5%～15%，但仍然有致死性的胃腸道出血發(fā)生。因此未來(lái)的研究應(yīng)著眼于更準(zhǔn)確設(shè)計(jì)SBRT治療方案 ，使患者可以從這種治療方法中安全可靠地受益。

三、射波刀治療

射波刀(cyberknife)是一種新型的立體定位放射外科治療設(shè)備。嚴(yán)格意義上來(lái)說(shuō)，是一種實(shí)現(xiàn)SBRT的新手段，但其與常見的SBRT技術(shù)如X刀、γ刀等相比又有明顯不同的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。射波刀包括機(jī)器人照射、定位、紅外線同步追蹤攝影、治療床、治療計(jì)劃及治療控制等6個(gè)子系統(tǒng)，可單次也可分為2～5次用6 mV X線治療顱內(nèi)及全身各部位的腫瘤，特別是隨呼吸而移動(dòng)的腫瘤，如肺癌、肝癌、胰腺癌等，近年來(lái)在LAPC治療中的應(yīng)用得到了廣泛的重視[27]。

射波刀治療利用紅外線同步呼吸跟蹤模式，及動(dòng)態(tài)追蹤植入金標(biāo)的模式，實(shí)時(shí)影像追蹤及時(shí)修正照射靶區(qū)，顯著提高了治療精確度，從而減少周圍重要臟器的照射劑量[28]。

Shirazi等[29]的一項(xiàng)回顧性研究觀察了26例局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，接受射波刀治療(5次，共35 Gy)后并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，同時(shí)86%患者的疼痛顯著緩解，78%患者獲得局部腫瘤控制，且中位總生存期達(dá)到10個(gè)月。

另一項(xiàng)回顧性研究[30]觀察了20例LAPC，將射波刀中位總劑量提高至40 Gy，3～6次分割照射，中位隨訪時(shí)間為7個(gè)月。所有患者均完成治療，通過(guò)CT掃描評(píng)估，6例完全緩解(CR)，9例部分緩解(PR)，3例病情穩(wěn)定(SD)，1例進(jìn)展(PD)，1例死亡。其中19例患者在最后一次隨訪中仍然存活，6例出現(xiàn)1級(jí)粒細(xì)胞減少，7例出現(xiàn)1級(jí)惡心，5例出現(xiàn)2級(jí)嘔吐。結(jié)果提示射波刀治療具有良好的近期耐受性，即使提高放療劑量，短期不可耐受的急性毒副作用依然少見。但大劑量分割放療以出現(xiàn)遲發(fā)的胃腸道反應(yīng)為主，長(zhǎng)期的隨訪是必要的。

Gurka等[31]研究了吉西他濱聯(lián)合射波刀在LAPC患者中的療效。11例患者接受6周期吉西他濱(1 000 mg/m2，4周)，聯(lián)合射波刀治療(5 Gy/次，共5次)。從放療開始到結(jié)束后2周患者出現(xiàn)1～2級(jí)消化道反應(yīng)，但并未觀察到3～4級(jí)放療相關(guān)毒副反應(yīng)。內(nèi)鏡檢查顯示胃出現(xiàn)2級(jí)以上的黏膜毒性。中位無(wú)進(jìn)展生存和總生存期分別為6.8和12.2個(gè)月，這項(xiàng)試驗(yàn)證明射波刀聯(lián)合全劑量吉西他濱是安全的。

Chang等[32]進(jìn)行了單次大劑量射波刀治療LAPC的研究，77例LAPC行單次25 Gy的治療，6、12個(gè)月的局部無(wú)進(jìn)展生存率分別為26%和9%，總生存率為56%和21%。出現(xiàn)3～4級(jí)毒性的比率為9%，顯示采用射波刀單次大劑量治療胰腺癌是可行的。

胰腺癌患者的發(fā)病率隨著年齡的增加而增加，60%的胰腺癌患者年齡超過(guò)65歲，而老年患者常因一般狀況而無(wú)法耐受手術(shù)及放化療[33]。斯坦福大學(xué)醫(yī)院建議，SBRT可有效控制不可切除的胰腺癌，但需要謹(jǐn)慎對(duì)待放療毒性導(dǎo)致的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[34-36]。Kim等[37]回顧了26例平均年齡大于80歲的胰腺癌患者接受射波刀聯(lián)合或不聯(lián)合化療的結(jié)果，其中27%的患者腫瘤TNM分期為Ⅰ期、38%為Ⅱ期、 27%為Ⅲ期、8%為Ⅳ期。有17例患者接受1次治療，劑量為24 Gy，9例接受2～3次治療，總劑量為30～36 Gy，中位隨訪時(shí)間為11.6個(gè)月(3.5～24.6個(gè)月)，中位生存期為7.6個(gè)月，6、12個(gè)月的存活率分別為65.4%和34.6%。隨訪期間并未發(fā)現(xiàn)急性或遲發(fā)型3級(jí)以上毒性，說(shuō)明大劑量的射波刀治療對(duì)于不可切除胰腺癌老年患者也是安全有效的，這不僅包括早期不能手術(shù)的患者，同時(shí)也包括局部進(jìn)展的患者。

現(xiàn)有研究表明，射波刀可能是局部治療LAPC的理想方法之一，但目前多數(shù)資料并未針對(duì)射波刀進(jìn)行單獨(dú)研究，而是與其他SBRT平臺(tái)一起被納入觀察，這可能會(huì)影響到數(shù)據(jù)的收集及觀察，也不足以對(duì)射波刀治療LAPC的潛在優(yōu)勢(shì)及臨床效果進(jìn)行全面客觀的評(píng)價(jià)。

綜上所述，LAPC患者的治療在近年來(lái)取得了一些進(jìn)展。可以肯定的是，放化療結(jié)合的方式逐步被接受并成為主流，放療帶來(lái)良好的局部控制率，聯(lián)合化療可使LAPC患者延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量，同時(shí)也可提高臨界可切除患者的手術(shù)及R0切除率。常規(guī)放療由于定位欠精確、不良反應(yīng)較大而逐步被三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療所取代，但二者的早期毒性反應(yīng)需要引起重視。SBRT是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的技術(shù)，已經(jīng)在LAPC患者的腫瘤局部控制率方面顯示出很大的優(yōu)勢(shì)，與傳統(tǒng)放療方式相比，其定位更精確、胰腺周圍正常器官耐受性更好。同時(shí)SBRT可以在短時(shí)間安全有效地給予腫瘤足量的放射治療，從而避免化療的中斷，然而SBRT同樣存在潛在的遲發(fā)性不良反應(yīng)。射波刀治療LAPC患者較其他SBRT有更大的優(yōu)勢(shì)，但只有少量的小樣本的回顧性研究結(jié)果，需要在將來(lái)設(shè)計(jì)出前瞻性的大樣本臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其有效性并提高放療在LAPC治療中的作用。

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收稿日期：(2014-7-17)

(本文編輯：屠振興)