·綜述與講座·

FoxM1與胰腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

孔凡揚(yáng)孫濤孔祥毓杜奕奇李兆申

叉頭框蛋白M1(forkhead box protein M1，F(xiàn)oxM1)是Fox蛋白家族的成員，是典型的增殖相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子。已有大量的研究證實(shí)，F(xiàn)oxM1在多種腫瘤的發(fā)生、細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成等諸多方面發(fā)揮重要作用。胰腺癌是目前所知惡性程度最高的腫瘤之一，近年來，其發(fā)病率逐年上升，在腫瘤相關(guān)性死因中居第4位。胰腺癌患者平均生存時(shí)間為6個(gè)月，5年生存率低于5%[1-2]。早期診斷難、臨床標(biāo)志物缺乏、晚期治療手段抵抗等因素是胰腺癌預(yù)后差的主要原因，尋找有效早期診斷標(biāo)志物及臨床治療靶點(diǎn)是目前胰腺癌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文就FoxM1在胰腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用以及臨床應(yīng)用前景作一綜述。

一、FoxM1的結(jié)構(gòu)和分型

在結(jié)構(gòu)上，F(xiàn)oxM1以一段由100多個(gè)氨基酸組成的同源保守性翼狀螺旋DNA結(jié)構(gòu)域?yàn)樘卣鳌Ｈ祟惖腇oxM1基因包含10個(gè)外顯子，按照其中3個(gè)外顯子剪接的差異分為FoxM1a、FoxM1b和FoxM1c，它們具有相同的DNA結(jié)合區(qū)域[3]。FoxM1a沒有轉(zhuǎn)錄功能，而FoxM1b和FoxM1c均為轉(zhuǎn)錄因子，可以特異性結(jié)合DNA結(jié)構(gòu)，但功能并不完全相同。

一系列研究表明，F(xiàn)oxM1b和FoxM1c在人類腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著不同程度的作用，其中FoxM1b更為重要[4-6]。FoxM1a結(jié)合DNA上與其他亞型相同的位點(diǎn)而不發(fā)揮作用，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制其他亞型的功能，因而被認(rèn)為是其他亞型的負(fù)向調(diào)節(jié)因子。Kong等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與其他腫瘤不同，胰腺癌細(xì)胞以FoxM1c亞型為主，并首次報(bào)道2個(gè)新的FoxM1亞型FoxM1b1和FoxM1b2，兩者都和FoxM1b密切相關(guān)，在胰腺癌細(xì)胞中高表達(dá)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

二、FoxM1與胰腺癌

1．FoxM1與胰腺癌發(fā)生：FoxM1是少數(shù)被證實(shí)在腫瘤發(fā)生早期階段表達(dá)上調(diào)的蛋白之一。它通過對(duì)多種細(xì)胞周期蛋白的調(diào)控作用，實(shí)現(xiàn)G1/S、G2/M期轉(zhuǎn)換，并維持M期的正常進(jìn)展。FoxM1蛋白的缺乏會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯、進(jìn)入M期的細(xì)胞會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的有絲分裂障礙[8]，進(jìn)而影響腫瘤進(jìn)展。多項(xiàng)研究證實(shí)，F(xiàn)oxM1在肺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等諸多腫瘤中表達(dá)顯著上調(diào)，且其表達(dá)量與腫瘤細(xì)胞增殖密切相關(guān)[9-11]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在過表達(dá)FoxM1b的轉(zhuǎn)基因小鼠中，F(xiàn)oxM1b對(duì)肝細(xì)胞癌的進(jìn)展幾乎沒有影響，卻與肝癌發(fā)生早期階段細(xì)胞的增殖活動(dòng)密切相關(guān)[9,12]。有針對(duì)胰腺癌的尚未發(fā)表的研究顯示，F(xiàn)oxM1高表達(dá)可誘導(dǎo)正常胰腺導(dǎo)管細(xì)胞產(chǎn)生增殖傾向和干細(xì)胞特性，同時(shí)與其他原癌基因共同作用，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，提示FoxM1在胰腺癌發(fā)生中具有重要作用。

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.02.022

作者單位：200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

通信作者：李兆申，Email: zhsli@81890.net

腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell, CSC)是一種具有自我更新及分化潛能的腫瘤細(xì)胞，其廣泛存在于血液系統(tǒng)腫瘤及各種實(shí)體腫瘤中。雖然在腫瘤細(xì)胞中只占很小的比例(低于3%)，但其對(duì)腫瘤臨床治療有著極為重要的意義。CSC是腫瘤對(duì)放化療等治療手段耐受的根源。最近有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition, EMT)與CSC的形成密切相關(guān)。Bao等[13]研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)FoxM1后CSC表面標(biāo)志物(CD44和EpCAM)的表達(dá)明顯上調(diào)。另一項(xiàng)研究表明，過表達(dá)FoxM1可顯著下調(diào)miR-200的表達(dá)水平，誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT，而重新表達(dá)miR-200后，F(xiàn)oxM1表達(dá)顯著下調(diào)，同時(shí)CSC“干性”受到抑制。由此可見，F(xiàn)oxM1在胰腺癌干細(xì)胞“干性”維持中發(fā)揮重要作用，miR-200b等miRNA作為FoxM1的下游分子參與了這一過程。

2．FoxM1與胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖：除了在腫瘤的發(fā)生階段發(fā)揮重要作用，F(xiàn)oxM1在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖過程中也具有重要的調(diào)節(jié)功能。下調(diào)FoxM1可以抑制cyclinB、cyclinD1、CDK2、CDC25a等一系列增殖相關(guān)因子的表達(dá)，從而抑制胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。p21和p27是CDK的強(qiáng)抑制因子，兩種蛋白協(xié)同抑制cyclin-CDK復(fù)合體的功能，發(fā)揮對(duì)細(xì)胞周期的負(fù)性調(diào)節(jié)作用。Wang等[14]證實(shí)，下調(diào)FoxM1的表達(dá)水平可以減少細(xì)胞周期中S期細(xì)胞的比例，并通過上調(diào)p21、p27的表達(dá)，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。Survivin是凋亡家族蛋白的抑制因子，該種蛋白可抑制凋亡蛋白酶的活性而負(fù)向調(diào)控凋亡過程。既往文獻(xiàn)已經(jīng)證實(shí)，Survivin為FoxM1蛋白的重要下游分子，抑制FoxM1可顯著下調(diào)Survivin表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡[15]。因此，F(xiàn)oxM1可通過影響細(xì)胞周期、凋亡等多種生物學(xué)活動(dòng)而促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。

3．FoxM1與胰腺癌血管生成：伴隨腫瘤而新生的血管為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供必須的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，血管生成是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中不可或缺的重要步驟。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelial growth factor, VEGF)是促進(jìn)血管生成的諸多調(diào)節(jié)因子中最為重要的一種，其由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和分泌。Zhang等[6]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF為FoxM1的下游重要作用靶點(diǎn)。通過作用于VEGF啟動(dòng)子區(qū)域的特定結(jié)合位點(diǎn)，F(xiàn)oxM1可顯著上調(diào)VEGF蛋白的表達(dá)，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞血管生成能力。突變啟動(dòng)子區(qū)域的相應(yīng)結(jié)合位點(diǎn)可降低FoxM1對(duì)VEGF的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。FoxM1對(duì)VEGF的轉(zhuǎn)錄調(diào)控活性同樣存在于胰腺癌中[14]。另一對(duì)被證明在血管生成過程中發(fā)揮重要作用的調(diào)節(jié)因子是尿激酶型纖溶酶原激活因子(uPA)及其膜結(jié)合受體(uPAR)。它們可以通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、黏附、遷移等行為來影響血管生成[16-17]。一系列體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)及臨床證據(jù)表明，F(xiàn)oxM1為uPA/uPAR復(fù)合體的上游調(diào)節(jié)分子，在其表達(dá)上調(diào)中發(fā)揮重要作用，下調(diào)FoxM1可降低uPA/uPAR復(fù)合體對(duì)多種腫瘤的促進(jìn)作用。例如在肝癌中，通過siRNA下調(diào)FoxM1可以降低uPA的表達(dá)，抑制肝癌細(xì)胞的惡性表型[18]。另一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，在下調(diào)FoxM1后，uPA/uPAR的表達(dá)量顯著下調(diào)，腫瘤細(xì)胞促進(jìn)血管生成的作用明顯減弱[19]。Huang等[20]在胰腺癌中也證實(shí)了FoxM1c作為uPAR的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄過程，從而促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展。

4．FoxM1與胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移：腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是縮短腫瘤患者生存時(shí)間的重要因素。胰腺癌起病隱匿，患者就診時(shí)多已發(fā)生轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，顯著影響患者預(yù)后。然而，介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移的確切機(jī)制至今尚未完全闡明。一項(xiàng)針對(duì)前列腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxM1高表達(dá)與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及TNM分期密切相關(guān)[21]，提示FoxM1在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著一定作用。細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的重建是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中的一個(gè)關(guān)鍵步驟，重建的過程中需要一些ECM水解酶的參與[基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、組織蛋白酶等]。最近，多項(xiàng)研究證實(shí)FoxM1可調(diào)控MMP-2、MMP-7、MMP-9的表達(dá)以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[22-24]。Dai等[22]針對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxM1可直接調(diào)節(jié)MMP-2啟動(dòng)子區(qū)域，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)。而在胰腺癌中，F(xiàn)oxM1可靶向調(diào)節(jié)MMP-2、MMP-9的表達(dá)，促進(jìn)胰腺癌的侵襲及轉(zhuǎn)移。抑制FoxM1后，上述靶向分子的表達(dá)水平明顯降低，腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成能力也隨之明顯下降[14-15]。除對(duì)ECM水解酶的調(diào)控作用外，對(duì)血管生成及EMT過程的調(diào)控也介導(dǎo)了FoxM1蛋白對(duì)腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移過程的影響[14]。上述分子生物學(xué)研究闡明了FoxM1在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用及具體機(jī)制，使其成為一個(gè)潛在的抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的臨床治療靶點(diǎn)。

5．FoxM1與胰腺癌細(xì)胞EMT：上皮細(xì)胞主要作為一種屏障細(xì)胞，同時(shí)也具有一定的分泌功能，而間質(zhì)細(xì)胞則發(fā)揮著腳手架錨定連接的作用，并在組織的損傷修復(fù)中承擔(dān)著多種重要的角色。EMT是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制，上皮樣細(xì)胞在多種機(jī)制的精確調(diào)節(jié)下可以轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂星忠u和轉(zhuǎn)移傾向的間質(zhì)樣細(xì)胞。既往的研究發(fā)現(xiàn)，在Colo357和Panc02這一類轉(zhuǎn)移性弱的胰腺癌細(xì)胞系中，細(xì)胞形態(tài)更傾向上皮表型，而在L3.7和Panc02-H7這一類轉(zhuǎn)移性強(qiáng)的胰腺癌細(xì)胞系中，細(xì)胞形態(tài)則明顯更傾向間質(zhì)表型[25]。Bao等[13]發(fā)現(xiàn)在胰腺癌細(xì)胞中過表達(dá)FoxM1后，間質(zhì)表型標(biāo)志物ZEB、Snail和vimentin水平明顯升高。另外過表達(dá)FoxM1導(dǎo)致miR-200表達(dá)水平下降，而細(xì)胞重新表達(dá)miR-200后，F(xiàn)oxM1表達(dá)水平下降，同時(shí)EMT的過程也發(fā)生了逆向演化。這項(xiàng)研究提示，F(xiàn)oxM1的過表達(dá)在EMT的過程中確實(shí)發(fā)揮著重要的作用，而miR-200在這個(gè)過程中具有一定的調(diào)節(jié)作用。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxM1可以直接作用于Caveolin-1基因的啟動(dòng)子區(qū)域，上調(diào)Caveolin-1基因表達(dá)，從而促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞EMT的發(fā)生，增強(qiáng)胰腺癌的轉(zhuǎn)移潛能[25]。

三、靶向FoxM1的臨床治療初探

胰腺癌起病隱匿，75%以上患者就診時(shí)已處晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。尋找有效的早期診斷標(biāo)志物，以對(duì)胰腺癌進(jìn)行早期治療，是目前胰腺癌研究領(lǐng)域的重要課題。Pilarsky等[26]用微陣列的方法對(duì)比胰腺癌組織和癌旁正常組織的蛋白表達(dá)譜，首次發(fā)現(xiàn)胰腺癌組織中的FoxM1表達(dá)量顯著高于癌旁正常組織。最近，Xia等[27]利用RT-PCR及免疫組化的方法，從mRNA和蛋白水平證實(shí)FoxM1在胰腺癌組織中表達(dá)顯著升高，進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)相關(guān)性分析表明，F(xiàn)oxM1表達(dá)量與胰腺癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和組織分化程度密切相關(guān)。FoxM1高表達(dá)的胰腺癌患者總體生存時(shí)間更短。而且，多項(xiàng)研究顯示，F(xiàn)oxM1的表達(dá)水平是胰腺癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。FoxM1分子在胰腺癌早期診治中具有潛在的標(biāo)志物價(jià)值，同時(shí)也具有潛在的靶向治療價(jià)值。既往觀念認(rèn)為，F(xiàn)oxM1是一種無“成藥性”的轉(zhuǎn)錄因子，很難通過藥物進(jìn)行靶向干預(yù)?？上驳氖?，最近有關(guān)FoxM1抑制劑治療胰腺癌的靶向治療研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。目前，靶向抑制腫瘤細(xì)胞中FoxM1表達(dá)的方法主要有RNAi、噻唑類抗生素、蛋白酶體抑制劑等。

1．FoxM1的RNA干擾(RNAi)：RNA干擾技術(shù)用于轉(zhuǎn)錄后沉默目的基因，通常由一段特殊設(shè)計(jì)的雙鏈RNA完成。在過去的10年中，RNA干擾技術(shù)被廣泛地應(yīng)用于基因功能研究的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中。眾多FoxM1相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過RNA干擾技術(shù)可以有效抑制癌癥發(fā)病相關(guān)基因的表達(dá)。Wang等[14]利用RNA干擾技術(shù)下調(diào)FoxM1的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著FoxM1表達(dá)水平的下降，胰腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為也受到明顯抑制。另外，利用RNA干擾技術(shù)抑制FoxM1還可以顯著抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖、EMT以及新生血管生成過程。RNA干擾技術(shù)作為一種可以準(zhǔn)確高效抑制目的基因表達(dá)的技術(shù)，為未來腫瘤的靶向治療提供了一種可能。

2．噻唑類抗生素：Radhakrishnan等[28]首次發(fā)現(xiàn)一種可以抑制FoxM1的噻唑類抗生素——鹽霉素A。他們觀察到這種藥物可以下調(diào)FoxM1的轉(zhuǎn)錄水平，從而抑制FoxM1蛋白的表達(dá)。然后，他們還證實(shí)了鹽霉素A可以通過抑制FoxM1下游的靶基因(Cdc25B、survivin和CENPB)，降低細(xì)胞錨定依賴性生長(zhǎng)的能力，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤凋亡。之后，他們經(jīng)過研究又發(fā)現(xiàn)了另一種結(jié)構(gòu)類似，且具有FoxM1表達(dá)抑制作用的新型抗生素——噻唑硫鏈絲菌素復(fù)合物。這種藥物同樣可以影響FoxM1的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)抑制其蛋白的表達(dá)。并且該種藥物僅僅對(duì)于FoxM1發(fā)揮作用，對(duì)Fox家族其他基因的表達(dá)并無影響。以上的證據(jù)表明，噻唑類抗生素具有潛在的靶向抑制FoxM1蛋白的作用。但其作為臨床藥物的有效性和安全性還需要更多臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3．蛋白酶體抑制劑：蛋白酶體是一種具有水解蛋白功能的蛋白復(fù)合物。既往研究證明某些腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)依賴于蛋白酶體的存在，而蛋白酶體抑制劑可以選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞的生長(zhǎng)。最近有研究報(bào)道，F(xiàn)oxM1是介導(dǎo)蛋白酶體發(fā)揮抗癌作用的重要靶點(diǎn)[29]。Bhat等[30]發(fā)現(xiàn)，常見的蛋白酶體抑制劑如MG115和MG132等可以抑制FoxM1的轉(zhuǎn)錄過程和蛋白表達(dá)。盡管目前尚未有研究系統(tǒng)闡明蛋白酶體抑制劑對(duì)FoxM1蛋白的靶向調(diào)控作用，但有研究表明，蛋白酶體抑制劑MG132可以顯著抑制BxPC3胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，且該種抑制效應(yīng)具有顯著的時(shí)間和劑量依賴性。硼替佐米(萬珂)是第一個(gè)被批準(zhǔn)上市用于治療多發(fā)性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑類藥物。最近研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)胰腺癌也具有良好的抗腫瘤作用。另外，Matsuo等[31]研究發(fā)現(xiàn)，用MG132抑制NF-Kb、VEGF和interleukin-8的表達(dá)可以阻斷癌癥相關(guān)的血管生成過程。上述因子介導(dǎo)了FoxM1對(duì)胰腺癌細(xì)胞的增殖、凋亡以及血管生成活動(dòng)的調(diào)控作用，因此抑制FoxM1的表達(dá)很可能是MG132發(fā)揮抗胰腺癌作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。

4．其他：其他一些靶向調(diào)控FoxM1轉(zhuǎn)錄因子的藥物也引起了胰腺癌研究者們的極大關(guān)注。染木素(genistein)作為一種來自黃豆產(chǎn)物的天然異黃酮，被證明具有抑制胰腺癌的功能。Wang等[15]用染木素處理胰腺癌細(xì)胞后，可以顯著降低細(xì)胞的增殖、侵襲活性，同時(shí)可以抑制FoxM1及其下游基因的表達(dá)，該藥物與siRNA聯(lián)合后可對(duì)胰腺癌產(chǎn)生協(xié)同殺傷作用。多西他賽是一種臨床上常用的抑制細(xì)胞有絲分裂的化療藥，Li等[32]研究發(fā)現(xiàn)其在前列腺癌細(xì)胞中可以顯著抑制FoxM1蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。在胰腺癌中也觀察到類似現(xiàn)象，但具體機(jī)制尚未完全闡明。Gusarova等[9]將可以抑制FoxM1表達(dá)的縮氨酸抑制劑注射給發(fā)生肝細(xì)胞癌的小鼠，4周后發(fā)現(xiàn)，腫瘤區(qū)域的細(xì)胞增殖和血管生成明顯受到抑制。該研究表明縮氨酸抑制劑或許可以成為一種抑制FoxM1表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的重要藥物，但在胰腺癌細(xì)胞中尚未見到類似的報(bào)道。

四、總結(jié)和展望

近年來，F(xiàn)oxM1轉(zhuǎn)錄因子因在胰腺癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為中的重要作用而吸引了越來越多研究者的關(guān)注，但是在FoxM1相關(guān)通路的研究領(lǐng)域仍然存在著大量的問題需要進(jìn)一步的探索和驗(yàn)證。關(guān)于FoxM1亞型(FoxM1a、b、c等)在不同腫瘤中的表達(dá)譜，以及不同亞型之間的相互作用機(jī)制尚未完全闡明。FoxM1與其他通路之間的相互作用研究仍存在很大的空白。因此，深入了解FoxM1在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用，尋找有效的FoxM1抑制劑并將其作為分子靶標(biāo)加以靶向干預(yù)，有望為胰腺癌的治療提供新的思路。

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收稿日期：(2014-09-11)

(本文編輯：呂芳萍)