孔瑞 胡繼盛 楊剛 陳宏良 甄鑫 孫備 武林楓

·短篇論著·

新輔助化療對(duì)提高胰頭癌可切除率的可行性研究

孔瑞 胡繼盛 楊剛 陳宏良 甄鑫 孫備 武林楓

國外的多篇報(bào)道及綜述認(rèn)為，對(duì)胰腺癌的綜合治療評(píng)估中術(shù)前新輔助化療可提高腫瘤切緣陰性(即R0切除)的比例并有效延長患者的中位生存期[1-3]。 對(duì)于“可能切除的胰腺癌”(borderline resectable pancreatic cancer, BRPC)[4]這一介于可切除和不可切除之間的特殊類型胰腺癌的術(shù)前新輔助化療是否有利于提高R0切除率的報(bào)道尚少。本研究回顧性分析“可能切除的胰頭癌”術(shù)前采取吉西他濱聯(lián)合卡培他濱化療患者的臨床資料，觀察術(shù)前新輔助化療對(duì)提高R0切除率的臨床價(jià)值。

一、資料與方法

1．臨床資料：2012年8月至2014年2月間哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胰膽外科收治了15例“可能切除的胰腺癌”患者，其中男性9例，女性6例，年齡44～71歲，中位年齡56歲。腫塊均位于胰頭，術(shù)前經(jīng)內(nèi)鏡超聲下細(xì)針穿刺(EUS-FNA)均證實(shí)為胰腺導(dǎo)管腺癌。通過完善高分辨率三期胰腺增強(qiáng)CT、EUS等檢查判斷腫瘤是否存在局部轉(zhuǎn)移并評(píng)估其可切除性；通過檢查肺部、腹部及盆腔CT來評(píng)估是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；完善血液分析、生物化學(xué)系列、血清CEA及CA19-9等檢測評(píng)估全身情況。納入條件：(1)“可能切除的胰腺癌”診斷符合NCCN指南[5]的標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者及家屬有意愿于術(shù)前行新輔助化療；(3)全身狀況可耐受化療所帶來的不良反應(yīng)。

2．化療方案：術(shù)前行4個(gè)周期的化療，每個(gè)周期21 d。療程的第1天給予1 000 mg/m2的吉西他濱治療，30 min內(nèi)靜脈滴注完畢；療程的第1～14天給予卡培他濱750 mg/m2，1日2次，口服。若患者在治療過程中無法耐受化療藥物的不良反應(yīng)，可隨時(shí)更改其他可以接受的治療方案；如發(fā)生黃疸并發(fā)急性膽管炎，可考慮行經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流術(shù)或植入膽管支架解除膽道梗阻后繼續(xù)化療。完成4個(gè)周期治療后重新對(duì)患者采集病史、體檢，復(fù)查血清CEA、CA19-9水平，行胰腺增強(qiáng)CT及肺部、腹部、盆腔CT，重新對(duì)腫瘤進(jìn)行分期并考慮其可切除性。發(fā)生腫瘤局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者不考慮做根治性切除，依患者方的意見行姑息手術(shù)或者化療。

3．手術(shù)切除：經(jīng)影像學(xué)檢查腫瘤降期的患者，根據(jù)其全身狀況及手術(shù)意愿，一般于化療后3～4周行剖腹探查。術(shù)中探查無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者根據(jù)腫瘤情況試行胰十二指腸切除術(shù)。

術(shù)中將胰腺、后腹膜、膽道、胃及十二指腸切緣送冷凍病理檢查以確保切除范圍,并以距離切緣1 mm內(nèi)無腫瘤細(xì)胞殘留為R0切除的判定標(biāo)準(zhǔn)。

二、結(jié)果

15例患者中完成4個(gè)周期共12周化療的患者有13例(86.7%)，1例因梗阻性黃疸并發(fā)急性膽管炎放棄化療而行膽腸吻合術(shù)，1例無法耐受化療藥物不良反應(yīng)而放棄化學(xué)藥物治療。完成化療后進(jìn)行重新評(píng)估，13例中有4例(30.8%)發(fā)生局部侵犯至無法將腫瘤完整切除，2例(15.4%)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，7例(53.8%)行剖腹探查。術(shù)中見1例患者發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移，1例腫瘤廣泛侵犯周圍組織致無法完整切除，均改行姑息性膽腸吻合術(shù)，5例(38.5%)均行胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)中冷凍病理證實(shí)切緣均為陰性。

討論 2006年Varadhachary等[4]首次提出了BRPC這一概念。 之后多家機(jī)構(gòu)對(duì)BRPC又進(jìn)行了更明確的定義[5-6]，將其從“局部晚期胰腺癌”(locally advanced pancreatic cancer, LAPC)中分開，為一部分雖存在血管受累但卻可以切除重建的胰腺癌提供了完整切除的機(jī)會(huì)。以往這一類型的胰腺癌被稱為“交界性可切除胰腺癌”(marginally resectable pancreatic cancer)，一方面提供“可切除胰腺癌”(resectable pancreatic cancer)的R0切除的可能性，另一方面反映其具有手術(shù)復(fù)雜性、晚期腫瘤特性及更難獲得腫瘤切緣陰性等特征。作為治療胰腺癌唯一有效的手段，手術(shù)切除并保證腫瘤切緣陰性是提高中位生存期的重要因素[7-10]。所以術(shù)前根據(jù)CT結(jié)果評(píng)估患者能否達(dá)到R0切除也作為關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)決定是否有必要通過手術(shù)治療。

盡管手術(shù)治療對(duì)于BRPC在技術(shù)上是可行的，然而腫瘤切緣陽性的比率也無疑會(huì)增高[11]。 新輔助化療即通過術(shù)前全身化療減小腫瘤負(fù)荷達(dá)到降期，從而提高術(shù)中腫瘤完整切除率，延長患者生存期的目的，這一治療方法以往多用于直腸癌及乳腺癌的治療。在胰腺癌綜合治療體系中，術(shù)前新輔助化療能否有效提高R0切除概率并延長患者中位生存期尚有爭議。本研究結(jié)果顯示，86.7%患者能耐受術(shù)前輔助化療的不良反應(yīng)，并使38.5%的患者獲得RO切除。對(duì)于BRPC采用新輔助化療具有以下幾方面的優(yōu)勢及可行性：(1)術(shù)前采用新輔助化療會(huì)在發(fā)現(xiàn)腫瘤的第一時(shí)間對(duì)其展開治療，使患者更早受益；(2)可在化療期間對(duì)個(gè)體的腫瘤生物學(xué)特性進(jìn)行觀察并篩選出腫瘤穩(wěn)定可以行手術(shù)的患者，而對(duì)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而無法根治性切除患者則可避免手術(shù)所帶來的不必要損害；(3)有可能使腫瘤降期以獲得R0切除或者避免血管重建所帶來的手術(shù)復(fù)雜性；(4)不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[12]，且大多數(shù)患者能耐受化療所帶來的不良反應(yīng)[13-14]；(5)早期對(duì)腫瘤微轉(zhuǎn)移進(jìn)行治療有利于提高整體治療效果。當(dāng)然，對(duì)于這種僅能以手術(shù)達(dá)到根治的惡性疾病，術(shù)前化療或許會(huì)延誤手術(shù)時(shí)機(jī)，目前尚無Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)比過采用新輔助化療后手術(shù)或者直接進(jìn)行手術(shù)對(duì)于BRPC治療效果的差異。

本研究僅采用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱的化療方法，并未加入放療因素。原因有以下幾點(diǎn)：(1)目前尚無明確的證據(jù)表明放療在胰腺癌所采用的新輔助化療中是必要的[13]；(2)放療會(huì)導(dǎo)致胰腺組織纖維化造成術(shù)中切除困難；(3)減少術(shù)前所需的治療費(fèi)用。

對(duì)于BRPC的治療，筆者認(rèn)為有以下幾點(diǎn)注意事項(xiàng)及需改進(jìn)之處：(1)需完善詳盡的實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及細(xì)胞病理學(xué)檢查，并以此全面評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度、了解患者的全身狀況，從而制定個(gè)體化的治療方案，如患者無特殊禁忌，術(shù)前輔助化療是值得推薦的；(2)要充分了解患者的治療意愿；(3)對(duì)于BRPC應(yīng)用新輔助化療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)可以依據(jù)。如何推進(jìn)和規(guī)范BRPC的新輔助化療尚有很長的路要走，期待更多的前瞻隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)其加以佐證。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.03.016

黑龍江省教育廳科學(xué)技術(shù)研究面上項(xiàng)目(12511246)

150001 黑龍江，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胰膽外科

武林楓，Email: wulinfeng1020@126.com

2015-01-04)