馬媛媛 魏瑗 趙揚玉

（北京大學第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191）

胎兒腦室擴張是最常見的經(jīng)超聲等影像學診斷的顱內(nèi)異常，其增加胎兒圍產(chǎn)期死亡率和新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的風險。側(cè)腦室寬度是評價腦室擴張的敏感指標。孕20～40周側(cè)腦室寬度基本保持恒定[1］。正常胎兒側(cè)腦室的寬度測量值在（6.2±1.2）mm和（7.6±0.6）mm之間[2］，孕期任何時期均不超過10mm。側(cè)腦室擴張（ventriculomegaly VM）是指胎兒側(cè)腦室寬度≥10mm?；町a(chǎn)兒中腦室擴張發(fā)生的概率0.3‰～10‰[3］。如果側(cè)腦室寬度在10～15mm之間，為輕度腦室擴張（MVM）；側(cè)腦室寬度≥15mm為重度腦室擴張（SVM）。如果側(cè)腦室擴張不合并超聲檢測出的其他結(jié)構(gòu)異常，稱之為孤立性腦室擴張（IVM）；輕度腦室擴張不合并超聲能檢測出的其他結(jié)構(gòu)異常稱為孤立性輕度腦室擴張（IMVM）。腦室擴張合并胎兒結(jié)構(gòu)異常，預(yù)后較差，出現(xiàn)新生兒死亡和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的風險增加。IVM尤其是IMVM可能是其他各種神經(jīng)系統(tǒng)異常在產(chǎn)前的表現(xiàn)[4］，也可能是正常變異[5］，其產(chǎn)前咨詢及產(chǎn)科處理非常困難。本文通過對胎兒輕度孤立性腦室擴張的病因?qū)W、預(yù)后進行綜述，為臨床咨詢提供理論依據(jù)。

1 孤立性輕度腦室擴張的病因?qū)W研究

引起胎兒側(cè)腦室擴張的病因主要有以下4個方面：①腦脊液流出道梗阻或者腦脊液吸收差，如中腦導水管狹窄；②腦發(fā)育異常，如胼胝體缺如等；③腦內(nèi)破壞性病變，如感染性病變。④其他：脈絡(luò)叢腫瘤的羊水過多者可引起腦室擴張。常見的原因列舉如下。

1.1 染色體異常及遺傳綜合征染色體異常及遺傳綜合征可引起胎兒側(cè)腦室輕度擴張，最常見的21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征、45，X、47，XXY、隱性遺傳綜合征如 Meckel－Gruber綜合征和 Walker－Warburg綜合征、常染色體顯性遺傳綜合征如Apert綜合征等[6］。這些胎兒可能并不存在腦脊液循環(huán)障礙，有學者認為腦室擴張的原因可能是大腦發(fā)育不良引起的腦室被動擴張。VM胎兒染色體異常的發(fā)生率3%～12.6%。染色體異?；蜻z傳綜合征胎兒可表現(xiàn)出多發(fā)性畸形或存在染色體異常軟指標，但有時可僅表現(xiàn)為腦室輕度擴張。腦室擴張已經(jīng)作為孕中期應(yīng)檢查的胎兒染色體異常的軟標記之一[7］。

1.2 胎兒結(jié)構(gòu)異常VM常合并胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)異常。60%的SVM合并胎兒畸形[8］，常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形包括脊柱裂、胼胝體缺失，而非中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常則占所有畸形的1/3。輕度VM合并胎兒結(jié)構(gòu)異常的概率在10%～76%[9，10］。研究表明，正常胎兒期發(fā)育依賴于腦脊液的形成和維持一定的壓力，腦室擴張腦組織不同程度受壓，在血液供給、神經(jīng)營養(yǎng)等方面受到影響而導致腦發(fā)育受損。腦室擴張的持續(xù)和進展可直接導致周圍白質(zhì)的低灌注損傷，引起腦組織局部神經(jīng)元的丟失和神經(jīng)細胞軸突變性、突觸減少、膠質(zhì)化和新生兒髓鞘形成延遲等病理改變[11］。SVM中胎兒存活，并且正常發(fā)育到2歲的胎兒只占16%。IVM中胎兒正常發(fā)育的概率是62.5%[12］。

1.3 胎兒宮內(nèi)感染主要是TORCH感染，尤其是弓形體和巨細胞病毒（CMV）感染，是VM的病因之一。宮內(nèi)感染導致腦積水的原因是腦脊液通路的炎癥以及瘢痕形成。弓形體病可引起中腦導水管狹窄并可累及蛛網(wǎng)膜下腔。巨細胞病毒感染引起的蛛網(wǎng)膜炎可阻礙腦脊液循環(huán)。在孤立性SVM病例中更加常見，文獻報道其發(fā)生率在10%～20%不等，而在MVM病例中，TORCH感染的發(fā)生率則較低，為1%～5%[13］。由于在早期超聲檢查中胎兒宮內(nèi)感染的征象不明顯，且TORCH檢查簡便易行，對于IVM患者，建議進行孕婦血清TORCH篩查。

2 孤立性輕度腦室擴張的臨床預(yù)后

一般認為側(cè)腦室擴張≥15mm為重度腦室擴張，即傳統(tǒng)意義上的腦積水，其預(yù)后不良是勿容置疑的。而≥10mm且＜15mm的稱為輕度的側(cè)腦室擴張，這部分胎兒遠期預(yù)后目前仍有爭議。大約有11%患者有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的風險[2］。Laskin等[14］系統(tǒng)回顧了577例孤立性腦室擴張病例，其中92.7%的病例存活，對其中485例新生兒進行1個月到10年不等的追蹤中，85.2% 神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常，7.8%輕度發(fā)育障礙，7%中重度發(fā)育障礙。Gómez－Arriaga[12］對18例孤立性輕度腦室擴張病例生后（1～8歲）進行神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評估，結(jié)果為：66%表現(xiàn)為社交障礙，56%粗略運動障礙，28%精細運動障礙，39%表現(xiàn)為適應(yīng)障礙。最近有研究者對25例宮內(nèi)無進展IMVM新生兒進行至少2年追蹤，64%（16/25）完全發(fā)育正常，9/25輕度神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，其中1例表現(xiàn)為人際社交能力障礙－自閉癥，另外兩例表現(xiàn)為精神神經(jīng)癥狀－多動癥（ADHD），出現(xiàn)嚴重神經(jīng)發(fā)育障礙的概率為零。多個研究表明，IMVM與神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括自閉癥，ADHD、學習障礙、和精神分裂癥的發(fā)病是有關(guān)系的[15－17］。

Signorelli等[5］研究對10～12mm IMVM 病例生后進行10年的追蹤指出：10～12mm IMVM為正常變異，不影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。Falip[18］和Gaglioni[8］研究IMVM 中，側(cè)腦室 ＜12mm 和 12～15mm發(fā)育無異常的概率分別是93%～94%和75%～85%。我國常清賢等[19］對46例IMVM患兒生后12個月進行BSID神經(jīng)發(fā)育評估，發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室擴張寬度＞12mm的患兒在運動發(fā)育、大肌肉運動及手指精細操作技巧的能力等方面較側(cè)腦室寬度≤12mm的患兒。因此側(cè)腦室寬度≥12mm是IMVM預(yù)后不良一個危險因素。對于IMVM患兒生后仍需嚴密隨訪，尤其是對孕期側(cè)腦室寬度≥12mm患兒，早期進行神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評估，延長隨訪時間，早發(fā)現(xiàn)早治療，監(jiān)測病情轉(zhuǎn)歸，減少不良結(jié)局的發(fā)生。

孕期腦室擴張大小是動態(tài)變化的，據(jù)文獻報道29%自行消失，57%孕期保持穩(wěn)定，14%呈現(xiàn)進行性擴張。Ouahba等[20］對167例IMVM胎兒的超聲隨訪發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)無進展者出生后神經(jīng)發(fā)育異常的風險顯著低于宮內(nèi)有進展者。

孤立性輕度腦室擴張?zhí)荷罂沙霈F(xiàn)精神神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，其預(yù)后與孕期腦室擴張程度、腦室擴張在宮內(nèi)進展情況有關(guān)。因此對于IMVM胎兒孕期應(yīng)定期監(jiān)測腦室擴張變化，生后行神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評估，嚴密隨訪。

3 孤立性輕度腦室擴張臨床咨詢和診治

IMVM的臨床處理比較棘手，原因是IMVM可以是正常變異，也可能是其他疾病的早期表現(xiàn)，如胎兒染色體異常、先天性宮內(nèi)感染、腦血管疾病或顱內(nèi)出血等。因此，如何對IMVM患者進行適當?shù)漠a(chǎn)前咨詢，是目前產(chǎn)科臨床實踐中面臨的一個實際問題。

IMVM是一個排他性診斷，其預(yù)后很大程度取決于是否合并有其他異常。有些學者提出當超聲檢查不能確定胎兒是否合并其他腦部異常時，應(yīng)進一步行MRI檢查，尤其是對于胎兒顱內(nèi)出血MRI檢查具有超聲所無法比擬的優(yōu)勢[7］。Ouahba[20］對167例IMVM胎兒行MRI發(fā)現(xiàn)了15例（9.0%）胎兒合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形，包括胼胝體發(fā)育不全、小腦蚓部發(fā)育不全等。隨著快速成像技術(shù)的發(fā)展，MRI在產(chǎn)前診斷尤其是在胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用日益受到重視。超聲技術(shù)一直是孕期胎兒監(jiān)測的首選影像學檢查方法。但是超聲仍有一定的局限性，在胎兒顱腦超聲掃查中因近場帶來的混響偽像常使近場顯像模糊，從而使近場腦結(jié)構(gòu)不易被觀察到，尤其對于一些孕周較大、羊水少、胎頭位置低、孕母腹壁肥胖的胎兒，超聲檢查進一步受限。磁共振成像（MRI）具有良好的組織分辨率和空間分辨率，大視野及多方位成像，全方位清楚地顯示胎腦結(jié)構(gòu)，評價腦的發(fā)育，檢出異常。孕期超聲提示胎兒腦室擴張，可進一步行MRI結(jié)構(gòu)明確有無其他腦結(jié)構(gòu)異常。

染色體異常及遺傳綜合征可引起IMVM，常見的為非整倍體染色體異常。X－連鎖腦積水綜合征是遺傳性腦積水最常見的類型，其為一種X連鎖隱性遺傳病，分子遺傳學的研究已證實定位在Xq28上L1CAM基因的突變是該病發(fā)生的分子遺傳學基礎(chǔ)。腦室擴張已經(jīng)作為孕中期應(yīng)檢查的胎兒染色體異常的軟標記之一。隨著細胞分子遺傳學的發(fā)展，染色體病的診斷技術(shù)也不斷得到改進和更新。傳統(tǒng)的產(chǎn)前診斷技術(shù)是通過侵入性方法獲取胎兒組織，如羊膜腔穿刺、絨毛活檢、臍靜脈穿刺等，進行FISH分析或者染色體核型分析。近年來，染色體微陣列技術(shù)（又稱為基因芯片技術(shù)）包括基于比較基因組雜交的微陣列（array－CGH）和基于單核苷酸多態(tài)性的微陣列（SNP arrays），由于具有容量大、高自動化、大規(guī)模效應(yīng)而逐漸被應(yīng)用到產(chǎn)前診斷中，為產(chǎn)前診斷提供了新的途徑，其在對染色體拷貝數(shù)異常即染色體的數(shù)目異常、片段缺失和重復的檢測方面比傳統(tǒng)的染色體核型分析具有明顯的優(yōu)越性?；蛐酒夹g(shù)對胎兒結(jié)構(gòu)異常的診斷陽性率比核性分析診斷的陽性率高1%～3%。Lu等研究638例異常結(jié)構(gòu)的胎兒發(fā)現(xiàn)17.1%的患兒檢測結(jié)果表明存在CNVs（染色體拷貝數(shù)異常），非整倍染色體僅為2.6%。近年來，多位學者采用基因芯片技術(shù)針對側(cè)腦室擴張?zhí)哼M行染色體檢查，發(fā)現(xiàn)了諸如6p/16q非平衡異位，17q22－q23.1缺失突變，染色體2、5、7復雜重組，1p36缺失等。對于側(cè)腦室擴張，有沒有特定的致病基因，是某個基因功能缺失或是多種基因表達異常的共同結(jié)果，有待進一步研究。超聲診斷胎兒腦室擴張的病例，最好做微陣列進一步檢查，以確診是否存在異常結(jié)構(gòu)。

胎兒宮內(nèi)感染是IMVM的病因之一，由于在早期超聲檢查中胎兒宮內(nèi)感染的征象不明顯，且TORCH檢查簡便易行，對于IMVM患者，建議進行孕婦血清TORCH篩查。1971年Nahmias首次提出將弓形蟲、風疹、巨細胞和單純皰疹病毒（TORCH）的血清學檢查作為產(chǎn)前宮內(nèi)感染實驗室篩查手段，廣泛用于產(chǎn)前篩查。目前許多學者認為采用TORCH進行妊娠期宮內(nèi)感染篩查是不可靠的，血清學分析不能對母親、胎兒的抗體進行區(qū)分。由于通過直接查找病原體的方法確診病毒感染比較困難，因此目前研究者也在嘗試一些分子生物學的方法對胎兒病原體感染作出更加明確的診斷。Chen HP等[21］用PR NS、PEP和PCR的方法對母血中分離的胎兒有核紅細胞進行CMV感染檢測，發(fā)現(xiàn)該方法比直接從母血、羊水以及臍靜脈血中檢測CMV DNA的方法靈敏性、特異性更高。MaceM[22］對羊水中的風疹病毒RNA進行了檢測，認為RT－PCR在胎兒風疹病毒感染的產(chǎn)前診斷中也是一個有價值的方法。因此，克服TORCH的局限性，尋找特異性和敏感性更高的分子診斷方法（如PCR及相關(guān)技術(shù)、PRINS、核酸原位雜交、基因芯片、ELISA等）用于胎兒宮內(nèi)感染的檢測將是產(chǎn)前診斷的一個重要研究內(nèi)容。Lucia Pasquini[23］對129例IMVM對胎兒腦室擴張孕婦行細小病毒B19檢測，6例（4.6%）孕婦細小病毒B19陽性，一例胎兒細小病毒B19陽性，生后追蹤孩子發(fā)育無明顯異常。IMVM患者應(yīng)常規(guī)行TORCH檢查。IMVM患者是否可能存在其它病原體的感染，仍需要進一步研究。

綜上所述，當超聲發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室增寬時，臨床處理和臨床咨詢中應(yīng)注意以下幾點：①應(yīng)進行系統(tǒng)胎兒超聲檢查，明確是否合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常或其他系統(tǒng)的異常，必要時可進行MRI檢查以明確診斷；②行胎兒染色體篩查及血清TORCH篩查以除外染色體異常和胎兒宮內(nèi)感染；③嚴密隨訪，進一步確定有無合并胎兒結(jié)構(gòu)異常以及側(cè)腦室寬度是否有進展；④孤立性輕度腦室擴張?zhí)荷罂沙霈F(xiàn)精神神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，臨床咨詢中應(yīng)讓患者充分知情，側(cè)腦室寬度≥12mm、側(cè)腦室擴張宮內(nèi)進展是IMVM預(yù)后不良的危險因素。生后盡早行神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評估，嚴密隨訪。

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