杜 娟，葉 蘭

(1．四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦科，成都 610041;2．四川省腫瘤醫(yī)院二門診血液透析室，成都 610041)

紫杉醇(Taxol，泰素)是從太平洋紅豆杉樹(shù)皮中分離得到的一種四環(huán)二萜化合物，是一種廣譜、高效、作用機(jī)制獨(dú)特的天然抗癌藥物。用于晚期卵巢癌，輸卵管癌，乳腺癌、非小細(xì)胞癌等的治療。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，即使給予預(yù)處理藥物，也有9%的患者在應(yīng)用紫杉醇后會(huì)發(fā)生超敏反應(yīng)［1］。2014年7月我科借鑒卡鉑脫敏治療方法，用于治療1例輸卵管癌使用紫杉醇經(jīng)預(yù)處理后發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料及方法

1．1 病例資料

患者，女性，45歲，因“左側(cè)輸卵管高級(jí)別漿液性乳頭狀腺癌Ⅲc期術(shù)后18天”，行第一次輔助化療于2014年6月7日入院?；熐皺z查肝功能、腎功能、血常規(guī)及心電圖等各項(xiàng)指標(biāo)正常。既往無(wú)磺胺類、青霉素類等藥物過(guò)敏史。檢查腫瘤標(biāo)記物糖類抗原 CA125:987．5U/ml，人附睪蛋白 4(HE4):123．6pmol/l，醫(yī)師及臨床藥師共同制定TP(紫杉醇180mg+卡鉑450mg)靜脈化療方案。留置PICC(經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管)管于左側(cè)貴要靜脈。紫杉醇輸注前12h、6h分別口服地塞米松片，輸注前30min予西咪替丁300mg、苯海拉明50mg、地塞米松注射液10mg，靜脈注射預(yù)處理。紫杉醇30mg加入5%葡萄糖注射液100ml靜脈滴注1h，床旁持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，無(wú)不良反應(yīng)。輸注完畢后予剩下紫杉醇150mg加入5%葡萄糖注射液500ml靜脈輸注。輸注約5min后出現(xiàn)雙上肢、胸腹壁片狀紅斑，有癢感，立即調(diào)慢滴速，予異丙嗪、葡萄糖酸鈣對(duì)癥處理后紅斑逐漸消褪，過(guò)敏癥狀減輕，至此療程結(jié)束未出現(xiàn)其他過(guò)敏反應(yīng)。因有紫杉醇過(guò)敏史，醫(yī)師和臨床藥師與患者及家屬溝通，告知化療及脫敏治療可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，患者及家屬簽署脫敏治療同意書(shū)，第二療程開(kāi)始行脫敏治療。

1．2 脫敏治療方法

脫敏治療前行預(yù)處理，根據(jù)患者體表面積為1．47m2，紫杉醇說(shuō)明書(shū)提示常用紫杉醇劑量為135～175mg/m2。此次檢查腫瘤標(biāo)記物糖類抗原CA125:257．7U/ml，人附睪蛋白 4(HE4):465．3pmol/l，醫(yī)師與臨床藥師共同制定TP靜脈化療方案(紫杉醇210mg+卡鉑450mg)。以色列 Confino-Cohen等報(bào)告的卡鉑脫敏治療方案為:取4種濃度卡鉑溶液，分別含有1/1 000、1/100、1/10總劑量的卡鉑，稀釋于5% 葡萄糖溶液150 ml中，總量剩余的部分為第4種濃度。從1/1 000濃度的卡鉑溶液開(kāi)始輸注，每種溶液的輸入時(shí)間＞90 min。若前一濃度的溶液輸入順利，則立即給予下一劑濃度較高的卡鉑［2］。我科借鑒前述方法，采用從第2種濃度，即:1/100總劑量的紫杉醇開(kāi)始進(jìn)行脫敏治療，配制紫杉醇2．1mg溶于5%葡萄糖液250ml，輸液泵2ml/h靜脈滴注，同時(shí)嚴(yán)密觀察患者生命體征及不良反應(yīng)，輸注15min后患者無(wú)不良反應(yīng)，調(diào)整輸液泵5ml/h泵入，輸注 15min調(diào)整為 10ml/h，輸注 15min調(diào)整為20ml/h，輸注15min，在此期間嚴(yán)密觀察患者生命體征及自覺(jué)癥狀，無(wú)不良反應(yīng)后重新配制紫杉醇21mg溶于5%葡萄糖液250ml，輸液泵5ml/h靜脈滴注，輸注15min后依次以10ml/h、20ml/h、40ml/h各輸注15min。無(wú)不良反應(yīng)后，再重新配制紫杉醇210mg溶于5%葡萄糖液250ml，輸液泵10ml/h泵入，輸注15min后依次以20ml/h、40ml/h各輸注15min，無(wú)不良反應(yīng)，調(diào)整為75ml/h將余下藥液輸注完畢，紫杉醇輸入總量約為211．65mg，為了準(zhǔn)確實(shí)施脫敏治療方案，方便藥液配置，總量超過(guò)預(yù)定方案劑量1．65mg，符合紫杉醇說(shuō)明書(shū)提示的總量的常用劑量135～175mg/m2。床旁心電監(jiān)護(hù)24h，輸注期間專人守護(hù)。此后患者經(jīng)過(guò)4次脫敏治療。

2 結(jié)果

脫敏治療期間及脫敏治療完成后24h內(nèi)，患者未發(fā)生心慌、胸悶、氣促、面色潮紅、口唇發(fā)紺、大汗、全身麻木等過(guò)敏癥狀，脫敏治療成功。之后，患者應(yīng)用紫杉醇未出現(xiàn)以上過(guò)敏反應(yīng)，順利完成化療。

3 討論

3.1 紫杉醇的藥理作用機(jī)制

紫杉醇是新型抗微管藥物，抗癌機(jī)制是通過(guò)刺激微管的聚合，促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，使微管超穩(wěn)定，最終使細(xì)胞增殖停止在有絲分裂期的G2/M期。除了應(yīng)用在卵巢癌，非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌等惡性腫瘤以外，還適用于宮頸癌、食管癌、直腸癌、前列腺癌等十幾種癌癥［3］。紫杉醇說(shuō)明書(shū)提示:不良反應(yīng)包括骨髓抑制、心律失常、無(wú)癥狀心動(dòng)過(guò)緩、低血壓，四肢麻木、刺痛、灼熱感，肌肉、關(guān)節(jié)疼痛，消化道反應(yīng)，肝臟毒性，水腫，脫發(fā)，還有斑丘疹、瘙癢，神志不清、眩暈等。

3．2 紫杉醇的過(guò)敏表現(xiàn)及機(jī)制

紫杉醇被普遍使用于臨床以來(lái)，有不少例過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道，甚至出現(xiàn)休克、呼吸和心跳停止等危及患者生命的嚴(yán)重反應(yīng)。過(guò)敏反應(yīng)機(jī)制目前還不清楚，可能與抗體IgE參與的I型超敏反應(yīng)有關(guān)，出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)可能與紫杉醇的溶媒聚氧乙基代蓖麻油(CremophorEL)使肥大細(xì)胞去顆粒、誘發(fā)組織胺釋放、激活補(bǔ)體等有關(guān)，還可能與配制的藥物濃度、輸注速度、過(guò)敏史、預(yù)處理方法等有關(guān)［4］?？赡艿南嚓P(guān)因素有治療前輕度皮膚過(guò)敏病史、呼吸功能障礙、肥胖、飲酒、合并癥等。紫杉醇過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生多數(shù)集中在初次使用的患者，80%的患者在用藥2～10min左右出現(xiàn)癥狀，50%左右的患者在用藥2～3min就出現(xiàn)癥狀。還有報(bào)道稱用藥第2次以后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，24h內(nèi)癥狀反復(fù)出現(xiàn)［5］，也有輸注紫杉醇后6h出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道［6］。

3．3 紫杉醇的脫敏治療方案

預(yù)防發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)包括合理的預(yù)處理、有其他藥物過(guò)敏史者不用或者慎用，開(kāi)始輸注10分鐘內(nèi)嚴(yán)密觀察等。紫杉醇是一種廣譜、活性強(qiáng)的抗癌藥物，特別對(duì)于婦科惡性腫瘤有著特殊的療效，為了緩解過(guò)敏反應(yīng)，可采用脫敏療法，即劑量由小到大，濃度由低到高，從而提高患者對(duì)該藥物的耐受性，當(dāng)再次接觸此藥時(shí)，不再產(chǎn)生過(guò)敏現(xiàn)象或過(guò)敏現(xiàn)象得以減輕。國(guó)外有學(xué)者運(yùn)用脫敏療法成功完成各種藥物的治療，如Confino-Cohen等運(yùn)用卡鉑進(jìn)行6h的卡鉑脫敏治療。20例(86．9%)患者，僅1例患者在第一次脫敏治療中，出現(xiàn)了輕微的風(fēng)疹樣皮疹而終止治療，余19例均正常，共耐受了80個(gè)療程的脫敏化療(平均每例患者4．05個(gè)療程)，為使用卡鉑化療的患者，提供了安全、方便、有效的脫敏治療策略。紫杉醇的脫敏方案國(guó)內(nèi)較少有報(bào)道，國(guó)外學(xué)者如Essayan等［7］報(bào)道了應(yīng)用紫杉醇連續(xù)10倍稀釋到1:100，000，然后間隔15分鐘靜脈注射，直到能夠耐受實(shí)際用量(未稀釋的)1ml，最終完成脫敏。日本研究者Yamatoya等［8］報(bào)道全劑量注射紫杉醇前低劑量預(yù)注射(1mg/100ml/30min)可有效預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)癥狀的發(fā)生。以上研究顯示紫杉醇脫敏治療在有過(guò)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生后的再次使用可減少過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生或者減輕過(guò)敏反應(yīng)癥狀，具有明顯的臨床應(yīng)用價(jià)值。但是兩份報(bào)道病例樣本量少，無(wú)充分的循證證據(jù)證明紫杉醇脫敏試驗(yàn)的臨床安全性。本例患者是在靜脈滴注紫杉醇1小時(shí)后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，可判斷其過(guò)敏反應(yīng)是紫杉醇引起?；贑onfino-Cohen等報(bào)道的卡鉑脫敏試驗(yàn)方案，本例患者借鑒卡鉑的脫敏方案，運(yùn)用紫杉醇濃度遞增的方法，順利完成脫敏治療。

3．4 紫杉醇脫敏治療的護(hù)理

紫杉醇輸注前，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，并做好患者及家屬的心理護(hù)理，取得患者及家屬的配合。使用紫杉醇前12h、6h進(jìn)行預(yù)處理。備好搶救用物，床旁持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，做好用藥宣教，用藥前、中、后監(jiān)測(cè)生命體征，傾聽(tīng)患者主訴，并做好記錄。由腫瘤科護(hù)士專人守護(hù)嚴(yán)格按照脫敏方法，采用濃度遞增，輸液泵持續(xù)泵入。如出現(xiàn)輕度反應(yīng)如發(fā)熱、面部潮紅、血管性水腫可減慢滴注速度，或暫停紫杉醇輸注，改用生理鹽水維持靜脈通道，嚴(yán)密觀察患者生命體征及過(guò)敏癥狀，并通知醫(yī)師及臨床藥師，經(jīng)減慢滴速或暫停藥物輸注后生命體征平穩(wěn)，過(guò)敏癥狀減輕，可行再次緩慢滴注紫杉醇溶液，如癥狀加重或出現(xiàn)胸悶、心慌、全身皮疹、支氣管痙攣時(shí)應(yīng)立即停止輸注，建立搶救通道立即通知醫(yī)師，積極配合搶救，停止脫敏治療。

紫杉醇作為一種新型的化療藥物，臨床應(yīng)用越來(lái)越普遍，其過(guò)敏反應(yīng)在臨床上也越來(lái)越多見(jiàn)，甚至有過(guò)敏致過(guò)敏性休克危及生命的病例報(bào)道。雖然國(guó)外已普遍開(kāi)展紫杉醇脫敏試驗(yàn)，但是其在臨床中的應(yīng)用價(jià)值及其臨床中實(shí)施的時(shí)機(jī)等諸多問(wèn)題，缺乏高質(zhì)量的循證研究，還有待進(jìn)一步的探討。

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