雷建平

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·專家筆談·

抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)室診斷方法研究進(jìn)展及期望

雷建平

抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)(過(guò)敏反應(yīng))的診斷仍然是結(jié)核病臨床和實(shí)驗(yàn)室工作者的難題。藥物超敏反應(yīng)屬于特異性免疫范疇，公認(rèn)超敏反應(yīng)類型分為4型。包括Ⅰ型超敏反應(yīng)或通常所說(shuō)的過(guò)敏反應(yīng)(anaphylaxis)，Ⅱ型超敏反應(yīng)又稱細(xì)胞溶解型(cytolytic type)或細(xì)胞毒型(cytotoxic type)超敏反應(yīng)(hypersensitivity)，Ⅲ型超敏反應(yīng)(immune complex hypersensitivity)亦稱免疫復(fù)合物病,Ⅳ型超敏反應(yīng)也稱延緩型超敏反應(yīng)(delayed hypersensitivity)。超敏反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法包括：非特異性抗體檢測(cè)、相關(guān)細(xì)胞因子檢測(cè)、特異性抗藥抗體檢測(cè)、藥物刺激淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、特異性漿細(xì)胞檢測(cè)、特異性T淋巴細(xì)胞檢測(cè)、過(guò)敏相關(guān)基因檢測(cè)等。期待我們充分運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究成果，在抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)研究領(lǐng)域著手系統(tǒng)的、基礎(chǔ)的及臨床應(yīng)用的多中心的研究，不久的將來(lái)形成新的診斷藥物過(guò)敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢查金標(biāo)準(zhǔn)。

抗結(jié)核藥； 藥物過(guò)敏； 臨床實(shí)驗(yàn)室技術(shù)； 藥物毒性

藥物超敏反應(yīng)占藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions, ADR)的3.4%～17.8%[1]?？菇Y(jié)核藥物超敏反應(yīng)(過(guò)敏反應(yīng))的診斷仍然是結(jié)核病臨床和實(shí)驗(yàn)室工作者的難題，其金標(biāo)準(zhǔn)仍然是藥物激發(fā)試驗(yàn)(drug provocation test，DPT)[2]。但DPT的臨床風(fēng)險(xiǎn)較大，有可能引起患者死亡[3]。其他?？漆t(yī)生在遇上藥物超敏反應(yīng)時(shí)通常是停用所有可能的過(guò)敏原性藥物，結(jié)核病的治療通常采用多藥聯(lián)合方案，如果出現(xiàn)藥物超敏反應(yīng)時(shí)將此前所用藥物全部停用，則可能因高效抗結(jié)核藥物有限而給結(jié)核病的有效治療帶來(lái)極大困難。因此，尋求準(zhǔn)確且安全的藥物超敏反應(yīng)體外實(shí)驗(yàn)檢測(cè)方法，一直是結(jié)核病臨床工作者和實(shí)驗(yàn)室工作者的努力方向。

對(duì)超敏反應(yīng)及其分型的認(rèn)識(shí)

要找到準(zhǔn)確且安全的藥物超敏反應(yīng)體外實(shí)驗(yàn)檢測(cè)方法，必須對(duì)超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制有清楚的認(rèn)識(shí)。藥物超敏反應(yīng)屬于特異性免疫反應(yīng)范疇[4-5]，實(shí)質(zhì)是異常的或病理性特異性免疫反應(yīng)。超敏反應(yīng)公認(rèn)分為4型，亦有分為6型的意見(jiàn)。

Ⅰ型超敏反應(yīng)由Ig E抗體介導(dǎo)，無(wú)補(bǔ)體參與。包括Ig E抗體產(chǎn)生、轉(zhuǎn)移和結(jié)合到靶細(xì)胞上的致敏階段，相同抗原再次進(jìn)入機(jī)體與肥大細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞膜表面的Ig E發(fā)生特異性結(jié)合反應(yīng)的發(fā)敏階段。臨床表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、藥物性皮炎中的蕁麻疹和神經(jīng)血管性水腫、消化道過(guò)敏、呼吸道過(guò)敏反應(yīng)等。由于過(guò)敏性休克之外的Ⅰ型超敏反應(yīng)不像過(guò)敏性休克那樣反應(yīng)快速且可持續(xù)存在，亦有學(xué)者將其稱為Ⅰ型超敏反應(yīng)性炎癥或持續(xù)Ⅰ型超敏反應(yīng)[1]，抗組胺藥對(duì)此類患者效果良好。近期McNeil等[6]指出，肥大細(xì)胞是過(guò)敏反應(yīng)中的主要效應(yīng)細(xì)胞，通過(guò)分泌組胺在各種炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)物有關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。Mrgprb2(人類G蛋白偶聯(lián)受體同源基因)是促使肥大細(xì)胞分泌的基礎(chǔ)。Mrgprb2突變鼠不會(huì)出現(xiàn)促分泌作用導(dǎo)致的組胺釋放、炎癥反應(yīng)和氣道收縮。從而認(rèn)定Mrgprb2是發(fā)現(xiàn)和治療過(guò)敏反應(yīng)的靶標(biāo)。

Ⅱ型超敏反應(yīng)又稱細(xì)胞溶解型或細(xì)胞毒型超敏反應(yīng)。參與的抗體主要為Ig G，少數(shù)為Ig M。這些抗體與靶細(xì)胞本身的表面抗原或膜表面吸附的半抗原結(jié)合，或抗原抗體復(fù)合物吸附于靶細(xì)胞表面后，可以通過(guò)3個(gè)不同的途徑損傷靶細(xì)胞：(1)激活補(bǔ)體，引起靶細(xì)胞溶解；(2)單核吞噬細(xì)胞吞噬并裂解靶細(xì)胞；(3)通過(guò)殺傷性淋巴細(xì)胞(killer lymphocyte，簡(jiǎn)稱“K細(xì)胞”)的Fc受體與靶細(xì)胞表面的抗體Fc段特異性結(jié)合，激活K細(xì)胞繼而破壞靶細(xì)胞。臨床上主要表現(xiàn)為血液細(xì)胞的損傷和溶解破壞。有的學(xué)者將K細(xì)胞途徑的超敏反應(yīng)列入Ⅵ型超敏反應(yīng)，又稱抗體依賴性細(xì)胞毒性反應(yīng)。某些抗細(xì)胞成分的抗體直接作用于細(xì)胞，刺激該細(xì)胞代謝功能增強(qiáng)，分泌功能亢進(jìn)，但不破壞靶細(xì)胞，如過(guò)敏性甲狀腺功能亢進(jìn)；也有學(xué)者將該類型列入Ⅴ型超敏反應(yīng)，又稱為刺激型超敏反應(yīng)。

Ⅲ型超敏反應(yīng)又稱免疫復(fù)合物型超敏反應(yīng)。是在一定條件下，可溶性抗原抗體免疫復(fù)合物沉積于血管壁，激活補(bǔ)體，吸引中性粒細(xì)胞吞噬免疫復(fù)合物并釋放溶酶體酶，引起血管炎，導(dǎo)致全身性或局部性炎癥反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為血清病、腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、內(nèi)源性哮喘、過(guò)敏性肺泡炎、其他免疫復(fù)合物病(如過(guò)敏性肝損傷)等。

Ⅳ型超敏反應(yīng)又稱遲發(fā)性超敏反應(yīng)。在某些抗原刺激下，T淋巴細(xì)胞被致敏，并大量增殖。當(dāng)再次接觸相同抗原時(shí)，致敏淋巴細(xì)胞大量增殖，直接殺傷特異性變應(yīng)原或破壞帶有變應(yīng)原的細(xì)胞。臨床主要表現(xiàn)為傳染性變態(tài)反應(yīng)、接觸性皮炎(表現(xiàn)為局部紅腫、硬結(jié)、水泡甚至剝脫性皮炎)、移植排斥反應(yīng)。

從以上機(jī)制可以看出，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)主要是以B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)或B淋巴細(xì)胞聯(lián)合輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)2型CD4 T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)，只有Ⅳ型超敏反應(yīng)屬于CD4 T淋巴細(xì)胞和CD8 T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)范疇。有些變應(yīng)原也可在同時(shí)或先后在同一個(gè)體引起不同類型的超敏反應(yīng)。

在特異性免疫反應(yīng)中存在免疫記憶細(xì)胞(長(zhǎng)命淋巴細(xì)胞)和效應(yīng)淋巴細(xì)胞(短命淋巴細(xì)胞)。免疫記憶細(xì)胞包括記憶性B淋巴細(xì)胞(memory B cell)和記憶性T淋巴細(xì)胞(memory T lymphocytes)；效應(yīng)淋巴細(xì)胞包括漿細(xì)胞(plasma cell，PC)和效應(yīng)T淋巴細(xì)胞。記憶T淋巴細(xì)胞中又分為中樞記憶T淋巴細(xì)胞(存在于淋巴器官中，以CD4 T淋巴細(xì)胞為主)和外周記憶性T淋巴細(xì)胞(存在于外周組織和外周血液中，以CD8 T淋巴細(xì)胞為主)[7-10]。

再次接觸抗原時(shí)，首先是刺激記憶性淋巴細(xì)胞，記憶性淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，促使淋巴細(xì)胞的動(dòng)員、外周淋巴細(xì)胞增殖并轉(zhuǎn)化為效應(yīng)淋巴細(xì)胞，發(fā)生對(duì)特異抗原的免疫反應(yīng)。

抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)研究進(jìn)展

探討安全有效的藥物超敏反應(yīng)體外試驗(yàn)方法一直是結(jié)核病工作者的努力方向。藥物超敏反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)研究不斷進(jìn)展，但至今未形成確定可在臨床推廣應(yīng)用的方法。臨床上仍然依賴藥物激發(fā)試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)室研究進(jìn)展概括為以下方面。

一、非特異性抗體檢測(cè)

免疫球蛋白Ig E、Ig G、Ig M、Ig A和補(bǔ)體是體液免疫反應(yīng)的重要組成部分，參與Ⅰ型超敏反應(yīng)的抗體是Ig E；參與Ⅱ型超敏反應(yīng)的抗體主要是Ig G，少部分是Ig M；參與Ⅲ型超敏反應(yīng)的抗體可以是Ig G、Ig M或Ig A及免疫復(fù)合物，該型超敏反應(yīng)肯定需要補(bǔ)體的參與。因此，抗體Ig E、Ig G、Ig M、Ig A和補(bǔ)體檢測(cè)，特別是超敏反應(yīng)發(fā)生前后的檢測(cè)結(jié)果對(duì)比，有利于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)的診斷和鑒別診斷[4-5,11-13]。但大多數(shù)患者在發(fā)生超敏反應(yīng)前并未進(jìn)行Ig E、Ig G、Ig M、Ig A和補(bǔ)體的檢測(cè)，一次性的檢測(cè)結(jié)果雖然有一定的參考意義，但臨床意義相對(duì)有限。

二、相關(guān)細(xì)胞因子檢測(cè)

Porebski等[14]認(rèn)為細(xì)胞毒性分子顆粒酶B(granzyme B)、顆粒溶素(granulysin)、CD107a的檢測(cè)，CD69細(xì)胞表面活化標(biāo)志分子、淋巴因子[白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-5、IL-13和γ-干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)]的評(píng)估，有利于過(guò)敏反應(yīng)的判斷。根據(jù)免疫反應(yīng)的一般原理，出現(xiàn)超敏反應(yīng)前后的檢測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)比分析更有意義，特別是分離的淋巴細(xì)胞進(jìn)行體外特異性藥物刺激試驗(yàn)產(chǎn)生的細(xì)胞因子分析可能具有診斷意義。

三、特異性抗藥抗體及補(bǔ)體檢測(cè)

已發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)有很多種特異性抗藥抗體的存在。抗藥抗體可用于藥物免疫測(cè)定、可作為毒素、藥物、激素的特異性拮抗劑和藥物研究的工具。并不是體內(nèi)存在特異性抗藥抗體者都會(huì)發(fā)生超敏反應(yīng)[15]，還需進(jìn)行補(bǔ)體及相關(guān)免疫復(fù)合物檢測(cè)[1,4-5,11-13]，結(jié)合用藥史和超敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，特異性抗藥抗體檢測(cè)肯定有著重要的診斷參考價(jià)值。筆者[13]于2001年提出，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)的早期安全診斷，有待于特異性抗藥抗體體外檢測(cè)試劑的開(kāi)發(fā)。但由于臨床醫(yī)生對(duì)抗體檢測(cè)方法學(xué)缺乏認(rèn)識(shí)，實(shí)驗(yàn)室人員又對(duì)這一領(lǐng)域未予重視，至今未見(jiàn)特異性抗結(jié)核藥物抗體檢測(cè)用于抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)診斷的研究報(bào)告。

四、藥物刺激淋巴細(xì)胞(含B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞)增殖試驗(yàn)[或稱淋巴細(xì)胞刺激測(cè)試(drug-induced lymphocyte stimulation test，DLST)，或淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)(lymphocyte transformation test，LTT)]

用藥物刺激分離的外周血單個(gè)核細(xì)胞(主要為B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞)，觀察淋巴細(xì)胞增殖指數(shù)，是判斷引起超敏反應(yīng)的藥物抗原體外安全檢測(cè)的方法之一[16-23]。

當(dāng)前國(guó)內(nèi)外關(guān)于藥物刺激淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)的文獻(xiàn)報(bào)告的樣本例數(shù)大多較少、缺乏多中心前瞻性研究，雖然報(bào)告的特異度較高，但敏感度較低，且使用放射性[3H]胸苷標(biāo)記淋巴細(xì)胞存在放射物儲(chǔ)存和處理隱患，不利于臨床應(yīng)用推廣。還需要用非放射性的方法替代。一些文獻(xiàn)中進(jìn)行的藥物刺激淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)使用的是外周血分離的單個(gè)核細(xì)胞，卻認(rèn)為增殖的僅是T淋巴細(xì)胞，這是不準(zhǔn)確的。其實(shí)，在特異性超敏抗原藥物刺激下，不僅記憶性T淋巴細(xì)胞可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞增殖并轉(zhuǎn)化為特異效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞，記憶性B淋巴細(xì)胞和Th2型T淋巴細(xì)胞也可調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞增殖并轉(zhuǎn)化為特異性效應(yīng)B淋巴細(xì)胞(漿細(xì)胞)[4-5,24-26]。

從前述超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制，藥物刺激淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)涵蓋了由B細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，也就是適用于各型超敏反應(yīng)的檢測(cè)，應(yīng)當(dāng)是敏感度較高的。已有研究報(bào)告其敏感度較低，也可能與研究方法不完善有關(guān)。比如藥物激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果的判斷，不能僅憑不良反應(yīng)的再現(xiàn)就確定是超敏反應(yīng)，還應(yīng)結(jié)合其他的免疫學(xué)檢測(cè)參數(shù)和中毒反應(yīng)的相關(guān)檢測(cè)結(jié)果除外藥物中毒反應(yīng)的可能性，這方面還需要進(jìn)一步完善。另一方面，由于其適應(yīng)性廣，不能區(qū)別超敏反應(yīng)類型則是其缺點(diǎn)，也還需要進(jìn)行其他的免疫學(xué)檢測(cè)方法對(duì)其進(jìn)行補(bǔ)充。

五、特異性漿細(xì)胞檢測(cè)

主要是檢測(cè)藥物引起的特異性體液免疫反應(yīng)，分離外周血單個(gè)核細(xì)胞，加入藥物刺激下培養(yǎng)，用標(biāo)記漿細(xì)胞的方法檢測(cè)特異性漿細(xì)胞。有學(xué)者用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)技術(shù)(ELISPOT)檢測(cè)抗原刺激時(shí)分泌抗體的漿細(xì)胞計(jì)數(shù)[25],用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)靜息B細(xì)胞(CD27-CD38-)、記憶B細(xì)胞(CD27+CD38-)、漿細(xì)胞前體(CD27+CD38+)和漿細(xì)胞(CD27-CD38+)[26]。這些技術(shù)同樣可用于抗體免疫反應(yīng)類型的過(guò)敏性藥物抗原的檢測(cè)和判斷。

六、特異性T淋巴細(xì)胞檢測(cè)

主要是檢測(cè)藥物引起的特異性T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)，分離外周血單個(gè)核細(xì)胞，加入藥物刺激下培養(yǎng)，用標(biāo)記T淋巴細(xì)胞的方法檢測(cè)特異性淋巴細(xì)胞。

結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)已用于潛伏結(jié)核感染的診斷[27]。其實(shí)T淋巴細(xì)胞釋放IFN-γ不僅與結(jié)核分枝桿菌感染相關(guān)[27-28]，也與其他感染性疾病及炎性疾病甚至腫瘤相關(guān)，已有采用ELISPOT方法檢測(cè)葡萄球菌、瘧疾、弓形蟲(chóng)、病毒等許多其他感染的相關(guān)研究報(bào)告[29-35]。當(dāng)將T-SPOT.TB中特異性刺激抗原——結(jié)核分枝桿菌早期分泌蛋白6(ESAT6)及培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP10)更換為其他病原生物的特異性抗原或過(guò)敏的特異性藥物抗原時(shí)，同樣可能用于其他感染性疾病或藥物過(guò)敏原的檢測(cè)或診斷，應(yīng)當(dāng)可用于抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)的檢測(cè)和診斷。

七、過(guò)敏相關(guān)基因檢測(cè)

藥物超敏反應(yīng)與患者特異質(zhì)有關(guān)，與患者基因型有關(guān)[1,13]。 藥物超敏反應(yīng)綜合征(DIHS)是一種以急性廣泛的皮膚損傷伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、多臟器受累、嗜酸粒細(xì)胞增多及單核細(xì)胞增多等，血液學(xué)異常為特征的嚴(yán)重全身性藥物反應(yīng)。是由藥物及病毒再激活引發(fā)的免疫過(guò)敏反應(yīng)。近年來(lái)，免疫介導(dǎo)的重癥藥物不良反應(yīng)的免疫病理學(xué)和藥物基因?qū)W研究方面已取得重大進(jìn)展，如T細(xì)胞介導(dǎo)的Stevens-Johnson綜合征、表皮壞死松解性皮炎、藥物過(guò)敏性肝損傷、其他藥物過(guò)敏性綜合征，研究顯示與不同的人類組織相容性抗原也稱白細(xì)胞抗原(HLA)Ⅰ類和Ⅱ類分子(包括HLA-B*15相關(guān)抗原)介導(dǎo)有關(guān)[36]。人類G蛋白偶聯(lián)受體MRGPRX2是與過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)的許多小分子藥物的靶標(biāo)[6]。至今未見(jiàn)不同抗結(jié)核藥物過(guò)敏性相關(guān)基因片段和位點(diǎn)的相關(guān)研究報(bào)告，建議進(jìn)行抗結(jié)核藥物相關(guān)的基因?qū)W研究。

展 望

綜上所述，用于藥物超敏反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法是比較多的，包括非特異性抗體檢測(cè)、相關(guān)細(xì)胞因子檢測(cè)、特異性抗藥抗體檢測(cè)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、特異性漿細(xì)胞檢測(cè)、特異性T淋巴細(xì)胞檢測(cè)、過(guò)敏相關(guān)基因檢測(cè)等方法。當(dāng)前存在的主要問(wèn)題是：結(jié)核病學(xué)界對(duì)現(xiàn)代技術(shù)的融會(huì)貫通、引入應(yīng)用還不夠重視，需要整個(gè)結(jié)核病學(xué)界包括從事結(jié)核病學(xué)基礎(chǔ)研究者、實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用研究者、臨床結(jié)核病診治研究者、結(jié)核病控制管理者共同努力。特別是特異性抗藥抗體檢測(cè)、特異性漿細(xì)胞檢測(cè)、特異性的T淋巴細(xì)胞檢測(cè)和抗結(jié)核藥物過(guò)敏的基因研究值得我們深入探討。我們應(yīng)著手系統(tǒng)的、基礎(chǔ)的及臨床應(yīng)用的多中心的研究?？陀^分析現(xiàn)狀，找準(zhǔn)研究方向，相信在不久的將來(lái)我們能找到抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)體外試驗(yàn)的最佳方法，形成新的安全的診斷抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)。

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(本文編輯：薛愛(ài)華)

The research progresses and expectation in laboratory diagnosis of hypersensitivity caused by antituberculosis drugs

LEIJian-ping.
DepartmentofTuberculosis,ChestHospitalofJiangxiProvince,Nanchang330008,China

LEIJian-ping,Email:lei-jianping@vip.sina.com

It is still a very difficult problem to diagnose the hypersesitivity caused by antituberculosis drugs for clinical and laboratory workers. Drug-induced hypersesitivity belongs to the specificity immunity category. Generally the hypersesitivity is divided into 4 types, including typeⅠwhich is usually called anaphylaxis, typeⅡ which is called cytolytic type or cytotoxic type hypersensitivity, type Ⅲ (Immune complex hypersensitivity) also called the immunity complex disease, and type Ⅳ which is also called delayed hypersensitivity. The laboratory examination methods for hypersensitivity include (1) Non-specific anti-body examination, (2) Related cytokine examination, (3) Specific drug resistant antibody examination, (4) The drug-induced lymphocyte stimulation test (DLST) or lymphocyte transformation test (LTT), (5) Specific cytoplasmic cell examination, (6) Specific T lymphocytes examination, (7) Allergic related gene examination and so on. Hope we make full use of the research outcomes of modern science and technology, begin systematic, fundamental and clinical application of the multicenter study in anti-tuberculosis drug hypersensitivity. We hope in the near future to form a new laboratory gold standard in the diagnosis of drug-induced hypersesitivity.

Antitubercular agents； Drug hypersensitivity； Clinical laboratory techniques； Drug toxicity

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.09.002

330008 南昌，江西省胸科醫(yī)院結(jié)核科

雷建平，Email：lei-jianping@vip.sina.com

2015-04-10)